DE3249054T1 - (1-(2-benzoxazolyl)-hydrazino)-alkylnitril-derivate - Google Patents

(1-(2-benzoxazolyl)-hydrazino)-alkylnitril-derivate

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DE3249054T1
DE3249054T1 DE823249054T DE3249054T DE3249054T1 DE 3249054 T1 DE3249054 T1 DE 3249054T1 DE 823249054 T DE823249054 T DE 823249054T DE 3249054 T DE3249054 T DE 3249054T DE 3249054 T1 DE3249054 T1 DE 3249054T1
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oxygen
alkyl
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amino
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DE823249054T
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Francis Elmer 60085 Waukegan Ill. Fischer
Fortuna 60015 Deerfield Ill. Haviv
James Daniel Ratajczyk
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Abbott Laboratories
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Description

Case 3911 1
BESCHREIBUNG
Hintergrund der Erfindung
Durch die Erfindung werden Zusammensetzungen zur Behandlung rheumatoider Arthritis, von Hypersensibilitätserkrankungen des Typs III, Erkrankungen bei denen eine polymorphonukleare Leukocytenaggregation zur Pathologie beiträgt und von anderen inflammatorischen bzw. entzündlichen Erkrankungen bereitgestellt. Es wird eine anti-inflaminatorische Zusammensetzung in Dosiseinheitsform beschrieben.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel
NH2 R
N-(CH2)m-CH
Worin R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist, X und Y unabhängig von einander Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl, Nitro, Amino, Amido, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Nitril, Methylsulfon, Methylsulfoxid, Methylmercapto, Trifluormethyl oder Benzyloxy bezeichnen; Z Sauerstoff, Schwefel oder -CH2 ist; η und m jeweils eine ganze Zahl von einschliesslich 0 bis 6 sind und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.
Die hier verwendeten Ausdrücke "niedrig-Alkyl" und
-6-
Case 3911
■-3-
"niedrig-Alkoxy" beziehen sich auf gerade oder verzweigt-kettige Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschliesslich, ohne jedoch eine Einschränkung darzu-B stellen, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec-Butyl, 2-Methylhexyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Diraethylpropyl, n-Hexyl u.dgl.
,Q Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor und Jod.
Der Ausdruck "pharmazeutisch brauchbare Salze" umfasst nicht-toxische Säureadditionssalze der erfindungsge-. p. massen Verbindungen, die im allgemeinen hergestellt werden durch Reaktion der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Saure. Repräsentative Salze umfassen das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, PaI-mitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat und ähnliche Salze. Einbezogen sind auch Metallsalze, wie das Natrium- oder Kaliumsalz der Säure.
nf- Die erfindungsgemässen Verbindungen können an Warmblüter oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden. Der Ausdruck "pharmazeutischer Träger" bedeutet für die erfindungsgemässen Zwecke, jegliches Medium, das zur Herstellung einer Dosiseinheitsform geeignet ist, und umfasst so das Tablettenmedium oder ein pharmazeutisch brauchbares Vehikel oder Lösungsmittel, wie es üblicherweise bei der Herstellung von intravenösen oder intramuskulären Lösungen verwendet wird.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbin-
-7-
Case 3911
dung enthält, kann an Warmblüter in parenteraler oder oraler Dosisform verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung sind Mengen von etwa 0,1 bis 200 mg/kg pro Tag pro Patient geeignet, wobei für die Gesamtdosis ein geeigneter Bereich für grosse Tiere, einschliesslich Menschen, bis zu 0,5 bis 5,0 g pro Tag beträgt.
Für sämtliche Dosisformen können die vorstehend als Bei-,Q spiele angegebenen Verbindungen in Kapseln gefüllt, zu Pillen, Oblaten oder Tabletten in üblicher Weise zusammen mit pharmazeutischen Trägern, die auf diesem Gebiet geläufig sind, formuliert werden. Tabletten können zur unmittelbaren Freisetzung der aktiven Verbindung be-.,-reitet werden oder können sie langsam freisetzend gemacht werden, d.h. das der aktive Bestandteil langsam während eines Zeitraums von mehreren Stunden im Intestinaltrakt freigesetzt wird.
