SE454175B - /1-(2-bensoxazolyl, 2-benstiazolyl eller 2-indolyl)hydrazino/alkylnitrilderivat samt farmaceutiska kompositioner - Google Patents
/1-(2-bensoxazolyl, 2-benstiazolyl eller 2-indolyl)hydrazino/alkylnitrilderivat samt farmaceutiska kompositionerInfo
- Publication number
- SE454175B SE454175B SE8301608A SE8301608A SE454175B SE 454175 B SE454175 B SE 454175B SE 8301608 A SE8301608 A SE 8301608A SE 8301608 A SE8301608 A SE 8301608A SE 454175 B SE454175 B SE 454175B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- hydrogen
- benzoxazolyl
- oxygen
- lower alkyl
- hydrazino
- Prior art date
Links
- -1 2-BENZOXAZOLYL Chemical class 0.000 title claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- QITJGSMHKVXOFR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazol-2-ylhydrazine Chemical compound C1=CC=C2OC(NN)=NC2=C1 QITJGSMHKVXOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- NKKMVIVFRUYPLQ-NSCUHMNNSA-N crotononitrile Chemical compound C\C=C\C#N NKKMVIVFRUYPLQ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGAKWVONFSNHPN-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC(Cl)=C2OC(Cl)=NC2=C1 QGAKWVONFSNHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGYKKVTZDQDYJQ-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutanenitrile Chemical compound NCCCC#N XGYKKVTZDQDYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBMSFJFLSXLIDJ-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanenitrile Chemical compound NCCCCCC#N KBMSFJFLSXLIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRDNTGJMQMSLW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1OC(=S)N2 XXRDNTGJMQMSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007233 immunological mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 208000025883 type III hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nonwoven Fabrics (AREA)
Description
454 175 z till metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, Z-metylhexyl, n-pentyl, ï-metylbutyl, ZJ-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 2,2-dimetylpropyl, n-hexyl och liknande.
Såsom uttrycket "halogen" användes häri, hänför det sig till klor, brom, fluor och jod.
Uttrycket "farmaceutiskt acceptabla salter" inkluderar icke-toxiska syraadditionssalter av föreningarna enligt uppfin- ningen, vilka vanligtvis framställes genom omsättning av den fria basen med en lämplig organisk eller oorganisk syra. Repre- sentativa exempel på salter är hydroklorid, hydrobromid, sulfat, bisulfat, acetat, oxalat, valerat, oleat, palmitat, stearatf' laurat, borat, bensoat, laktat, fosfat, tosylat, citrat, maleat, fumarat, succinat, tartrat och liknande salter. Inkluderade är även metallsalter såsom natrium- eller kaliumsaltet av syran.
Föreliggande föreningar kan administreras oralt eller pa- rentenflt på varmblodiga djur. De kan generellt administreras med en farmaceutisk bärare. För syftet enligt föreliggande uppfinning är uttrycket "farmaceutisk bärare" avsett att täcka vilket som helst medium som är lämpat för framställning av en enhetsdosform och inkluderar sålunda tablettmediet eller en farmaceutiskt acceptabel bärare eller ett farmaceutiskt acceptabelt lösnings- medel såsom vanligen användes vid framställning av intravenösa eller intramuskulära lösningar.
En farmaceutisk komposition innehållande föreningen kan administreras på varmblodiga djur i parenteral eller oral dose- ringsform. För oral administration är mängder av från cirka 0,1 till 200 mg/kg per dag per patient användbara, varvid en totaldos av upp till 0,5 till 5,0 g per dag är ett lämpligt om- råde för stora djur, inkluderande människan.
För alla doseringsformer kan de ovan exemplifierade för- eningarna placeras i kapslar, beredas i form av piller, rån eller tabletter på konventionellt sätt tillsammans med farmaceutiska bärare, som är välkända inom denna teknik. Tabletter kan fram- ställas för omedelbar frigöring av den aktiva föreningen, eller också kan de göras enteriska, dvs. varigenom den aktiva be- ståndsdelen frigöres långsamt under en period av flera timmar från det intestinala området. < s 454 175 DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Föreningar med formeln I kan framställas genom omsättning av lämplig hydrazinoförening med akrylnitril i frànvaro eller i närvaro av ett lösningsmedel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, di- glym eller metylenklorid, och i närvaro av en bas, såsom kolin, natriumhydroxíd, natriumetoxid, etc., vid en temperatur varie- rande från rumstemperatur till 1S0°C.
