JPH05148274A

JPH05148274A - ガリウム化合物

Info

Publication number: JPH05148274A
Application number: JP4133366A
Authority: JP
Inventors: Fontaine Cosby Bradley; コスビーブラツドレイホンテイン; Danielle Therese Frost; ゼアーズフロストダニエル; Christen Michael Giandomenico; マイケルジヤンドメニコクリステイン
Original assignee: Johnson Matthey PLC
Current assignee: Johnson Matthey PLC
Priority date: 1991-05-31
Filing date: 1992-05-26
Publication date: 1993-06-15
Also published as: GB9111689D0; CA2068744A1; EP0525938A1; NO922148D0; US5281578A; NZ242891A; TW210990B; KR920021141A; AU650534B2; NO922148L; FI922479A0; FI922479A; ZA923898B; IE921760A1; AU1629792A

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、一般式Ｉのガリウム(III) 錯体に
関する。【化１】（上式中、X はO₂CR²、ハロゲン、NO₃または-O-Aであ
り、R¹は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、NO₂
またはアミノであり、R²はアルキル、アルコキシまたは
アリールであり、R³,R⁴,R⁵およびR⁶は各々水素またはア
ルキルであり、そしてn は0, 1または2 であり、または
n が0 でありそしてR³とR⁶が共に水素である時、R⁴とR⁵
は一緒になってテトラメチレンを形成することができ、
そしてAは、酸素原子が連結するものと同一のガリウム
錯体成分である）【効果】上記錯体は良好に経口吸収され、そして高カ
ルシウム血症および癌化学療法用の医薬として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はガリウム化合物に関す
る。より詳しくは、本発明は経口経路により投与すると
増加された吸収を有するガリウム化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】第3B
族の金属ガリウムの塩は、抗腫瘍活性を有することが長
い間知られている。より最近になって、ガリウムは悪性
の高カルシウム血症患者において血清カルシウムを減少
させることが示された。ガリウムは、骨からのカルシウ
ムの吸収を抑制することによりこの効果を発揮する。そ
れはまた骨の強度を高めるため、ガリウムは骨の減損の
進行および骨の強度の減少に関係する骨疾患を治療する
のにも有用であろう（例えば米国特許第4,704,277 号お
よび米国特許第4,529,593号を参照のこと。その教示は
本明細書に参考として組み込まれる）。

【０００３】実際問題として、高カリシウム血症へのガ
リウム療法は適用が困難である。ガリウムを静内（iv）
巨丸剤として投与すると腎毒性が用量を制限することが
報告されている。ガリウムの７日間の連続iv注入は癌に
関連する高カルシウム血の処置に対して全く腎毒性を示
さず、この療法は効果的であるが、めんどうである。ガ
リウム療法を癌の化学療法および悪性高カルシウム血症
に一層便利に投与できるようにするために、そして適当
な骨疾患へのガリウム療法の広範囲の適用を提供するた
めに、ガリウムの経口投与形態が非常に望ましい。

【０００４】胃腸道からの薬剤吸収はpH 4.5〜7 におい
て起こる。このpH域では、ガリウム(III) アクアイオン
は広く不溶性水酸化物に加水分解され、非常に吸収され
にくい。肺癌患者における400 mg GaCl₃の経口一日量
は、371 ±142 μg/mlの平均血清ガリウム濃度をもたら
す。しかしながら、適当な同等の環境中のガリウムは、
水性環境中、比較的生物的であるpHにおける加水分解に
対して安定である。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記式Ｉによ
り定義されるガリウム錯体である活性成分を含んで成る
新規医薬組成物、および前記錯体の使用を含んで成る患
者へのガリウムの投与方法を提供する。本発明は多数の
他の独創的で且つ有用な観点を有する。

