JPH0148258B2 - - Google Patents
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- JPH0148258B2 JPH0148258B2 JP56083925A JP8392581A JPH0148258B2 JP H0148258 B2 JPH0148258 B2 JP H0148258B2 JP 56083925 A JP56083925 A JP 56083925A JP 8392581 A JP8392581 A JP 8392581A JP H0148258 B2 JPH0148258 B2 JP H0148258B2
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Description
本発明は、抗リウマチ的に活性な物質ｏ−（２，
６−ジクロロアニリノ）−フエニル酢酸
（“Diclofenac”）とアミノアルコール類の２−ジ
メチルアミノエタノールまたはＮ−ジメチルグル
カミンとの新規な塩類に関する。こうして、本発
明の化合物は、一般式 式中R3が（CHOH）4・CH2OHであるとき、R1
はメチルでありかつR2は水素であり、そしてR3
がCH2OHであるとき、R1およびR2は同一であり
かつメチルである、 を有する。 現在まで、Diclofenacのアルカリ塩類のみが記
載された（参照、オーストリア国特許明細書
263755号、実施例４、５；オーストリア国特許明
細書266096号、実施例４；およびオーストリア国
特許明細書354424号、実施例３〜６）。ナトリウ
ム塩はリウマチおよび外傷後の状態の処置のため
錠剤、坐薬およびアンプル剤の形で使用する。 最初に述べた２つの特許明細書ならびにオース
トリア特許明細書262982号および同262983号にお
いて、得られた酸を任意に無機塩基または有機塩
基との付加塩に変えることも特許請求されてお
り、そしてこれらの特許明細書の導入部分におい
ても塩形成に適する同じ有機塩基が述べられてい
るが、有機塩基との塩の実施例は記載されていな
い。 Diclofenacと当量の有機塩基たとえば、引用特
許明細書中に適当なものとして述べられている２
−ジエチルアミノエタノールまたはプロカインと
の塩類を製造する試みにおいて、シロツプ状塊だ
けが得られ、これらは数種の溶媒との粉砕または
冷時の数日間の静置によつてさえ、結晶しなかつ
た。 驚ろくべきことには、本発明の新規な塩類は、
結晶形で容易に得ることができ、そして
Diclofenacのような同じ投与量において、筋肉内
注射で投与すると、既知のナトリウム塩よりも高
い血液レベルならびにすぐれた局所許容度を提供
できることがわかつた。 Diclofenacのナトリウム塩を含有する商業的に
入手できる坐薬およびアンプル剤、および２−ジ
メチルアミノエタノールのDiclofenac塩を含有す
る対応する配合物を、表Ａに従う次の比較試験に
おいて使用した。
６−ジクロロアニリノ）−フエニル酢酸
（“Diclofenac”）とアミノアルコール類の２−ジ
メチルアミノエタノールまたはＮ−ジメチルグル
カミンとの新規な塩類に関する。こうして、本発
明の化合物は、一般式 式中R3が（CHOH）4・CH2OHであるとき、R1
はメチルでありかつR2は水素であり、そしてR3
がCH2OHであるとき、R1およびR2は同一であり
かつメチルである、 を有する。 現在まで、Diclofenacのアルカリ塩類のみが記
載された（参照、オーストリア国特許明細書
263755号、実施例４、５；オーストリア国特許明
細書266096号、実施例４；およびオーストリア国
特許明細書354424号、実施例３〜６）。ナトリウ
ム塩はリウマチおよび外傷後の状態の処置のため
錠剤、坐薬およびアンプル剤の形で使用する。 最初に述べた２つの特許明細書ならびにオース
トリア特許明細書262982号および同262983号にお
いて、得られた酸を任意に無機塩基または有機塩
基との付加塩に変えることも特許請求されてお
り、そしてこれらの特許明細書の導入部分におい
ても塩形成に適する同じ有機塩基が述べられてい
るが、有機塩基との塩の実施例は記載されていな
い。 Diclofenacと当量の有機塩基たとえば、引用特
許明細書中に適当なものとして述べられている２
−ジエチルアミノエタノールまたはプロカインと
の塩類を製造する試みにおいて、シロツプ状塊だ
けが得られ、これらは数種の溶媒との粉砕または
冷時の数日間の静置によつてさえ、結晶しなかつ
た。 驚ろくべきことには、本発明の新規な塩類は、
結晶形で容易に得ることができ、そして
Diclofenacのような同じ投与量において、筋肉内
注射で投与すると、既知のナトリウム塩よりも高
い血液レベルならびにすぐれた局所許容度を提供
できることがわかつた。 Diclofenacのナトリウム塩を含有する商業的に
入手できる坐薬およびアンプル剤、および２−ジ
メチルアミノエタノールのDiclofenac塩を含有す
る対応する配合物を、表Ａに従う次の比較試験に
おいて使用した。
【表】
上の表Ａのデータから明らかなように、
Diclofenacの一方において坐薬、他方にアンプル
剤の投与量は匹敵しうるものであつた。 人間に対する生物有効性の検査 この試験は６人の健康な随意の人について実施
した。これらの人は注意して前もつて医学的に検
査され、そして血液および尿について試験され
た。これらの人はいずれも最後の３週間の間薬物
の影響を受けたり、あるいは他の薬物の投与を受
けていなかつた。 それぞれ坐薬およびの適用は、２日の異な
る日においてクロスオーバー・スケジユールで、
それらの日の間に洗浄を行つて、１週間実施し
た。各検査の日に、試験を受ける人は各１つの坐