I syfte att illustrera det sätt, på vilket ovannämnda för- eningar kan framställas, samt egenskaperna hos föreningarna, hän- visas till följande exempel, vilka dock icke är avsedda att be- gränsa uppfinningen i något avseende.
Exempel 1 3-F1-(2-bensoxazolyl)hydrazinolpropannitril B Brocedur (a) d I en 400 ml bägare försedd med omrörare, termometer, dropp- tratt och isbad placerades 85-procentigt hydrazinhydrat (60 g).
I dropptratten satsades 2-klorbensoxazol (27 g) och dioxan (25 ml). Denna blandning sattes till hydrazinhydrat med en sådan hastighet att temperaturen icke överskred 30°C. Kraftig omröring upprätthölls under tillsatsen. Efter fullbordad tillsats fort- sattes omröringen i 15 minuter, och uppslamningen utspäddes med vatten för avlägsnande av eventuellt överskott av hydrazin. Det fasta materialet uppsamlades, tvättades med vatten och torkades vid 50°C_över natten till bildning av 2-hydrazinobensoxazol.
Till en omrörd suspension av 2-hydrazinobensoxazol (zfiw g) i akrylnitril (13 ml) sattes tjugo droppar S0-procentig metanol- lösning av kolin. Suspensionen omrördes vid 110° i 1 timme.
Reaktionsblandníngen hälldes i isvatten, varpå pH-värdet juste- rades till 12 under användning av natriumhydroxid. Fällningen uppsamlades, torkades och kristalliserades ur varm bensen-hexan till bildning av 3-L1-(2-bensoxazolyl)hydrazíno]propannitril. smp. 169-170? Procedur (b) 2-hydrazínobensoxazol (76,2 g) löstes i tetrahydrofuran (soo m1) vid 4o°c. ri11 detta sattes akrylnitrii (ss,1 mi) fa1j: av 10 droppar S0-procentig kolin-metanol. Omröringen fortsattes i 15 minuter, och därefter upphettades reaktíonsblandningen över natten vid 65°C. En lösning av koncentrerad saltsyra (42 ml) i vatten (63 ml) tillsattes. Hela mängden av föreningen löste sig. 454 175 4 Lösningen kyldes och gjordes på nytt basisk till pH 12 med nat- riumhydroxidtabletter. Det bildade fasta materialet uppsamlades, tvättades med vatten, torkades och krístalliserades ur etylace- tat till bildning av 3-[1-(2-bensoxazolyl)hydrazino]propannitril, smp. 169-17od.
Procedur (c) Till en suspension av 2-hydrazinobensoxazol (92,6 g) i tetrahydrofuran,(800 ml) sattes akrylnitril (42,2 g) vid rumstem- peratur under omröring. En lösning av 2N natriumhydroxid (S ml) tillsattes droppvis vid 30°C. Temperaturen höjdes till 60°C och omröringen fortsattes i 15 minuter. Upphettníngen avbröts och om- röringen fortsattes i ytterligare 15 minuter vid rumstemperatur.
Vatten (1500 ml) tillsattes och blandningen kyldes till 5°C.
Fällningen fíltrerades, tvättades med vatten, torkades och kri- stalliserades ur etylacetat till bildning av 3-E1-(2-bensoxa- zolyl)hydrazino]propannitril, smp. 169-1700.
Exempel 2 3-F1-(7-klor-2-bensoxazolyl)hydrazino]propannitríl En blandning av 7-klor-2-merkaptobensoxazol (14,8 g) och f°sf0rk1°r1a (29,2 g) upphettades vid 160-11o° under aterfiöde i 3 timmar. Kolven var försedd med ett destillatíonshuvud, och produkten destillerades in vacuo. De första båda fraktionerna var oreagerad fosforklorid. Efteråt destillerades produkten till bildning av 2,7-diklorbensoxazol. Denna förening omsattes med hydrazin under användning av den i procedur (a) i Exempel 1 be- skrivna metoden och omsattes därefter med akrylnitril under an- vändning av procedur (b) från Exempel 1 till bildning av 3-L1-(7-klor-2-bensoxazolyl)hydrazind]propannitril.