【０００６】特に、本発明の活性成分は、式Ｉ：

【化４】（上式中、ＸはＯ₂ＣＲ² 、ハロゲン、ＮＯ₃または−
Ｏ−Ａであり、Ｒ¹は水素、アルキル、アルコキシ、ハ
ロゲン、ＮＯ₂またはアミノであり、Ｒ²はアルキル、
アルコキシまたはアリールであり、Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵お
よびＲ⁶は各々水素またはアルキルであり、そしてｎは
０，１または２であり、またはｎが０でありそしてＲ³
とＲ⁶が共に水素である時、Ｒ⁴とＲ⁵は一緒になって
テトラメチレンを形成することができ、そしてＡは、酸
素原子が連結するものと同一のガリウム錯体成分であ
る）のガリウム(III)錯体である。

【０００７】以下、簡略化のため、Ｘが−Ｏ−Ａである
化合物を「二量体」と呼ぶことにする。

【０００８】本発明は更に、式Ｉの化合物の製造方法で
あって、一般式IIのテトラデンテートシッフ塩基：

【化５】（上式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶およびｎは上記で定義した通りで
ある）を、ａ）水酸化ガリウム(III) であるガリウム(III) 化合物
と反応せしめ、ＸがＯ₂ＣＲ² である式Ｉの二量体化合
物を形成させ、そしてＸがＯ₂ ＣＲ² である式Ｉの化合
物を所望する時は、前記二量体をアシル化剤、特に式Ｒ
² ＣＯＯＨの酸と反応せしめ、またはｂ）ハロゲン化ガリウム(III) または硝酸ガリウム(II
I) であるガリウム(III)化合物と反応せしめ、Ｘがハロ
ゲンまたは硝酸根である対応する式Ｉの化合物を形成さ
せることを含んで成る方法を提供する。

【０００９】前記二量体は２つの機能、即ち、本発明の
活性化合物としての機能、およびＸが−Ｏ−Ａである式
Ｉの化合物のための中間体としての機能、を有する。置
換基Ｒ¹〜Ｒ⁶がアルキルまたはアルコキシである場
合、それらは好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ま
しくは１〜４個の炭素原子を有する。置換基Ｒ¹がアミ
ノである場合、それは好ましくはジアルキルアミノであ
り、ここで各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する。
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ³とＲ⁴が水素でありそし
てｎが０であるものである。好ましくは、Ｘはハロゲン
である時は塩素である。

【００１０】Ｒ¹およびＲ³〜Ｒ⁶が水素であり、そし
てＸが塩素である式Ｉの化合物は科学文献中に報告され
ている（Can. J. Chem., 59, 94, 1980）。しかしなが
ら、この化合物についての効用は全く示唆されておら
ず、それが後述の試験によって高い経口吸収を示すだろ
うことは予想できない。残りの式Ｉの化合物は新規であ
ると思われる。

【００１１】式Ｉの化合物の調製において、出発物質は
既知でありそして既知の方法に従って調製することがで
きるか、または専門的実験化学供給者から購入すること
ができる。ガリウム含有出発物質は、GaCl₃, Ga(NO₃)₃
といった塩または新たに沈澱させたGa(OH)₃が適当であ
る。テトラデンテートシッフ塩基は、アルコール中での
第一級ジアミンと２当量の２−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドとの縮合により調製される。

【００１２】シッフ塩基とガリウム化合物との反応は、
適当には、溶媒、例えばアルコール性媒質中で行われ、
沸騰しているエタノールが多数の化合物の調製に好まし
い。この工程は、下記の実施例に記載の特定化合物につ
いてより詳しく記載される。Ｘが塩素または硝酸根であ
る式Ｉの化合物の調製においてそれぞれ例示されるよう
に、シッフ塩基の塩の形を使用するか、または塩基の存
在下で反応を行うことが望ましいだろうことは、容易に
理解されるであろう。常用技術を使って生成物の錯体を
単離しそして精製することができる。

【００１３】本発明の錯体は、下記に記載のラットにお
ける生体内試験により評価すると、癌関連の高カルシウ
ム血症を治療するのに現在使われている市販の製剤と比
べて優れたガリウムの経口吸収を提供する。本発明の錯
体は、骨組織からのカルシウムの過剰な減少の処置およ
び骨吸収の抑制にも望ましく、従って、過剰なカルシウ
ム低下および骨吸収障害を有する患者の治療にも望まし
い。

