JPS63198653A - ムコリチック活性をもつＮ−（トランス−ｐ−ビドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミノ−３，５−ジブロモ）ベンジルアミン塩及びその製法 - Google Patents
ムコリチック活性をもつＮ−（トランス−ｐ−ビドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミノ−３，５−ジブロモ）ベンジルアミン塩及びその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ムコリチック活性をもつＮ−（トランス−ｐ
−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミノ−３，
５−ジブロモ）ベンジルアミン塩、それらの製造方法及
びそれらを含む薬剤組成物類に関する。
−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミノ−３，
５−ジブロモ）ベンジルアミン塩、それらの製造方法及
びそれらを含む薬剤組成物類に関する。
具体的には本発明は、モノ或はジカルボキシルアミノ酸
及び一般式 （式中、Ｒは、α−メルカグトグロピオニルグリシン、
Ｓ−ベンゾイル−α−メルカグトグロピオニルグリシン
、Ｓ−テノイル−α〜メルカグトグロピオニルグリシン
、アセチル−Ｌ−システィン、カルデキシメチルーＬ−
システィン及びチアゾリジンカルボキシル酸から成る群
から選択されるモノ或はジカルボキシルアミノ酸のアニ
オンであシ、上記アミノ酸がモノカル〆オキシルである
場合ｎは１であシ或は上記アミノ酸がジカルボオキシル
である場合、ｎは１或は２である）をもつＮ−（トラン
ス−ｐ−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミノ
−３，５−ジブロモ）ベンジルアミン塩に関する。
及び一般式 （式中、Ｒは、α−メルカグトグロピオニルグリシン、
Ｓ−ベンゾイル−α−メルカグトグロピオニルグリシン
、Ｓ−テノイル−α〜メルカグトグロピオニルグリシン
、アセチル−Ｌ−システィン、カルデキシメチルーＬ−
システィン及びチアゾリジンカルボキシル酸から成る群
から選択されるモノ或はジカルボキシルアミノ酸のアニ
オンであシ、上記アミノ酸がモノカル〆オキシルである
場合ｎは１であシ或は上記アミノ酸がジカルボオキシル
である場合、ｎは１或は２である）をもつＮ−（トラン
ス−ｐ−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミノ
−３，５−ジブロモ）ベンジルアミン塩に関する。
本発明の塩類は、極めて低い毒性と会合される高いムコ
リチック活性をもちかつ分泌過多型式の急性及び慢性気
管支肺臓疾患の治療で使用することができ、上記疾患で
は本発明の塩類が治療上有効な去痰剤活性を働らかす。
リチック活性をもちかつ分泌過多型式の急性及び慢性気
管支肺臓疾患の治療で使用することができ、上記疾患で
は本発明の塩類が治療上有効な去痰剤活性を働らかす。
本発明は、活性成分として有効量の式（１）の１つ或は
それ以上の組成物をそれ自体として或は薬剤掌上受容で
きる賦形剤、稀釈剤、及び／或は補形剤と混合して含む
ことを特徴とする薬剤上の組成物にも関する。
それ以上の組成物をそれ自体として或は薬剤掌上受容で
きる賦形剤、稀釈剤、及び／或は補形剤と混合して含む
ことを特徴とする薬剤上の組成物にも関する。
結局、本発明は、一般式（１）の塩の製造方法にも関し
、この方法の特徴とするところは有機溶媒或は有機溶媒
の混合物から成る反応薬剤でアミノ酸とＮ−（）ランス
−ｐ−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミノ−
３，５−ジブロモ）ベンジルアミンを反応させることに
あシ、そｎらの溶媒では上記反応物類が可溶であシかつ
それらの溶媒から沈澱によって得られる塩を分離する。
、この方法の特徴とするところは有機溶媒或は有機溶媒
の混合物から成る反応薬剤でアミノ酸とＮ−（）ランス
−ｐ−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミノ−
３，５−ジブロモ）ベンジルアミンを反応させることに
あシ、そｎらの溶媒では上記反応物類が可溶であシかつ
それらの溶媒から沈澱によって得られる塩を分離する。
本発明による塩及びそれらの塩の製造に対する方法のこ