Exempel 3 När procedur (c) beskriven i Exempel 1 applicerades på metakrylnitril och krotonnitril, erhölls 3-[1-(2-bensoxazolyl)- hydrazino]-2-metylpropannitril, smp. 101-103°, respektive 3-[1-(2-bensoxazolyl)hydrazind]-3-mety1~propannitri1, smp. 94-960.
Exempel 4 §¿f1-(2-indolyl)hydrazino]propannitril En blandning av tíobxindol (13,3 g) och fosforpentaklorid (20,8 g) i bensen (100 ml) upphettades under återflöde över - natten. Lösníngsmedlet och fosforylkloriden avlägsnades genom s 454 175 destillation till bildning av 2-klor-indolenin. Till en kall lösning av hydrazinhydrat (S0 g) sattes droppvís vid OO en lös- ning av 2-klorindolenin (22,3 g) i dioxan (25 ml). Tillsatsen gjordes med sådan hastighet, att temperaturen inte översteg 30°C.
Omröringen fortsattes i 30 minuter, och blandningen hälldes i isvatten. Det fasta materialet uppsamlades till bildning av 2-hydrazinoindolenin. 2-hydrazinoindolenín omsattes med akrylnitril under använd- ning av procedur (b) i Exempel 1, varvid 2-hydrazínobensoxazol ersattes av 2-hydrazinoindolenin till bildning av 3-[]-(2-indo- lyl)hydrazind]propannitril. _ Exempel 5 3-[1-(2-benstiazolyl)hydrazino]propannitril När procedur (b) beskriven i Exempel 1 applicerades på z-hyarazinobenstiazol, erhöns 3-[1-(z-benstiazolynhydrazino- pmpannitrii, smp. 111-11z°c.
Exempel 6 När proceduren beskriven i Exempel 5 applícerades på meta- krylnitril och pà krotonnitril, erhölls 3-E1-(2-benstiazolyl)- hydrazino]-2-metylpropannitril resp. 3-[1-(2-benstíazolyl)- hydrazine]-3-metylpropannitríl, smp. 119-l20°C.
-Exempel 7 4-Y1-(2-bensoxaaolyl)hydrazinolbutannitril h Till en lösning av 2-klorbensoxazol (15,3 g) i díoxan (S0 ml) sattes under omröring en lösning av 4-aminobutannitril (8,2 g) i dioxan (20 ml) följt av en lösning av trietylamin (10,1 g) i dioxan (10 ml). Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur över natten. Lösningsmedlet avlägsnades in 13532 varpå vatten tillsattes till återstoden och blandningen extra- herades med metylenklorid. De organiska extrakten torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades in vgggg till bild- ning av 4-E]-(2-bensoxazolyl)amind]butannitril. 4-El-(2-bensoxazolyl)amindlbutannitril (20,8 g) i koncen- trerad saltsyra (90 ml) och vatten (90 ml) kylt till 0°C sattes till en lösning av natriumnítrit (6,9 g) i vatten (90 ml).
Blandningen omrördes i ytterligare 5 minuter efter fullbordad tillsats och sattes därefter till en lösning av stannoklorid (4,7 g) i koncentrerad saltsyra (50 ml) kyld till OOC. Fäll- ningen isolerades genom filtrering och sattes till vatten. Den 454 175 6 vattenbaserade blandningen gjordes basisk till pH 9 med nat- riumhydroxid och extraherades med metylenklorid. De organiska extrakten torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncen- trerades in 33529 till bildning av 4-[1-(2-bensoxazoly1)- hydrazino]butannitril.
Exempel 8 När proceduren beskriven i Exempel 7 upprepades, varvid -aminopentannitril och 6-aminohexannitril användes istället för 4-amínobutannitril, erhölls 5-[1-(2-bensoxazolyl)hydrazino]pentan- V nitril respektive 5-[1-(2-bensoxazolyl)hydrazinqflhexannítril.