Genauere Beschreibung der Erfindung
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Reaktion der geeigneten Hydrazinoverbindung mit Acrylnitril in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines
Lösungsmittels, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, 25
Methylenchlorid und in Anwesenheit einer Base wie Cholin, Natriumhydroxid, Natriumethoxid usw. bei Temperaturen die von Raumtemperatur bis 1500C variieren.
Um die Herstellungsweise der vorstehenden Verbindungen und die Eigenschaften der Verbindungen zu erläutern, wird auf die folgenden Beispiele Bezug genommen, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
-8-
Case 3911 -/- „
Beispiel 1
3-/ϊ-(2-Benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril
Verfahrensweise (a)
In einen 400 ml Becher, ausgerüstet mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Eisbad, wurden 60 g 85% Hydrazinhydrat gefügt. In den Tropftrichter wurden 27 g 2-Chlorbenzoxazol und 25 ml Dioxan eingebracht. Dieses Gemisch wurde zu dem Hydrazinhydrat in einem derartigen Ausmass gefügt, dass die Temperatur 300C nicht überschritt. Während der Zugabe wurde kräftig gerührt. Nach beendeter Zugabe wurde weitere 15 Minuten gerührt
15
und die Aufschlämmung wurde mit Wasser, zur Entfernung von überschüssigem Hydrazin, vordünnt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 500C über Nacht getrocknet unter Bildung von 2-Hydrazinobenzoxazol
20
Zu einer gerührten Suspension von 2,98 g 2-Hydrazinobenzoxazol in 13 ml Acrylnitril wurden 20 Tropfen 50% methanolische Lösung von Cholin gefügt. Die Suspension wurde 1 Stunde bei 110° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der pH-Wert wurde unter ""*■ Verwendung von Natriumhydroxid auf 12 eingestellt. Die
Ausfällung wurde gesammelt, getrocknet und aus heissem Benzol-Hexan kristallisiert unter Bildung von 3-/ΐ-(2-Benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril vom Fp. 169-170°.
30
Verfahrensweise (b)
76,2 g 2-Hydrazinobenzoxazol wurden in 500 ml Tetrahydrofuran bei 400C gelöst. Hierzu wurden 38,7 ml Acrylnitril und anschliessend 10 Tropfen 50% Cholin-Methanol gefügt. Es wurde 15 Minuten gerührt und anschliessend
-9-
Case 3911 -1/Γ-^ ζ-
wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei 650C erwärmt. Eine Lösung von 42 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 63 ml Wasser wurde zugesetzt. Die gesamte Verbindung löste sich. Die Lösung wurde gekühlt und erneut mit Natriumhydroxid-Pellets basisch auf den pH-Wert 12 gemacht. Der Feststoff der sich bildete wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethylacetat kristallisiert unter Bildung von 3-^ϊ-(2-BenzoxajQ zolyl)-hydrazino_7~propannitril, Fp. 169-170°.
Verfahrensweise (c)
Zu einer Suspension von 92,6 g 2-Hydrazinobenzoxazol in 800 ml Tetrahydrofuran wurden 42,2 g Acrylnitril bei
Raumtemperatur unter Rühren gefügt. Eine Lösung von 5 ml 2-n-Natriumhydroxid wurde tropfenweise bei 30°C zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 600C angehoben und es wurde weitere 15 Minuten gerührt. Es wurde aufgehört zu Erwärmen und es wurde weitere 15 Minuten bei Um-
gebungstemperatur gerührt. 1500 ml Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch wurde auf 5°C gekühlt. Die Ausfällung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethylacetat kristallisiert unter Bildung von 3-^l-(2-Benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril,
Fp. 169-170°.