れら及び別の特徴は、それらの塩をつくる好ましい方法
及び好ましい薬剤組成物に関し、また例示目的にしか示
されない以下に与えられる説明から一層明療になるだろ
う。
れら及び別の特徴は、それらの塩をつくる好ましい方法
及び好ましい薬剤組成物に関し、また例示目的にしか示
されない以下に与えられる説明から一層明療になるだろ
う。
本発明による一般式（１）の塩類は、Ｎ−（トランス−
ｐ−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミノ−３
，５−ジブロモ）ペンシルアミン（１モル）とアミノ酸
（１モル）を反応させるか或は上記アミノ酸がジカルボ
キシル型式でありかつ中性塩を必要とする場合このベン
ジルアミン（２モル）と反応させることによってつくら
れる。
ｐ−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミノ−３
，５−ジブロモ）ペンシルアミン（１モル）とアミノ酸
（１モル）を反応させるか或は上記アミノ酸がジカルボ
キシル型式でありかつ中性塩を必要とする場合このベン
ジルアミン（２モル）と反応させることによってつくら
れる。
モノ力ルゲキシル或はジカルボキシル型式にすることが
できる上記アミノ酸はα−メルカグトプロビオニルグリ
シン、Ｓ−ベンゾイル−α−メルカプトグロビオニルグ
リシン、Ｓ−テノイル−α〜メルカグトグロピオニルグ
リシン、アセチル−Ｌ−システィン、カルボメチル−Ｌ
−システィン及びチアゾリジンカルゲキフル酸から成る
群から選択さｎる。
できる上記アミノ酸はα−メルカグトプロビオニルグリ
シン、Ｓ−ベンゾイル−α−メルカプトグロビオニルグ
リシン、Ｓ−テノイル−α〜メルカグトグロピオニルグ
リシン、アセチル−Ｌ−システィン、カルボメチル−Ｌ
−システィン及びチアゾリジンカルゲキフル酸から成る
群から選択さｎる。
この反応薬剤は、エチルアセタートが好ましいが、しか
しメタノール或はエーテル或はこれらとエチルアセター
トの混合物、或は他の型式の混合物のような他の溶媒を
使用することができる。
しメタノール或はエーテル或はこれらとエチルアセター
トの混合物、或は他の型式の混合物のような他の溶媒を
使用することができる。
このＮ−（）ランス−ｐ−ヒドロキシ−シクロヘキシル
）−（２−アミノ−３，５−ジブロモ）ベンジル−アミ
ンは、完全に溶解されるまで溶媒で若干加熱され、その
後アミノ酸溶液を添加する。
）−（２−アミノ−３，５−ジブロモ）ベンジル−アミ
ンは、完全に溶解されるまで溶媒で若干加熱され、その
後アミノ酸溶液を添加する。
この反応は、攪拌しながら環境温度で行なわれる。
生成する一般式（１）の塩は、この反応から白色結晶粉
末の形状で分離する。
末の形状で分離する。
本発明による塩類は、治療用途において著しく有効な去
痰特性をもち、またそれらの極めて低い毒性の故に完全
に信頼できる。
痰特性をもち、またそれらの極めて低い毒性の故に完全
に信頼できる。
こｎらの性質のために上記塩は、薬剤組成物においてそ
れ自体及び薬剤上受入れ可能な賦形剤、稀釈剤、溶媒及
び／或は補形剤と混合していづれも活性成分として特に
有効である。
れ自体及び薬剤上受入れ可能な賦形剤、稀釈剤、溶媒及
び／或は補形剤と混合していづれも活性成分として特に
有効である。
上記薬剤組成物は、カプセル、タブレット、ピル、生薬
のような固体形状、或は準備完了或は間に合わせの溶液
、準備完了或は間に合わせのエマルジ璽ン、噴霧薬剤或
は準備完了或は間に合わせの注入可能な筋肉内或は静脈
使用に対する溶液のような液体形状にすることができる
。
のような固体形状、或は準備完了或は間に合わせの溶液
、準備完了或は間に合わせのエマルジ璽ン、噴霧薬剤或
は準備完了或は間に合わせの注入可能な筋肉内或は静脈
使用に対する溶液のような液体形状にすることができる
。
これらの組成物は、当業者に公知であり、例えば、１９
７２年ミラノでＣ１５ａｌｐｉｎｅ Ｇｏｒｌａｒｄｉ
ｃａ によって発刊されたＳ、 Ｃａｇａｄｉｏによ
る’ＴｅａｎｏｌｏＨ１ａｆａｒｍａｅｅｕｔｌｅａ”
書で完全に説明される方法に従ってまた賦形剤、溶媒、
稀釈剤及び／或は補形剤を使用してつくることができる
。
７２年ミラノでＣ１５ａｌｐｉｎｅ Ｇｏｒｌａｒｄｉ
ｃａ によって発刊されたＳ、 Ｃａｇａｄｉｏによ
る’ＴｅａｎｏｌｏＨ１ａｆａｒｍａｅｅｕｔｌｅａ”
書で完全に説明される方法に従ってまた賦形剤、溶媒、
稀釈剤及び／或は補形剤を使用してつくることができる
。