Exempel 9 j¿f1-(S-metylsulfoxid-2-bensoxazolyl)hydrazino1propannítril och Q¿f1-(5-metylsu1fon-2-bensoxazolyl)hydrazínålpropannitril Till en lösning av 4-E1-(5-metylmerkapto-2-bensoxazolyl)- hydrazino]-propannitril (2,02 g) i metylenklorid (50 ml) sattes en lösning m-klorperbensoesyra (2 g) i metylenklorid. Bland- ningen omrördes i rumstemperatur i 4 timmar, varpå den extrahe- rades med vattenbaserad natriumbíkarbonatlösning. Den organiska fasen torkades över natríumsulfat och koncentrerades. Återstoden renades genom kolonnkromatografí till bildning av 4-E1-(5-metyl- -sulfoxid-2-bensoxazolyl)hydrazino]propannitril och 4-[1-(5-me- tylsulfon-2-bensoxazolyl)hydrazínélpropannitril.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar anti- inflammatorisk aktivitet och inhiberande effekt gentemot hyper- känslighetsreaktion Typ III. Dessa föreningar är användbara för terapi av reumatoid artrit, andra inflammatoriska betingelser, hyperkänslighetssjukdomar Typ III samt vid sjukdomar där acku- mulation av polymorfonukleära leukocyter bidrar till patologin.
Den anti-inflammatoriska aktiviteten för dessa föreningar fastlades under användning av en modifikation av karrageenin- pleurit-analysen beskriven av Vinegar et al. Proc. Soc. Exp.
Biol. Med. 1431711 (1973). Tabell 1 visar reduktíonen av ackumu- lationen av utsöndringsvolymen och leukocyter. lhm 454 175 7 Tabell I % Inhibering Förening Qgs Avsöndringsvolym Celler Fenyibutazøn 100 59 13 S-L1-(2-bensoxazo1yl)- hydrazino]-propannitril 100 61 39 Förmågan hos dessa föreningar att inhibera hyperkänslig- hetsreaktíoner av Typ III demonstrerades under användning av "The reverse passive Arthus assayÜ beskrivet av Carter och Krause i Fed. Proc. 35, 774 (1976). Varje förening administrerades oralt på en grupp om fyra djur.
Arthus-reaktionen representerar en av de äldsta och bäst studerade modellerna för immunologisk skada. Den åstadkommes ge- nom injicering av antigen lokalt på ett hyperimmuniserat djur eller genom injicering av en liten mängd antikroppar i huden på ett djur som strax innan har givits en stor mängd av lösligt anti- gen intravenöst, I båda fallen avsatte sig antigenet och anti- kroppen i väggarna till små venuler. Plasmakomplement bindes snabbt och aktiveras. Inom nâgra timmar ackumuleras neutrofiler (PMNs), vilket resulterar i sönderslitning av basmembranet i kärlväggar- na samt markerat ödem och hemorragi i den omgivande vävnaden. Även om etiologin för reumatoid artrit förblir oklar, är det i det närmaste säkert att immunologíska mekanismer spelar en vik- tig roll vid patogenesen av denna sjukdom. Därför blir inflamma- tion förorsakad av immunologiska reaktioner, som tros vara vik- tiga vid de inflammatoriska processerna för reumatoid artrit, speciellt fördelaktiga verktyg för att gallra ut potentiella anti-inflammatoriska medel. Användbarheten av en sådan modell beror på hur nära den representerar de underliggande patologis- ka mekanismerna för reumatoid artrit.
Baserat på för närvarande tillgängliga bevis kan en sanno- lik sekvens av händelser som leder till ledskador vid reumatoid artrit konstrueras. Ett initíerande antigen, kanske en övergåen- de synovial infektion, resulterar i en ímmunrespons och reten- tion av antigenet i ledstrukturen. Växelverkan mellan antigen och framkallande antikroppar resulterar i avsättning av ímmun- komplex. Dessa komplex kan fixera och aktivera komplement, vilket 454 175 8 gör att det alstras ett antal flogistíska och kemotaktiska substanser. Fagocytos av komplexen av attraherade polymorfo- nukleära leukocyter (PMNs) leder till frigöring av lysosomala beståndsdelar. Enzymerna frigjorda från lysosomer kan erodera “ ledbrosk och ge upphov till inflammation i leden. Den slående I likheten mellan dessa händelser och Arthus-fenomenet visar på 14 användbarheten av Arthus-reaktionen som s.k. screenings-metod' för antíinflammatoriska föreningar.
Det omvända passiva Arthus-reaktionstestet på råttor utföres på följande sätt: Sprague-Dawley-råttor av hankön och vägande cir- ka l30-l60 g användes med 4 råttor i varje grupp. Samtliga djur injiceras intravenöst med 0,5 ml 0,075 % A.) + 2% Evans Blue-lösning. Varje råtta får därefter motta en oral dos av läkemedlet; ett läkemedel administreras per grupp.