Beispiel 2
Wird die Verfahrensweise (b) des Beispiels 1 auf die folgenden 2-Chlorbenzoxazol-Der
hält man folgende Verbindungen:
folgenden 2-Chlorbenzoxazol-Derivate angewendet, so er-
Ausgangsverbindung Produkte
Q 2,5-Dichlorbenzoxazol 2-/ϊ-(5-Chlor-2-benzoxazolylίο ο
hydrazino_/-propannitril
-10-
Case 3911
-yt- -7 -
Ausgangsverbindung
2-Chlor-5-methoxybenz· oxazol
2-Chlor-6-methoxybenzoxazol
2-Chlor-5-methylbenzoxazol
2-Chlor-5-nitrobenzoxazol
2-Chlor-6-nitrobenzoxazol
Produkte
3-^1-{5~Methoxy-2-benzoxazolyl) hydrazino_7~propannitril
3-^ϊ-(6-Methoxy-2-benzoxazolyl) hydrazino_/-propannitril
3-^ϊ-(5-Methyl-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril
3-j/l-(5-Nitro-2-benzoxazolyl )-hydrazino_/-propannitril
3-/Ϊ-(6-Nitro-2-benzoxazolyl)-hydrazin_/-propannitril
Beispiel 3
3-/1-(7-Chlor-2-benzoxazolyl)-hydrazino_7~propannitril
Ein Gemisch von 14,8 g 7-Chlor-2-mercaptobenzoxazol und 29,2 g Phosphorchlorid wurde bei 160-170° unter Rückfluss 3 Stunden erwärmt. Der Kolben wurde mit einem Destillationskopf ausgerüstet und das Produkt wurde im Vakuum destilliert. Die beiden ersten Fraktionen waren nicht umgesetztes Phosphorchlorid. Anschliessend destillierte das Produkt unter Bildung von 2,7-Dichlorbenzoxazol. Diese Verbindung wurde mit Hydrazin umgesetzt unter Verwendung der in der Verfahrensweise (a) des Beispiels 1 beschriebenen Methode und anschliessend mit Acrylnitril umgesetzt unter Verwendung der Verfahrensweise (b) des Beispiels 1 unter Bildung von 3-/Ϊ-(7-Chlor-2-benzoxazolyl ) -hydrazino_/--propannitril.
-11-
Case 39U
Beispiel 4
Wurde die Verfahrensweise des Beispiels 3 auf folgende 2-Mercaptobenzoxazol-Derivate angewendet, so erhielt man folgende Verbindungen:
Mercaptobenzoxazole
4-Hydroxy-2-mercaptobenzoxazol
6-Hydroxy-2-mercaptobenzoxazol
6-ChIor-2-mercaptobenzoxazol
5-Chlor-2-mercaptobenzoxazol
7-Chlor-2-mercaptobenzoxazol
5-Methoxy-2-mercapto-benzoxazol
5-Benzyloxy-2-mercaptozolyl-benzoxazol Produkte
3-^1-(4-Hydroxy-2-benzoxazolyl) hydrazino_/-propannitril
3-i/l-(6-Hydroxy-2-benzoxazolyl) hydrazino_7~propannitril
3-/I-(6-Chlor-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril
3-^l-(5-Chlor-2-benzoxazolyl)-hydrazino7~propannitril; Fp. 143-144°
3-/Ϊ-(7-Chlor-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril
3-^ΐ-(5-Methoxy-2-benzoxazolyl) · hydrazino_/-propannitril
3-/Ϊ-(5-Benzyloxy-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril
5-Mercaptomethyl-2-mercaptobenzoxazol
6-Nitro-2-mercaptobenzoxazol
3-/Ϊ-(5-Mercaptomethyl-2-benzoxazol)-hydrazino_7-propannitril
3-(/r-(6-Nitro-2-benzoxazolyl )-hydrazino_/-propannitril
-12-
Case 3911
Mercaptobenzoxazole
5-Amino-2-mercaptobenzoxazol
6-Amino-2-mercaptobenzoxazol
5-Acetamido-2-mercaptobenzoxazol
6-Acetamido-2-mercaptobenzoxazol
5-t-Buty1-2-mercaptobenzoxazol
5,7-Dichlor-2-mercaptobenzoxazol
5,7-Dimethyl-2-mercaptobenzoxazol
5-t-Butyl-7-chlor-2-mercaptobenzoxazol
4-Methyl-5-chlor-7-isopropy1-2-mercaptobenzoxazol
5-Fluor-2-mercaptobenzoxazol
6-Fluor-2-mercaptobenzoxazol
Produkte
3-/ϊ-(5-Amino-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril
3-/Ϊ-(6-Amino-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/~propannitrin
3-^1-(5-Acetamido-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/~propannitril
3-/Ϊ-(6-Acetamido-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril
3-/Ϊ-(5-t-Butyl-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril; Fp. 105-106°
3-^1-(5,7-Dichlor-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril
3-/i-(5,7-Dimethyl-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril
3-/Γ-(5-t-Butyl-7-Chlor-2-benzoxazolyl ) -hydrazino_/-propannitril
3-^1-(4-Methyl-5-Chlor-7-isopropyl-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril
3-^1-(5-Fluor-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril
3-/Ϊ-(6-Fluor-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril
-13-
Case 39U
Mercaptobenzoxazole Produkte
5-Cyano-2-mercapto- 3-/Ϊ-(5-Cyano-2-benzoxazolyl)-benzoxazol hydrazino_/-propannitril
5-t~Butyl-7-methyl- 3-^Γ-(5-t-Butyl-7-methyl-mermercapto-2-mercaptocapto-2-benzoxazolyl)-hydrabenzc-xazol zino_/-propannitril
Beispiel 5
Wurde die im Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise (c) auf Methacrylnitril und Crotonnitril angewandt, so erhielt man 3-,/ϊ- ( 2-Benzoxazolyl) -hydrazino_/-2-methylpropannitril, Fp. 101-103° bzw. 3-^1-(2-Benzoxazolyl)-hydrazino_7-3-methylpropannitril, Fp. 94-96°.