【００１４】本発明の活性錯体は、公知の理論に従って
製剤された医薬組成物の形態において患者に投与するこ
とができる。該組成物は、好ましくは単位用量におい
て、医薬上許容される希釈剤または担体との混合物にお
いて、活性成分を含んで成る。本発明の活性錯体は経口
投与すると特定の活性を有すると評価され、従って、好
ましい組成物は、カプセル、錠剤、糖剤もしくは他の固
形組成物の形において、または溶液もしくは懸濁液とし
て、例えばシロップとして、経口投与用に製剤されたも
のである。適当な医薬上許容される希釈剤および担体、
他の成分、例えば着色剤および矯味剤、並びに製剤方法
は一般に既知である。

【００１５】本発明の活性錯体は経口投与に特に効用を
有するが、本発明は経口投与だけの治療方法およひ組成
物に限定されると見なすべきではない。注射剤、坐剤、
そのような剤の徐放性形態または移植用の組成物を常法
により製剤することができ、そして特定の治療過程また
は組合せ療法に有利な点を提供することができる。

【００１６】投薬量は、好ましくは0.1 〜100 mg/kg 体
重の範囲内にある。好ましくは、投薬は血液１mlあたり
1〜1.5 μg のガリウムのレベルを維持するのに充分で
あり、用量は好ましくは一日あたり0.5 〜1.5 g のガリ
ウム化合物の範囲であろう。そのような用量は単一の単
位用量として投与するか、または複数のより少ない単位
用量において投与することができる。他の活性化合物を
別々にまたはガリウム錯体と一緒に投与することがで
き、または患者の治療の過程中に補足的療法を含めるこ
ともできる。

【００１７】本発明の化合物の典型として、下記の式Ｉ
の化合物を言及することができる：

【表１】

【００１８】

【実施例】例示であって本発明の範囲を限定するもので
はない実施例において本発明を説明する。実施例におい
て使用する新たに沈澱させたGa(OH)₃の典型的調製は次
のとおりである。

【００１９】20 ml の1.1M水性GaCl₃を水性NaOHで加水
分解し、8.35の最終pHおよび100 mlの最終容量にした。
この懸濁液を5000 rpmで10分間遠心し、上清液をデカン
テーションしてGa(OH)₃を脱イオン水中に３回再懸濁し
た。Ga(OH)₃をこの方法で更に１回無水エタノールで洗
浄し、最後に無水エタノール中に再懸濁して、錯体の調
製に使用した。シッフ塩基テトラデンテートリガンドの
典型的調製では、メタノール中のアルデヒド２当量をメ
タノール中のジアミン１当量にゆっくり添加した。ほと
んどの場合、結晶質固体が沈澱し、これを更に精製する
ことなく使用した。

【００２０】式ＩのＸがカルボキシレートであるガリウ
ム錯体の典型的調製では、エタノール中のGa(OH)₃の懸
濁液をエタノール中のテトラデンテートシッフ塩基の煮
沸溶液に添加し、約1/2 時間煮沸した。次いでこの懸濁
液を冷却し、セライトを通して濾過し、溶媒を除去する
と、ほとんどの場合、黄色固体として化合物の混合物を
生じた。次いでこの黄色固体をメタノールに溶解し、過
剰のカルボン酸と共に攪拌した。該溶液の濃縮によっ
て、しばしば分析上純粋な LGa0₂CR（L ＝テトラデンテ
ートシッフ塩基）の沈澱が得られた。

【００２１】略語 SalenH₂：Ｎ，Ｎ′−エチレンビス（サリチリデンアミ
ン）； 3-MeOsalenH₂：Ｎ，Ｎ′−エチレンビス（３−メトキシ
サリチリデンアミン）； 5-ClsalenH₂：Ｎ，Ｎ′−エチレンビス（５−クロロサ
リチリデンアミン）； 5-MesalenH₂：Ｎ，Ｎ′−エチレンビス（５−メチルサ
リチリデンアミン）； Sal-1,2-pnH₂：Ｎ，Ｎ′−１，２−プロピレンビス（サ
リチリデンアミン）； SaldachH₂：Ｎ，Ｎ′−トランス−１，２−シクロヘキ
サンビス（サリチリデンアミン）； SalmpnH₂：Ｎ，Ｎ′−１，２−ジアミン−２−メチルプ
ロパンビス（サリチリデンアミン）； Sal-1,3-pnH₂：Ｎ，Ｎ′−１，３−プロピレンビス（サ
リチリデンアミン）； 4-Me₂NsalenH₂ ：Ｎ，Ｎ′−エチレンビス（４−Ｎ，
Ｎ′−ジメチルアミンサリチリデンアミン）； 5-MeOsalenH₂：Ｎ，Ｎ′−エチレンビス（５−メトキシ
サリチリデンアミン）。