Bovinserumalbumin (B.S.
Trettio minuter efter doseringen av läkemedlet injíceras anti-BSA i rygghuden.
Fyra timmar senare avlivas djuren, varpå rygghuden böjes tillba- varje djur intradermalt med 0,05 ml 1,44 % ka och skadan skäres ut. Två mot varandra vinkelräta diametrar för varje skada uppmätes. De genomsnittliga diametrarna för ska- dorna från de behandlade grupperna jämföres med medeldiametrarna från kontrollgruppen för bestämning av eventuell läkemedelseffekt.
Tabell II visar den procentuella reduktionen av skadeytan förorsakad av ett flertal representativa föreningar.
Tabell Il Dos % Inhibering av skadan Förening mglkg vid dermal Arthus-reaktion Fenylbutazon 100 inaktiv 3-[l-(2-bensoxazolyl)- hydrazinopropannitril 100 68 IEI
Claims (8)
1. Förening med formeln X N\ lliliz R N- (Cliz) m-êïfl- (C112) n-CN Z Y vari R är väte eller lägre alkyl; X och Y oberoende av varandra anger väte, halogen, lägre alkyl, nitro, amino, amído, lägre alkoxi, hydroxí, merkaptometyl, trifluormetyl eller bensyloxí; Z är syre, svavel eller ~CH2, n och m vardera är ett heltal av från 0 till och med 6, företrädesvis från 1 till och med 4; samt farmaceutiskt acceptabla salter därav.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att R är väte eller metyl; X är väte, klor eller lägre alkyl; Y är väte, klor, lägre alkyl, nitro, amíno, amído, metoxí, hydroxi, merkaptometyl eller bensyloxí; Z är syre, svavel eller -CH2, samt n och m vardera är ett heltal av från 1 till och med 4.
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att R är väte eller metyl, X och Y oberoende av varandra anger väte eller klor; Z är syre, n är 1 och m är 0.
4. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av att R är väte, X är väte, Y är väte, Z är syre, n är 1 och m är 0.
5. Farmaceutisk komposition användbar för behandling av inflammatoriska betingelser, k ä n n e t e c k n a d av att den såsom aktiv komponent innefattar en förening med formeln N m1 a \ I 2 1 n- (C112) m-cn- (cnz) n-cN z vari R är väte eller lägre alkyl, X och Y oberoende av varandra anger väte, halogen, lägre alkyl, nitro, amino, amído, lägre alkoxi, hydroxi, nitril, metylsulfon, metylsulfoxid, metylmer- X Y 454 175 10 kapto, trifluormetyl eller bensyloxi; Z är syre, svavel eller -CH2; n och m vardera är ett heltal av från 0 till och med 6, företrädesvis från 1 till och med 4; samt farmaceutiskt accep- tabla salter därav,
6. Komposition enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d av att R är väte eller metyl; X är väte, klor eller lägre alkyl; Y är väte, klor, lägre alkyl, nitro, amíno, amido, metoxi, hydroxi, merkaptometyl eller bensyloxí; Z är syre, svavel eller
7. Komposítíon enligt krav 5, k ä n n e t e c k n Ä d av att R är väte eller metyl, X och Y oberoende av varandra anger väte eller klor, Z är syre, n är 1 och m är 0.