一般式（１）の塩の製法の下記の諸例は、限定しない例
示としてしか説明されない。
示としてしか説明されない。
第１例
α−メルカグトグロビオニルグリシン塩の製法エチルア
セタート（２００ｍ）にＮ−（トランス−ｐ−ヒドロキ
シ−シクロヘキシル）−（２−アミノ−３，５−ジブロ
モ）ベンジルアミン（７０ｇ）を、完全に溶解させるま
で若干加熱することによって溶解する。エチルアセター
ト（３５０７ｄ）に溶解されるα−メルカグトグロピオ
ニルグリシン（３３，Ｆ）が得られる溶液へ添加される
。生成する塩を室温で放置するとき白色結晶粉末（Ｍ、
Ｐ１９９．５〜２０１．５℃）として分離する。
セタート（２００ｍ）にＮ−（トランス−ｐ−ヒドロキ
シ−シクロヘキシル）−（２−アミノ−３，５−ジブロ
モ）ベンジルアミン（７０ｇ）を、完全に溶解させるま
で若干加熱することによって溶解する。エチルアセター
ト（３５０７ｄ）に溶解されるα−メルカグトグロピオ
ニルグリシン（３３，Ｆ）が得られる溶液へ添加される
。生成する塩を室温で放置するとき白色結晶粉末（Ｍ、
Ｐ１９９．５〜２０１．５℃）として分離する。
Ｃ１３Ｈ，８Ｂｒ２Ｎ２０．Ｃ３Ｈ９Ｎｏ３Ｓに対する
分析に基づいて下記事項が判明する。即ち、 Ｃ１３Ｈ１８Ｂ、２Ｎ２０ 計算 ６９．８５％ 実
測 ６９．６％０５Ｈ，Ｎｏ□Ｓ 計算 ３０．
１５％ 実測 ３０．２％第２例 アセチル−Ｌ−システィンの製法： エチルアセター） （２００＋ｄ）にＮ−（トランス−
ｐ−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミノ−３
，５−ジブロモ）ベンジルアミン（３８，９）を、完全
に溶解するまで、若干加熱することによって溶解する。
分析に基づいて下記事項が判明する。即ち、 Ｃ１３Ｈ１８Ｂ、２Ｎ２０ 計算 ６９．８５％ 実
測 ６９．６％０５Ｈ，Ｎｏ□Ｓ 計算 ３０．
１５％ 実測 ３０．２％第２例 アセチル−Ｌ−システィンの製法： エチルアセター） （２００＋ｄ）にＮ−（トランス−
ｐ−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミノ−３
，５−ジブロモ）ベンジルアミン（３８，９）を、完全
に溶解するまで、若干加熱することによって溶解する。
メタノール（５ＱｍＡ）に溶解されるアセチル−Ｌ−シ
スティン（１６１ｉ＋）が得られる溶液へ添加される。
スティン（１６１ｉ＋）が得られる溶液へ添加される。
生成する塩は、白色結晶粉末（Ｍ、Ｐ、 １３８．５〜
１４０．５℃）として沈澱する。
１４０．５℃）として沈澱する。
Ｃ，、Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２０． Ｃ３Ｈ９ＮＯ，Ｓに対す
る分析に基づいて下記事項が判明する。即ち Ｃ１３Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２０ 計算 ６９．８５％ 実
測 ６９．８％第３〜６例 先行する諸例で説明されるように操作しまたＮ−（トラ
ンス−ｐ−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミ
ノ−３，５−・ジブロモ）ペンジルアミンと個々に下記
のアミノ酸、即ち Ｓ−テノイル−α−メルヵプトグロピオニルグリシン、
Ｓ−ベンゾイル−α−メルヵグトグロピオニルグリシン
及びチアゾリゾンカルゲキシル酸、を上記ベンジルアミ
ンに対するモル比１／１にし、またチアゾリジンカルゲ
キシル酸を、上記ベンジルアミンに対するそル比０．５
／Ｉ Ｋ して反応する場合、 下記の塩類が得られて下記に報告される特性をもってい
た。即ち −Ｓ−テノイルーα−メルカグトグロピオニルグリシン
塩： 白色結晶粉末、Ｍ、Ｐ１４４〜１５０．５℃；ＣＩ ７
５Ｈ１８”２Ｎ２” Ｃ１０Ｈ１１Ｎ０４ｓ２に対する
分析：Ｃ，、Ｈ，８Ｂｒ２Ｎ２０ 計算 ５８．０４
％ 実測 ５８．０％−８−ベンゾイル−α−メルカプ
トグロピオニルグリシン塩： 白色結晶粉末 Ｍ、Ｐ、１３０〜１３３℃；Ｃ，、Ｈ，
８Ｂｒ２Ｎ２０． Ｃ，２Ｈ，３Ｎ０４Ｓに対する分析
：Ｃ１３Ｈ１ｓＢｒ２Ｎｚｏ 計算 ５８．５８％
実測 ５８．６２％−チアゾリジンジカルカルシル酸の
酸性塩：白色結晶粉末；
る分析に基づいて下記事項が判明する。即ち Ｃ１３Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２０ 計算 ６９．８５％ 実
測 ６９．８％第３〜６例 先行する諸例で説明されるように操作しまたＮ−（トラ