【００２２】実施例１ (Gasalen)₂O 20 ml の1.1M GaCl₃から調製したエタノール中のGa(OH)
₃の懸濁液100 mlを、エタノール 100 ml 中のsalenH₂
4 g の加熱懸濁液に添加し、沸点において約15分間加熱
した。明るい黄色の懸濁液を冷却し、珪藻土を通して濾
過し、そして濾液から溶媒を除去すると3.5 g の固体が
残った。1.5 g の黄色固体を20 ml の熱DMSOから再結晶
し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。 C₃₂H₂₈N₄O₅Ga₂・H₂O についての分析％Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ga 計算値： 54.44 4.28 7.94 19.75 実測値： 54.25 4.33 7.94 19.40

【００２３】実施例２ GasalenCl 発表された方法(K.S. Chong ら、Can. J. Chem.,59, 9
4, 1980) に従ってわずかな変更を伴って2 g のsalen
からこの化合物を調製した。粗生成物は反応溶媒THF 中
に微溶性であり、発表された方法に従ったベンゼン抽出
は無効であった。そこで反応液からのTHF 不溶性残渣を
手短に水中で攪拌してNaClを除去し、濾過し、そして真
空乾燥した。次いでこの物質を沸騰アセトンで抽出し、
熱重力濾過し、穏やかに煮沸しながら溶媒の量を減らし
た。まず室温で次に０℃で結晶化を進行させた。結晶質
固体を濾過し、乾燥し、0.6 g を得た。

【００２４】実施例３ GasalenNO₃ メタノール 60 ml中の1.26 gのH₂salenおよび0.3 g のL
iOHの攪拌加熱溶液に、メタノール 60 ml中の2 g のGa
(NO₃)₃・9H₂Oの懸濁液を添加した。この混合物を数分間
加熱した。透明な淡黄色溶液を約50 ml に濃縮し、−20
℃に16時間冷却した。沈澱したLiNO₃を濾過し、濾液を
約25 ml に濃縮し、約40ml のアセトンを添加した。こ
の混合物を−20℃に２時間冷却した。淡黄色固体を濾過
し、濾液の容量を減少させた。粘稠な黄色溶液中に結晶
質固体が形成した。これを濾過し、ごく冷たい（Ｔ＜０
℃）少量のメタノールで注意深く洗浄し、次いで室温の
アセトンで洗浄した後、真空乾燥すると、0.92 gの淡黄
色固体が得られた。

【００２５】実施例４ GasalenOAc 2.93 gの(salenGa)₂O （実施例１）を150mlのメタノー
ルおよび20 ml の氷酢酸中で約５分間攪拌した。"rotov
ap" 上で約50％の量に濃縮すると生成物が沈澱した。こ
の混合物を20℃で３時間放置しておき、次いで黄色固体
を濾過し、アセトンおよびエーテルで洗浄し、乾燥する
と2 g の黄色固体が得られた。

【００２６】実施例５ GasalenO₂CEt これは、実施例４と同様な方法により、MeOH 150 ml 中
の(Gasalen)₂O 2g とプロピオン酸 4 ml とから調製し
た。プロピオン酸の添加後、溶媒を真空中で除去し、生
じた黄色オイルを、曇り点まで(70 ml) ヘキサンを添加
しそして結晶化を進行させることにより20 ml のアセト
ンから再結晶した。1.36 g。