Beispiel 6
3-,/ΐ-( 2-Indolyl )-hydrazino_/-propannitril
Ein Gemisch von 13,3 g Thiooxindol und 20,8 g Phosphorpentachlorid in 100 ml Benzol wurde unter Rückfluss über Nacht erwärmt. Das Lösungsmittel und das Phosphoryl-
Chlorid wurden durch Destillieren entfernt unter Bildung von 2-Chlorindolenin. Zu einer kalten Lösung von 50 g Hydrazinhydrat wurde tropfenweise bei 0° eine Lösung von 22,3 g 2-Chlorindolenin in 25 ml Dioxan gefügt. Der Zusatz erfolgte in einem derartigen Ausmass, ^ dass die Temperatur 30°C nicht überschritt. Es wurde weitere 30 Minuten gerührt und das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt unter Bildung von 2-Hydrazinoindolenin.
3^ 2-Hydrazinoindolenin wurde mit Acrylnitril unter An-
-14-
Case 3911 -V*«- -
wendung der Verfahrensweise (b) des Beispiels 1 umgesetzt, wobei 2-Hydrazinobenzoxazol durch 2-Hydrazinoindolenin ersetzt wurde unter Bildung von 3-/ϊ-(2-
n indolyl)-hydrazino_/-propannitril.
Beispiel 7
3-/Ϊ-(2-Benzthiazolyl)-hydrazino_/-propannitril
Wurde die Verfahrensweise (b) des Beispiels 1 auf 2-Hydrazinobenzthiazol angewendet, so erhielt man 3-/Γ-{2-Benzthiozolyl)-hydrazino_/-propannitril vom Fp. 111-113°C.
Beispiel 8
Wurde die Verfahrensweise des Beispiels 7 auf Methacrylnitril und Crotonnitril angewendet, so erhielt man 3-/Ϊ-(2-Benzthiazolyl)-hydrazino_/-2-methylpropannitril bzw. 3-/T-(2-Benzthiazolyl)-hydrazino_/-3-methylpropannitril, Fp. 119-1200C.
Beispiel 9
ry p-
4-/1-(2-Benzoxazolyl)-hydrazino_/-butannitril
Zu einer Lösung von 15,3 g 2-Chlorbenzoxazol in 50 ml Dioxan fügte man unter Rühren eine Lösung von 8,2 g 4-Aminobutannitril in 20 ml Dioxan, gefolgt von einer Lösung von 10,1 g Triethylamin in 10 ml Dioxan. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, Wasser wurde zu dem Rückstand gefügt und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrock-
-15-
Case 39μ -W— Ί8 -
net und im Vakuum konzentriert unter Bildung von 4-/1-( 2-Befizoxazolyl) -amino_/-butannitril ·
c ?Qfß g 4-/|-(2-Benzpxazolyl)-amino_7-butannitril in jsjp mlr konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 90 ml Wasser, gekühlt auf 0°Cr wurden zu einer Lösung von 6,9 g ^atri^mnitrit in 90 ml Wasser gefügt. Das Gemisch wurde Weitere 5 Minuten nach beendeter Zugabe gerührt .Q und ^nschliessend zu einer Lösung von 4,7 g Zinn-II-ijhlorid in'50 ml konzentrierter auf 00C gekühlter Chlorwasserstoff säure gefügt. Die Ausfällung wurde durch Filtrieren isoliert und zu Wasser gefügt. Das wässrige Gemisch wurde mit Natriumhydroxid auf den pH-Wert 9
basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die 15
organischen Extrakte wurden über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert unter Bildung von 4-/1-(2-Benzoxazolyl)-hydrazino_/-butannitril.