ンス−ｐ−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミ
ノ−３，５−・ジブロモ）ペンジルアミンと個々に下記
のアミノ酸、即ち Ｓ−テノイル−α−メルヵプトグロピオニルグリシン、
Ｓ−ベンゾイル−α−メルヵグトグロピオニルグリシン
及びチアゾリゾンカルゲキシル酸、を上記ベンジルアミ
ンに対するモル比１／１にし、またチアゾリジンカルゲ
キシル酸を、上記ベンジルアミンに対するそル比０．５
／Ｉ Ｋ して反応する場合、 下記の塩類が得られて下記に報告される特性をもってい
た。即ち −Ｓ−テノイルーα−メルカグトグロピオニルグリシン
塩： 白色結晶粉末、Ｍ、Ｐ１４４〜１５０．５℃；ＣＩ ７
５Ｈ１８”２Ｎ２” Ｃ１０Ｈ１１Ｎ０４ｓ２に対する
分析：Ｃ，、Ｈ，８Ｂｒ２Ｎ２０ 計算 ５８．０４
％ 実測 ５８．０％−８−ベンゾイル−α−メルカプ
トグロピオニルグリシン塩： 白色結晶粉末 Ｍ、Ｐ、１３０〜１３３℃；Ｃ，、Ｈ，
８Ｂｒ２Ｎ２０． Ｃ，２Ｈ，３Ｎ０４Ｓに対する分析
：Ｃ１３Ｈ１ｓＢｒ２Ｎｚｏ 計算 ５８．５８％
実測 ５８．６２％−チアゾリジンジカルカルシル酸の
酸性塩：白色結晶粉末；
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ モノ或はジカルボキシル酸及び下記の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはα−メルカプトプロピオニルグリシン、Ｓ
−ベンゾイル−α−メルカプトプロピオニルグリシン、
Ｓ−テノイル−α−メルカプトプロピオニルグリシン、
アセチル−Ｌ−システイン、カルボキシメチル−Ｌ−シ
ステイン及びチアゾリジンカルボキシル酸から成る群か
ら選択されるモノ或はジカルボキシルアミノ酸のアニオ
ンであり、また上記アミノ酸がモノカルボキシルである
場合、ｎは１であり或は上記アミノ酸がジカルボキシル
である場合、ｎは、１或は２である）をもつＮ−（トラ
ンス−ｐ−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミ
ノ−３，５−ジブロモ）ベンジルアミンの塩類。 ２ アミノ酸類及び下記の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは、モノ或はジカルボキシルアミノ酸ノアエ
オンでありまた上記アミノ酸がモノカルボキシルである
場合、ｎは１であり或は上記アミノ酸がジカルボキシル
である場合、ｎは１或は２である）をもつＮ−（トラン
ス−ｐ−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミノ
−３，５−ジブロモ）ベンジルアミンの塩類の製造方法
において、有機溶媒或は有機溶媒の混合物から成反応薬
剤においてアミノ酸とＮ−（トランス−ｐ−ヒドロキシ
−シクロヘキシル−（２−アミノ−３，５−ジブロモ）
ベンジルアミンを反応させ、上記反応薬剤では上記反応
物類が可溶でありかつこの反応薬剤から得られる塩が沈
澱によって分離することを特徴とする方法。 ３ 上記アミノ酸がα−メルカプトプロピオニルグリシ
ン、Ｓ−ベンゾイル−α−メルカプトプロピオニルグリ
シン、Ｓ−テノイル−α−メルカプトプロピオニルグリ
シン、アセチル−Ｌ−システイン、カルボメチル−Ｌ−
システイン及びチアゾリジンカルボキシル酸から成る群
から選択されることを特徴とする特許請求の範囲第２項
記載の方法。 ４ Ｎ−（トランス−ｐ−ヒドロキシ−シクロヘキシル
）−（２−アミノ−３，５−ジブロモ）ベンジルアミン
（１モル）とアミノ酸（１モル）、或は上記アミノ酸が
ジカルボキシル型式でありかつ中性塩を要求する場合こ
のベンジルアミン（２モル）とを反応させることを特徴
とする特許請求の範囲第２項記載の方法。 ５ 上記反応薬剤がエチルアセタート或はメタノール或
はエタノール、或はこれら溶媒の混合物であることを特
徴とする特許請求の範囲第２項記載の方法。 ６ 上記反応が環境温度で行なわれることを特徴とする
特許請求の範囲第２項記載の方法。 ７ 活性成分としてそれ自体或は薬剤上受け入れ可能な
賦形剤、稀釈剤、溶媒及び／或は補形剤との混合物とし
て式（１）の１つ或はそれ以上の組成物の有効量を含む
ことを特徴とする薬剤組成物類。 ８ 固体形状、液体形状或はスプレとしてつくられてい
ることを特徴とする特許請求の範囲第８項記載の組成物