薬またはを投与された。両方の検査の日にお
いて、適用してから表Ｂに示す期間後、すべての
人の血液試料を、採つた。 血液試料から血漿を取り、冷蔵庫内に分析まで
保持した。Diclofenacの血漿の濃度をHPLCによ
り測定した。次の平均値が得られた。
Diclofenacの一方において坐薬、他方にアンプル
剤の投与量は匹敵しうるものであつた。 人間に対する生物有効性の検査 この試験は６人の健康な随意の人について実施
した。これらの人は注意して前もつて医学的に検
査され、そして血液および尿について試験され
た。これらの人はいずれも最後の３週間の間薬物
の影響を受けたり、あるいは他の薬物の投与を受
けていなかつた。 それぞれ坐薬およびの適用は、２日の異な
る日においてクロスオーバー・スケジユールで、
それらの日の間に洗浄を行つて、１週間実施し
た。各検査の日に、試験を受ける人は各１つの坐
薬またはを投与された。両方の検査の日にお
いて、適用してから表Ｂに示す期間後、すべての
人の血液試料を、採つた。 血液試料から血漿を取り、冷蔵庫内に分析まで
保持した。Diclofenacの血漿の濃度をHPLCによ
り測定した。次の平均値が得られた。
【表】
この表Ｂのデータから明らかなように、２−ジ
メチルアミノエタノール塩を使用する場合、
Diclofenacの平均の血漿濃度はナトリウム塩を用
いて得られたものよりも常に高い。 ラツトにおける局所許容度の検査 検査は、300〜350ｇの体重の雌のラツトを用
い、G.Kienel、“Arzneimittel−Forschung”23、
263−266（1973）に記載される方法に従つて実施
した。動物は各グループ32匹のラツトの３つのグ
ループにおいて通常の条件に維持した。注射はツ
ベルクリン注射器とNo.20の針を用いて大腿部
（M.quadricepsfemoris）中に0.05mlの体積で投
与した。注射後第１日目から開始して第８日目ま
で、毎日１つのグループから４匹のラツトを殺
し、４本の注射した筋肉を離断し、判定した。表
Ｃに示す判定のため、３日にわたつて損傷度の滑
脱（sliding）平均値（3）を評価した。
メチルアミノエタノール塩を使用する場合、
Diclofenacの平均の血漿濃度はナトリウム塩を用
いて得られたものよりも常に高い。 ラツトにおける局所許容度の検査 検査は、300〜350ｇの体重の雌のラツトを用
い、G.Kienel、“Arzneimittel−Forschung”23、
263−266（1973）に記載される方法に従つて実施
した。動物は各グループ32匹のラツトの３つのグ
ループにおいて通常の条件に維持した。注射はツ
ベルクリン注射器とNo.20の針を用いて大腿部
（M.quadricepsfemoris）中に0.05mlの体積で投
与した。注射後第１日目から開始して第８日目ま
で、毎日１つのグループから４匹のラツトを殺
し、４本の注射した筋肉を離断し、判定した。表
Ｃに示す判定のため、３日にわたつて損傷度の滑
脱（sliding）平均値（3）を評価した。
【表】
こうして、筋肉の損傷度は、全試験期間にわた
つて、２−ジメチルアミノエタノール塩（）の
筋肉内の注射後よりも、ナトリウム塩（）の筋
肉内の注射後において高い。 本発明の方法は、特許請求の範囲に記載したと
おりである。次の実施例により、本発明をさらに
説明する。 実施例 １ 50mlのエタノール中の10ｇのｏ−（２，６−ジ
クロロアニリノ）−フエニル酢酸の懸濁液に、3.1
ｇの２−ジメチルアミノエタノールをかきまぜな
がら滴々加え、これにより透明な溶液が形成し、
これを一夜静置すると、無色の物質が沈殿する。
この物質を吸引過し、フイルター上でメタノー
ルで洗浄し、乾燥し、酢酸エステルから再結晶す
る。得られた塩は110〜113℃の融点を有する。微
量分析の結果は、次のとおりである。 ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Cl 計算値：56.11 5.76 7.27 18.40 実測値：56.27 5.77 7.24 18.20 実施例 ２ 10ｇのｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）−フエ
ニル酢酸と6.6ｇのＮ−メチルグルカミンを130ml
のイソプロパノール中でかきまぜながら80℃に加
熱して、透明な溶液を得る。前記溶液を冷却して
無色の沈殿を形成し、これをフイルター上でイソ
プロパノールで洗浄し、次いでイソプロパノール
から再結晶する。乾燥した塩は融点120〜130℃の
無色の流動性の粉末である。TLC（シリカゲル
60F254、溶離剤混合物ベンゼン／ジオキサン／
氷酢酸＝90：25：４容量部）は、ヨウ素で蒸発後
２種の出発化合物を示す。微量分析の結果は、次
のとおりである。 ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Cl 計算値：51.33 5.74 5.70 14.43 実測値：51.03 5.63 5.66 14.50
つて、２−ジメチルアミノエタノール塩（）の
筋肉内の注射後よりも、ナトリウム塩（）の筋
肉内の注射後において高い。 本発明の方法は、特許請求の範囲に記載したと
おりである。次の実施例により、本発明をさらに
説明する。 実施例 １ 50mlのエタノール中の10ｇのｏ−（２，６−ジ
クロロアニリノ）−フエニル酢酸の懸濁液に、3.1
ｇの２−ジメチルアミノエタノールをかきまぜな
がら滴々加え、これにより透明な溶液が形成し、
これを一夜静置すると、無色の物質が沈殿する。
この物質を吸引過し、フイルター上でメタノー
ルで洗浄し、乾燥し、酢酸エステルから再結晶す
る。得られた塩は110〜113℃の融点を有する。微