【００２７】実施例６ Gasalen オクタノエートこの化合物は、メタノール 75 ml中で(Gasalen)₂O （実
施例１）2gとオクタン酸 1.83 mlとから調製した。エー
テルを添加することによって沈澱を誘導し、1.7 g のふ
わふわしたオフホワイト色固体を得た。

【００２８】実施例７ Gasalen ベンゾエートこの化合物は、メタノール 50 ml中で(Gasalen)₂O （実
施例１）0.50 gと安息香酸 0.18 g とから調製した。反
応混合物を３時間攪拌した後、0.27 gの黄色固体を濾過
し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。

【００２９】実施例８ 3-MeOsalenGaOAc 無水エタノール50 ml 中のｏ−バニリン 5g と無水エタ
ノール50 ml 中のエチレンジアミン 1 gとから3-MeOsal
enH₂を調製した。黄橙色結晶質固体 5 gが形成し、これ
を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥した。8.3 mlの1.
1 M 水性GaCl₃から調製したエタノール100 ml中のGa(O
H)₃を、エタノール100 ml中の2 g の3-MeOsalenの溶液
中で約１時間煮沸すると、2.4 gの明るい黄色の固体が
得られた。

【００３０】メタノール 250 ml 中の懸濁液として攪拌
したこの固体 1.8 gに、5.3 mlの氷酢酸を添加した。透
明な黄色溶液を"rotovap" 上で約60 ml に濃縮し、その
間に黄色固体が形成した。これを−20℃で１時間置いて
おき、固体を濾過し、洗浄し、乾燥すると、1.4 g の黄
色固体が得られた。

【００３１】実施例９ Ga5-クロロsalen 合計150 mlのメタノール中で14 gの５−クロロサリチル
アルデヒドと3 mlのエエチレンジアミンとから5-クロロ
salenH₂を調製した。容積を減らすことなくこの生成物
は13 gの収量で沈澱した。0.84M 水性GaCl₃21.3 ml か
ら調製したGa(OH)₃のエタノール懸濁液 120 mlを、沸
点においてエタノール700 ml中の5-クロロsalen 4 g の
溶液に添加した。この懸濁液を1/2 時間煮沸し、冷却さ
せ、9000 rpmで10分間遠心した。上清液をデカンテーシ
ョンし、溶媒を除去すると、3 g の淡黄色固体が残っ
た。この固体1 g を200 mlの無水エタノール中に溶解
し、これに2.8 mlの氷酢酸を添加した。沈澱が完了した
後、淡黄色粉末を濾過し、乾燥すると560 mgが得られ
た。

【００３２】実施例10 Ga5-メチルsalenOAc Duff反応によりｐ−クレゾールから５−メチルサリチル
アルデヒドを調製した。1.2 mlのエチレンジアミンと5.
03 gの５−メチルサリチルアルデヒドから100mlのメタ
ノール中でシッフ塩基(5-Mesalen) を調製し、2.75 gの
生成物を得た。

【００３３】エタノール中の0.84M GaCl₃12 ml から調
製したGa(OH)₃を、400 mlの煮沸エタノール中の2 g の
5-メチルsalen の溶液に添加した。この懸濁液を1/2 時
間煮沸し、次いで放冷し、セライトを通して濾過し、真
空下で溶媒を除去した。黄色固体を300 mlのメタノール
に溶解し、これに3 mlの氷酢酸を添加した。1.5 時間攪
拌した後、溶液を蒸発乾固せしめ、黄色固体をアセトン
から再結晶した。結晶質は真空下で除去されなかったア
セトンを含んだ。この固体を酢酸エチルから再結晶し、
1.16 gの黄色固体を得た。

【００３４】実施例11 Ga(sal-1,2-pn)OAc メタノール 130 ml 中の１，２−プロパンジアミン 3 m
l とサリチルアルデヒド 7.54 mlから黄色オイルとして
9.7 g の収量でsal-1,2-pnH₂を調製した。4 gのsal-1,2
-pnH₂を、250 mlの煮沸メタノール中で、0.84M GaCl
₃6.39 ml から調製したGa(OH)₃と1/2 時間反応させ
た。この混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、溶
媒を蒸発させて5.61 gの黄色固体を得た。MeOH 100ml中
のこの黄色固体 5.5 gの溶液を9 mlの氷酢酸と共に１時
間攪拌し、次いで溶媒を蒸発せしめ、黄色オイルを得
た。この黄色オイルは放置しておくと凝固した。これを
250 mlの熱アセトンから再結晶すると、1.2 g の淡黄色
固体が得られた。 C₁₉H₁₉N₂O₄Gaについての分析％Ｃ％Ｈ％Ｎ％Ga 計算値： 55.78 4.68 6.85 17.04 実測値： 55.81 4.63 6.85 16.48