類。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8719008A IT1216837B (it) | 1987-01-07 | 1987-01-07 | Sali della n-(trans-p-idrossi-cicloesil)-(2ammino-3,5-dibromo) benzilammina dotati di attivita' mucolitica. |
| IT19008A/87 | 1987-01-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63198653A true JPS63198653A (ja) | 1988-08-17 |
Family
ID=11153808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63000782A Pending JPS63198653A (ja) | 1987-01-07 | 1988-01-07 | ムコリチック活性をもつＮ−（トランス−ｐ−ビドロキシ−シクロヘキシル）−（２−アミノ−３，５−ジブロモ）ベンジルアミン塩及びその製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4845114A (ja) |
| EP (1) | EP0274106A3 (ja) |
| JP (1) | JPS63198653A (ja) |
| IT (1) | IT1216837B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2023500101A (ja) * | 2019-10-31 | 2023-01-04 | 華創合成制薬股▲ふん▼有限公司 | 去痰化合物、その製造方法及び使用 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1303065C (zh) * | 2004-05-20 | 2007-03-07 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 氨溴索半胱氨酸类似物盐及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2218647A1 (de) * | 1972-04-18 | 1973-10-25 | Thomae Gmbh Dr K | Neues verfahren zur herstellung von n-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino3,5-dibrom-benzyl)-amin |
| IT1165457B (it) * | 1983-07-06 | 1987-04-22 | Poli Ind Chimica Spa | Teofillin-7-acetato di ambroxolo |
-
1987
- 1987-01-07 IT IT8719008A patent/IT1216837B/it active
- 1987-12-21 EP EP87118941A patent/EP0274106A3/en not_active Withdrawn
- 1987-12-23 US US07/137,348 patent/US4845114A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-07 JP JP63000782A patent/JPS63198653A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2023500101A (ja) * | 2019-10-31 | 2023-01-04 | 華創合成制薬股▲ふん▼有限公司 | 去痰化合物、その製造方法及び使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1216837B (it) | 1990-03-14 |
| EP0274106A3 (en) | 1989-11-08 |
| US4845114A (en) | 1989-07-04 |
| IT8719008A0 (it) | 1987-01-07 |
| EP0274106A2 (en) | 1988-07-13 |
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