量分析の結果は、次のとおりである。 ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Cl 計算値：56.11 5.76 7.27 18.40 実測値：56.27 5.77 7.24 18.20 実施例 ２ 10ｇのｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）−フエ
ニル酢酸と6.6ｇのＮ−メチルグルカミンを130ml
のイソプロパノール中でかきまぜながら80℃に加
熱して、透明な溶液を得る。前記溶液を冷却して
無色の沈殿を形成し、これをフイルター上でイソ
プロパノールで洗浄し、次いでイソプロパノール
から再結晶する。乾燥した塩は融点120〜130℃の
無色の流動性の粉末である。TLC（シリカゲル
60F254、溶離剤混合物ベンゼン／ジオキサン／
氷酢酸＝90：25：４容量部）は、ヨウ素で蒸発後
２種の出発化合物を示す。微量分析の結果は、次
のとおりである。 ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Cl 計算値：51.33 5.74 5.70 14.43 実測値：51.03 5.63 5.66 14.50
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中R3が（CHOH）4・CH2OHであるとき、R1
はメチルでありかつR2は水素であり、そしてR3
がCH2OHであるとき、R1およびR2は同一であり
かつメチルである、 のｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）−フエニル酢
酸の塩類。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0294180A AT368129B (de) | 1980-06-03 | 1980-06-03 | Verfahren zur herstellung neuer salze von o-(2,6- dichloranilino)-phenylessigsaeure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5714566A JPS5714566A (en) | 1982-01-25 |
| JPH0148258B2 true JPH0148258B2 (ja) | 1989-10-18 |
Family
ID=3542754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8392581A Granted JPS5714566A (en) | 1980-06-03 | 1981-06-02 | Manufacture of salts of 0-(2,6-dichloroanilino)- phenylacetic acid |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5714566A (ja) |
| AT (1) | AT368129B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57144239A (en) * | 1981-02-24 | 1982-09-06 | Ciba Geigy Ag | External pharmaceutical composition containing alkane carboxylate, novel carboxylate and manufacture |
| CA2192682A1 (en) * | 1994-06-29 | 1996-01-11 | Alfred Sallmann | New salts of 2-¬(2,6-dichlorophenyl)amine|phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations |
| ITMI20040235A1 (it) * | 2004-02-13 | 2004-05-13 | Therapicon Srl | Preparazione farmaceutica per il cavo orale |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5526132A (en) * | 1978-08-11 | 1980-02-25 | Hitachi Ltd | Elliptical vibration feeder |
-
1980
- 1980-06-03 AT AT0294180A patent/AT368129B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-06-02 JP JP8392581A patent/JPS5714566A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5526132A (en) * | 1978-08-11 | 1980-02-25 | Hitachi Ltd | Elliptical vibration feeder |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5714566A (en) | 1982-01-25 |
| ATA294180A (de) | 1982-01-15 |
| AT368129B (de) | 1982-09-10 |
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