【００３５】実施例12 GasaldachOAc メタノール 75 ml中のトランス−１，２−ジアミノシク
ロヘキサン 3 gの攪拌溶液に、メタノール 25 ml中のサ
リチルアルデヒド 6.41 g をゆっくり添加した。7.23 g
の黄色粒状生成物として得られたsaldachH₂を濾過し、
洗浄し、乾燥した。0.84M GaCl₃16.6 ml から調製した
Ga(OH)₃のメタノール懸濁液を、200 mlの沸騰している
無水エタノール中の3 g のsaldachH₂に添加した。この
懸濁液を1/2 時間煮沸し、セライトを通して濾過した。
ほとんどの物質がエタノール中に抽出されなかった。そ
こでセライトをCH₂Cl₂で抽出し、抽出液から溶媒を蒸発
せしめ、3.31 gの黄色固体を得た。

【００３６】この黄色固体 0.5 gをCH₂Cl₂/MeOH (50:5
0) 400 ml中に溶解し、これに約 1 ml の氷酢酸を添加
した。３時間後、混合物を75 ml に濃縮し、次いで−20
℃に冷却した。0.49 gの白色固体を濾過し、エーテルで
洗浄し、乾燥した。

【００３７】実施例13 4-Me₂NsalenGaOAc 発表された方法(BairdおよびShriner, J. Am.Chem. So
c. 1964, 68, 3142)に従って４−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノサリチルアルデヒドを調製した。メタノール中でエ
チレンジアミンを２当量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
サリチルアルデヒドと反応させることにより、4-Me₂Nsa
lenH₂を調製した。−20℃で一晩放置した後に反応混合
物からこの生成物を濾過し、そのまま使った。

【００３８】0.84M 水性GaCl₃10.1 ml から調製したエ
タノール約40 ml 中のGa(OH)₃を、エタノール250 ml中
の4-Me₂NsalenH₂2gの溶液と共に約1/2 時間煮沸した。
反応中、溶媒を蒸発させて75 ml の容量にした。反応混
合物を室温に冷却すると固体が形成した。この固体生成
物を濾過により取り出し、エーテルで洗浄すると1.25g
のふわふわした固体が得られた。この固体を150 mlのメ
タノールに溶解し、濾過し、濾液を酢酸と反応させた。
溶媒を濃縮して沈澱を形成させ、この沈澱を濾過し、エ
ーテルで洗浄し、乾燥すると、0.9 g の合計重量で２つ
の結晶質固体収得物が得られた。 C₂₂H₂₇N₄Gaについての分析％Ｃ％Ｈ％Ｎ計算値： 54.91 5.66 11.64 実測値： 54.96 5.64 11.64

【００３９】実施例14 5-MeOsalenGaOAc 実施例８の遊離リガンドと同じ方法で5-MeOsalenH₂を調
製した。0.84M 水性GaCl₃13.5 ml から調製したエタノ
ール50 ml 中のGa(OH)₃の懸濁液を、無水エタノール40
0 ml中の5-MeOsalenH₂3g の溶液と共に1/2 時間煮沸
し、3.3 g の黄色固体を得た。この固体をメタノール中
で２当量の酢酸と共に攪拌し、溶媒を蒸発させて固体を
残した。この固体をメタノール／トルエンから再結晶し
た。