Beispiel 11
^ "
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 10 unter Verwendung von 5-Aminopentannitril und 6-Aminohexannitril anstelle von 4-Aminobutannitril erhielt man 5-/ΐ-(2-Benzoxazolyl)-hydrazino_/-pentannitril bzw. 5-/ϊ-(2-—
Benzoxazolyl)-hydrazino_/-hexannitril.
Beispiel 12
_ 4-/Ϊ-(5-Methylsulfoxid-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-pro- _
pannitril und 4-/1-(5-Methylsulfon-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril
Zu einer Lösung von 2,02 g 4-/1-(5-Methylmercapto-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril in 50 ml Methylen-
-16-
Case 3911 "V^- Ί 3 -
Chlorid wurde eine Lösung von 2 g m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid gefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und anschliessend mit wasser riger Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt unter Bildung von 4-/Γ-(5-Methyl-sulfoxid-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril und 4-^ϊ-{5-,Q Methylsulfon-2-benzoxazolyl)-hydrazino_/-propannitril.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine antiinflammatorisehe Wirkung und einen inhibierenden Effekt gegen die Hypersensibilitatsreaktion vom Typ III auf. . (- Diese Verbindungen sind brauchbar für die Therapie rheumatoider Arthritis, anderer inf1ammatorischer Erkrankungen, Hypersensibilitätserkrankungen des Typs III und bei Erkrankungen bei denen eine polymorphonukleare Leukocytenakkumulation zu der Pathologie beiträgt.
Die anti-inflammatorische Wirkung dieser Verbindungen
wurde unter Anwendung einer Modifikation des Carragheen-Pleüritis-Assays, beschrieben von Vinegar et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143:711 (1973), festgestellt. Die „ρ- Tabelle 1 zeigt die Verringerung der Akkumulation des Exsudat-Volumens und der Leukocyten.
Tabelle I
% Inhibierung
Verbindung Dosis Exsudat-Volumen Zelle
Phenylbutazon 100 59 13
3-(/ΐ- ( 2-Benzoxa- 100 61 39
zolyl)-hydrazino_7~
propannitril
-17
Case 3911 -\gr -rfLf. .
Die Fähigkeit dieser Verbindungen die Hypersensibilitätsreaktionen vom Typ III zu inhibieren wurde unter Anwendung des umgekehrten, passiven Arthus-Assays festge-
c stellt, wie beschrieben von Carter und Krause Fed. Proc. ο
35, 774 (1976). Jede Verbindung wurde oral an eine Gruppe von 4 Tieren verabreicht.
Die Arthus-Reaktion stellt eines der ältesten und am besten untersuchten Modelle für immunologische Schäden dar. Sie wird erzeugt durch lokale Injektion von Antigen in ein hyperimmunisiertes Tier oder durch Injektion einer geringen Antikörper-Menge in die Haut eines Tieres, dem unmittelbar vorher eine grosse Menge an löslichem
Antigen intravenös verabreicht worden war. In beiden 15
Fällen lagern sich das Antigen und der Antikörper an den Wandungen kleiner Venen ab. Plasmakomplement wird rasch gebunden und aktiviert. Innerhalb einiger Stunden akkumulieren Neutrophile (PMNs), was zum Aufbrechen der
Basismembran der Gefässwandungen und zu einem markierten 20
Ödem und einer Hämorrhagie des umgebenden Gewebes führt.
Zwar bleibt die Etiologie der rheumatoiden Arthritis im dunkeln, jedoch ist es fast sicher, dass immunologische
Mechanismen eine bedeutende Rolle in der Pathogenese 25
dieser Erkrankung spielen. Daher wird eine Entzündung, die durch immunologische Reaktionen induziert wird, von denen angenommen wird, dass sie wichtig in den inflammatorischen Prozessen der rheumatoiden Arthritis sind, zu einem günstigen Werkzeug für das Screening potentieller anti-inflammatorischer Mittel. Die Brauchbarkeit eines derartigen Modells hängt davon ab, wie nahe es die zugrunde liegenden pathologischen Mechanism der rheumatoiden Arthritis repräsentiert.