【００４０】実施例15 SalmpnGaOAc 100 mlのメタノール中で2 g の１，２−ジアミノ−２−
メチルプロパンと5.54gのサリチルアルデヒドとからSal
mpnH₂を合成した。蒸発により溶媒量を減らし、4 g の
黄色固体生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し
た。0.84M 水性GaCl₃18.1 ml から調製した無水エタノ
ール50 ml 中のGa(OH)₃の懸濁液を、無水エタノール20
0 ml中の3 g のSalmpnH₂の溶液と共に煮沸し、遠心し、
溶媒を除去して3.9 g の固体を残した。この固体をメタ
ノール中で２当量の酢酸と共に攪拌し、反応混合物を蒸
発乾固させて黄色固体生成物を得、この生成物をアセト
ン／ヘキサン(1:1) から再結晶した。

【００４１】実施例16 Sal-1,3-pnGaOAc 300 mlのメタノール中の１，３−ジアミノプロパンと２
当量のサリチルアルデヒドから収率61％でSal-1,3-pnH₂
を調製し、18 gの黄色固体を得た。この生成物をそのま
ま使用した。0.84M 水性GaCl₃10.6 ml から調製したエ
タノール50 ml 中のGa(OH)₃の懸濁液を、無水エタノー
ル200 ml中の2.5 g のSal-1,3-pnH₂の溶液と共に1/2 時
間煮沸した。混合物から溶媒を除去し、残渣をCH₂Cl₂に
取り出した。この懸濁液を遠心し、上清をセライトを通
して濾過し、濾液からCH₂Cl₂を除去して 2 gの黄色固体
を得た。

【００４２】この固体0.74 g２当量の酢酸と共に攪拌
し、溶媒を蒸発させ、黄色塊をエーテルで粉砕し、黄色
固体を得た。

【００４３】実施例17 本発明に従って、化合物をラットにおいて経口吸収につ
いて試験した。150 〜225 g の体重を有する雄のSpragu
e DawleyラットをHarlan Sprague Dawley, Inc.(Indian
apolis, IN) から購入した。ガリウム標準液はAldrich
Chemical Co. (Milwaukee, WI)から入手した。メトファ
ン(Metofan) はPitman-Moore (Mundelein, IL)の製品で
あり、そして他の全ての化学薬品は商業的に入手可能で
ある。ガリウム試験化合物は18メガオームの水(Millipo
re, Bedford, MA)に溶解させるか、または化合物が水溶
性でない場合には５％エタノール中0.5 ％カルボキシメ
チルセルロース中に懸濁させた。該懸濁液を室温で約５
分間超音波処理した。

【００４４】胃内および腸内投与のためには、ラットを
メトファンで麻酔し、１インチの切開を行って胃および
小腸の一部を暴露した。無漏出を確実にするため第一の
結紮を幽門のすぐ下で行い、第二の連結を１cm下方で行
った。経口胃管投与のためには、18ゲージのボールチッ
プ付動物用供給針(Popper & Sons, Inc., New Hyde Par
k, NJ)を使った。胃内注射のためには、不透明の厚い筋
壁を有する胃の幽門部の中央に針を挿入し、そして腸内
注射は第二の結紮の約0.5 cm下において胃から離れて且
つ下に向けて針を指して行った。

【００４５】3-0 手術用絹糸(Ethicon Inc., Somervill
e, NY)を使って３〜４針の縫合を行った。静内注射には
尾静脈を使った。漏出の可能性を最少にするために、経
口胃管投与を除いた全ての注射は30ゲージの針を使って
行った。用量は0.067 ミリモル/kg であった。化合物の
投与後0.17, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0時間目に約300 μlの
血液試料を回収した。50μl のヘパリン(1000 U/ml) で
予めコーティングされ風乾されているため全く血液の希
釈がない1 mlのエッペンドルフ管中に血液を入れた。血
液をフィッシャー遠心機235 型中で２分間遠心した後、
血漿を回収し、そしてバリアンフレームレス自動吸収分
光測定器(Varian Flameles Atomic Absorption Spector
ometer) によりそのガリウム含量を測定した。標準曲線
は5〜100 ng/ml のガリウム濃度において直線であっ
た。０〜４時間の濃度対時間曲線の下の面積(AUC) を評
価した。

【００４６】４時間曲線下面積化合物実施例 4h-AUC ■
■ （ｎｇ／ｍｌ）ｈ GasalenCl ２ 15852 (Gasalen)₂O １ 14942 GasalenOAc ４ 10000 Ga(NO₃)₃ 従来技術化合物 897

【００４７】４時間AUC は、腸からの良好なガリウムの
経口吸収が起こること、そして式Ｉのガリウム化合物が
癌、悪性高カルシウム血症、並びに骨の減少および骨の
弱化により特徴づけられる他の病気の治療に便利なガリ
ウム投与形を与えるだろうことを指摘する。上記試験に
おける従来技術化合物の硝酸ガリウムと本発明の式Ｉの
化合物との差はきわめて顕著である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ダニエルゼアーズフロストアメリカ合衆国，ペンシルバニア 19148, フイラデルフイア，サウスアルダーストリート 2436 (72)発明者クリステインマイケルジヤンドメニコアメリカ合衆国，ペンシルバニア 19380, ウエストチエスター，デルマーアベニユ 1260

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】（上式中、ＸはＯ₂ＣＲ² 、ハロゲン、ＮＯ₃または−Ｏ−Ａであ
り、Ｒ¹は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ₂
またはアミノであり、Ｒ²はアルキル、アルコキシまたはアリールであり、Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＲ⁶は各々水素またはアルキル
であり、そしてｎは０，１または２であり、またはｎが
０でありそしてＲ³とＲ⁶が共に水素である時、Ｒ⁴と
Ｒ⁵は一緒になってテトラメチレンを形成することがで
き、そしてＡは、酸素原子が連結するものと同一のガリ
ウム錯体成分である）のガリウム(III) 錯体を医薬上許
容される希釈剤または担体との混合物において含んで成
る医薬組成物。
【請求項２】式Ｉの錯体においてＲ³が水素である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】式Ｉの錯体においてＲ⁶が水素でありそ
してｎが０である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】前記ガリウム錯体がGasalenCl, (Gasale
n)₂OまたはGasalenOAcから選択される、請求項１に記載
の組成物。
【請求項５】経口投与用形態である、請求項１〜４の
いずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】式Ｉ：【化２】（上式中、ＸはＯ₂ ＣＲ² 、ハロゲン、ＮＯ₃または−Ｏ−Ａであ
り、Ｒ¹は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ₂
またはアミノであり、Ｒ²はアルキル、アルコキシまたはアリールであり、Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵およびＲ⁶は各々水素またはアルキル
であり、そしてｎは０，１または２であり、またはｎが
０でありそしてＲ³とＲ⁶が共に水素である時、Ｒ⁴と
Ｒ⁵は一緒になってテトラメチレンを形成することがで
き、そしてＡは、酸素原子が連結するものと同一のガリ
ウム錯体成分であり、ただし、Ｒ¹およびＲ³〜Ｒ⁶が
水素である時はＸは塩素でない）により表されるガリウ
ム(III) 錯体。
【請求項７】Ｒ³が水素である、請求項６に記載の錯
体。
【請求項８】Ｒ⁶が水素でありそしてｎが０である、
請求項７に記載の錯体。
【請求項９】Ｘが塩素である、請求項６，７または８
に記載の錯体。
【請求項１０】Ｘが−Ｏ−Ａである、請求項６，７ま
たは８に記載の錯体。
【請求項１１】請求項６に記載の錯体の製造方法であ
って、一般式IIのテトラデンテートシッフ塩基：【化３】（上式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶およびｎは上記で定義した通りで
ある）を、ａ）水酸化ガリウム(III) であるガリウム(III) 化合物
と反応せしめ、Ｘが−Ｏ−Ａである式Ｉの二量体化合物
を形成させ、そしてＸがＯ₂ ＣＲ² である式Ｉの化合物
を所望する時は、前記二量体をアシル化剤、特に式Ｒ²
ＣＯＯＨの酸と反応せしめ、またはｂ）ハロゲン化ガリウム(III) または硝酸ガリウム(II
I) であるガリウム(III)化合物と反応せしめ、Ｘがハロ
ゲンまたは硝酸根である対応する式Ｉの化合物を形成さ
せる、ことを含んで成る方法。