Basierend auf gegenwärtig verfügbarem Beweismaterial
-18-
Case 3911
45 ~
kann eine plausible Folge von Ereignissen, die zu den Gelenks-Läsionen bei rheumatoider Arthritis führen, konstruiert werden. Ein initiierendes Antigen, möglicherweise von einer vorübergehenden synovial Infektion, führt zu einer Immunreaktion und zu einer Retention des Antigens innerhalb der Gelenkstruktur. Die Wechselwirkung von Antigen und sich entwickelnden Antikörpern führt zu einer Abscheidung von Immunkomplexen. Diese
jQ Komplexe können Komplement fixieren und aktivieren, was zur Bildung einer Anzahl phlogistischer und chemotaktischer Substanzen führt. Die Phagocytose der Komplexe durch angezogene polymorphonukleare Leukocyten (PMNs) führt zur Freisetzung von lysosomalen Bestandteilen.
. f. Die von Lysomen freigesetzten Enzyme können artikulare Knorpel erodieren und zu Entzündungen in dem Gelenk führen. Die auffallende Ähnlichkeit dieser Vorkommnisse mit dem Arthus-Phänomen weisen auf die Brauchbarkeit der Arthus-Reaktion als ein Screen für anti-inflam-
„_. matorische Verbindungen hin.
Der umgekehrte, passive Arthus-Reaktions-Test bei Ratten wird wie folgt durchgeführt. Männliche Ratten vom Stamm Sprague-Dawley, mit einem Gewicht von etwa 130-160 g, „R werden in 4 Ratten pro Gruppe verwendet. Alle Tiere erhalten eine intravenöse Injektion von 0,5 ml 0,075% Rinderserum Albumin (B.S.A.) + 2% Evans Blue Lösung. Jede Ratte erhält dann eine orale Dosis des Arzneimittels; pro Gruppe wird ein Arzneimittel verabreicht.
30 Minuten nach der Dosierung des Arzneimittels erhält jedes Tier eine intradermale Injektion von 0,05 ml 1,44% Anti-B.S.A. in die dorsale Haut. 4 Stunden später werden die Tiere getötet, die dorsale Haut zurückgezogen und die Läsion ausgeschnitten. Es werden zwei senkrechte Durchmesser jeder Läsion gemessen. Die durch-
-19-
Case 3911
schnittlichen Durchmesser der Läsionen der behandelnden Gruppen werden mit den durchschnittlichen Durchmessern der Kontrollgruppe verglichen um den Arzneimitteleffekt zu bestimmen.
Die Tabelle II zeigt den Prozentsatz der Verringerung der Läsionsflache die durch verschiedene Verbindungsbeispiele erzielt wird.
Tabelle II % Inhibierung der
Läsion der dermalen
Arthus-Reaktion
Verbindung Dosis
mg/kg		 inaktiv
68
Phenylbutazon
3-/Γ-(2-Benzoxazolyl
hydrazino_/-propan-
nitril		 100
)- 100
Ende der Beschreibung
-20-

Claims (15)

  1. Patentanwälte · European Patent Attorneys
    -AT-.
    Ahiu. Morf (iriiK'hnrdrT. von WniprnMtin. Pmifich 8f> Ol (Ml. S(KK) München >6
    l> -In1;
    DF. Morf l> OpI -("htm
    M.'Gritschncder L>pl iii^
    A. Frhr. von Wittgenstein
    r> Dipl.-Chem.
    I'ostanschrift/Postal Address Postfach 86 01 09
    D-8000 München 86
    16. Juni 1983 Case 3911
    ABBOTT LABORATORIES North Chicago, V.St.A.
    /l-(2-Benzoxazolyl)-hydrazinoZ-alkylnitri1-Derivate
    PATENTANSPRÜCHE
    Verbindung mit der Formel
    X
    R I
    N-(CH2) -CH-
    -1-
    Case 3911
    worin R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist; X und Y unabhängig von einander Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl, Nitro, Amino, Amido, niedrig-Alkoxy, Hydroxy,
    .. Mercaptomethyl, Trif luormethyl oder Benzyloxy bezeicho
    nen; Z Sauerstoff, Schwefel oder -CH ist, η und m jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 6 einschliesslich sind; und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist; X und Y unabhängig von einander Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl, Nitro, Amino, Amido, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Mercaptomethyl oder Benzyloxy bezeichnen; Z Sauerstoff, Schwefel oder -CH„ ist und η und m jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschliesslich sind.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Wasserstoff oder Methyl ist; X Wasserstoff, Chlor oder niedrig-Alkyl ist; Y Wasserstoff, Chlor, niedrig-Alkyl, Nitro, Amino, Amido, Methoxy, Hydroxy, Mercaptomethyl oder Benzyloxy ist; Z Sauerstoff, Schwefel oder -CH„ ist, und h und m jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschliesslich sind.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff
    oder Methyl ist, X und Y unabhängig von einander Wasserstoff oder Chlor bezeichnen; Z Sauerstoff ist, η 1 ist und m 0 ist.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 3, worin R Wasserstoff ist,
    X Wasserstoff ist, Y Wasserstoff ist, Z Sauerstoff ist, η 1 ist und m 0 ist.
  6. 6. Verfahren zur Behandlung oder Erleichterung der
    Symptome, die mit Entzündungen einhergehen,
    -2-
    -3<- Ί 9 ~
    Case 3911
    bei dem man an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge eines anti-inflammatorischen Mittels der Formel
    -(CH-) -CH-(CH0) -CN ί in ί η
    verabreicht, worin R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist, X und Y unabhängig von einander Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl, Nitro, Amino, Amido, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Nitril, Methylsulfon, Methylsulfoxid, Methylmercapto, Trifluormethyl oder Benzyloxy bezeichnen; Z Sauerstoff, Schwefel oder -CH„ ist; η und rn jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 6 einschliesslich sind, und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, bei
    dem R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist; X und Y unabhängig von einander Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl, Nitro, Amino, Amido, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Mercaptomethyl oder Benzyloxy bezeichnen; Z Sauerstoff, Schwefel oder -CH„ ist, und η und m jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 4 einschliesslich sind. 30
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, bei
    dem R Wasserstoff oder Methyl ist; X Wasserstoff, Chlor oder niedrig-Alkyl ist; Y Wasserstoff, Chlor, niedrig-Alkyl, Nitro, Amino, Amido, Methoxy, Hydroxy, Mercaptomethyl oder Benzyloxy ist; Z Sauerstoff, Schwe-
    -3-
    Case 3911
    fei oder -CH„ ist, und η und m jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschliesslich sind.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem R Wasserstoff oder Methyl ist, X und Y unabhängig von einander Wasserstoff oder Chlor bezeichnen; Z Sauerstoff ist, η 1 ist und m 0 ist.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem R Wasserstoff ist, X Wasserstoff ist, Y Wasserstoff ist, Z Sauerstoff ist, η 1 ist und m 0 ist.
  11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzung geeignet zur Behandlung von Entzundungszuständen, enthaltend eine Verbindung der Formel
    R (CH2)m-CH
    worin R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist, X und Y unabhängig von einander Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl, Nitro, Amino, Amido, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Nitril, Methylsulfon, Methylsulfoxid, Methylmercapto, Trifluormethyl oder Benzyloxy bezeichnen; Z Sauerstoff, Schwefel oder -CH_ ist; η und m jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 6 einschliesslich sind und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.
  12. 12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist; X und Y unabhängig von einander Wasserstoff, Halogen, niedrig-Alkyl, Nitro,
    -4-
    Case 3911
    Amino, Amido, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Mercaptomethyl oder Benzyloxy bezeichnen; Z Sauerstoff, Schwefel oder -GH- ist, und η und m jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschliesslich sind.
  13. 13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin R Wasserstoff oder Methyl ist; X Wasserstoff, Chlor oder niedrig-Alkyl ist; Y Wasserstoff, Chlor, niedrig-Alkyl, Nitro, Amino, -,Q Amido, Methoxy, Hydroxy, Mercaptomethyl oder Benzyloxy ist; Z Sauerstoff, Schwefel oder -CH„ ist, und η und m jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschliesslich bedeuten.
    , p.
  14. 14. Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin R Wasserstoff oder Methyl ist, X und Y unabhängig von einander Wasserstoff oder Chlor bezeichnen; Z Sauerstoff ist, η 1 ist und m 0 ist.
    „0
  15. 15. Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin R Wasserstoff ist, X Wasserstoff ist, Y Wasserstoff ist, Z Sauerstoff ist, η 1 ist und m 0 ist.
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