8. Komposítíon enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d av att R är väte, X är väte, Y är väte, Z är syre, n är 1 och m är 0. iv
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31184381A | 1981-10-16 | 1981-10-16 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8301608D0 SE8301608D0 (sv) | 1983-03-23 |
SE8301608L SE8301608L (sv) | 1983-04-17 |
SE454175B true SE454175B (sv) | 1988-04-11 |
Family
ID=23208752
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8301608A SE454175B (sv) | 1981-10-16 | 1983-03-23 | /1-(2-bensoxazolyl, 2-benstiazolyl eller 2-indolyl)hydrazino/alkylnitrilderivat samt farmaceutiska kompositioner |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4476137A (sv) |
EP (1) | EP0091468B1 (sv) |
JP (1) | JPS58501722A (sv) |
AU (1) | AU553775B2 (sv) |
CA (1) | CA1183540A (sv) |
CH (1) | CH654573A5 (sv) |
DE (1) | DE3249054T1 (sv) |
ES (1) | ES516508A0 (sv) |
GB (1) | GB2116964B (sv) |
GR (1) | GR77022B (sv) |
IT (1) | IT1191037B (sv) |
NL (1) | NL8220390A (sv) |
NZ (1) | NZ202071A (sv) |
PH (1) | PH17577A (sv) |
PT (1) | PT75676B (sv) |
SE (1) | SE454175B (sv) |
WO (1) | WO1983001448A1 (sv) |
ZA (1) | ZA827307B (sv) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3419994A1 (de) * | 1984-05-29 | 1985-12-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzoxazolyl- und benzthiazolyl-aminosaeuren, ihre herstellung und verwendung im pflanzenschutz |
DE60229695D1 (de) | 2001-08-10 | 2008-12-18 | Samsung Electronics Co Ltd | Elektrophotographischer organischer Photorezeptor mit Ladungsübertragungsmitteln |
DE60229192D1 (de) * | 2001-09-14 | 2008-11-20 | Samsung Electronics Co Ltd | Elektrophotographischer organischer Photorezeptor |
US7118839B2 (en) | 2001-09-28 | 2006-10-10 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Electrophotographic organophotoreceptors with novel charge transport materials |
US6905804B2 (en) * | 2002-02-08 | 2005-06-14 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Electrophotographic organophotoreceptors with novel charge transport materials |
US6835513B2 (en) * | 2002-03-28 | 2004-12-28 | Samsung Electronic Co., Ltd. | Carbazole based charge transport compounds |
US6864028B1 (en) | 2002-03-28 | 2005-03-08 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Di-hydrazone based charge transport compounds |
US6864025B2 (en) * | 2002-03-28 | 2005-03-08 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Sulfonyldiphenylene-based charge transport compositions |
US6835514B2 (en) * | 2002-03-28 | 2004-12-28 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Hydrazone-based charge transport compounds |
US6815133B2 (en) * | 2002-04-12 | 2004-11-09 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Sulfonyldiphenylene based charge transport compositions |
US6899984B2 (en) * | 2002-05-31 | 2005-05-31 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Linked dihydrazone-based charge transport compounds |
US6964833B2 (en) * | 2002-05-31 | 2005-11-15 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Linked dihydrazone-based charge transport compounds |
US7090953B2 (en) * | 2002-10-25 | 2006-08-15 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Organophotoreceptor with a charge transport compound having an epoxy group |
US7029812B2 (en) * | 2002-10-25 | 2006-04-18 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Organophotoreceptor with charge transport compound having an epoxy group |
AU2011344030B2 (en) | 2010-12-15 | 2017-03-30 | Olatec Therapeutics Llc | 3-methanesulfonylpropionitrile for treating inflammation and pain |
US9207360B2 (en) * | 2011-04-27 | 2015-12-08 | Zeno Corporation | Polymerizable compound, polymerizable composition, polymer, and optically anisotropic body |
AU2013226300B2 (en) | 2012-02-27 | 2017-09-28 | Olatec Therapeutics Llc | Process for preparing 3-methylsulfonylpropionitrile |
AU2013271773B2 (en) | 2012-06-05 | 2018-03-08 | Olatec Therapeutics Llc | Pharmaceutical composition for treating inflammation and pain |
WO2013188214A1 (en) | 2012-06-11 | 2013-12-19 | Olatec Industries Llc | Compounds for treating inflammation and pain |
US9114122B2 (en) | 2012-06-14 | 2015-08-25 | Olatec Industries Llc | Compounds for treating inflammation and pain |
KR102212172B1 (ko) * | 2012-07-09 | 2021-02-03 | 제온 코포레이션 | 중합성 화합물, 중합성 조성물, 고분자, 광학 이방체, 및 중합성 화합물의 제조 방법 |
KR102188319B1 (ko) * | 2013-08-22 | 2020-12-08 | 제온 코포레이션 | 중합성 화합물, 중합성 조성물, 고분자, 및 광학 이방체 |
US9999610B2 (en) | 2013-10-01 | 2018-06-19 | Olatec Therapeutics Llc | Pharmaceutical use of 3-benzylsulfonylpropionitrile |
EP3052475B1 (en) * | 2013-10-01 | 2018-08-08 | Olatec Therapeutics LLC | Pharmaceutical use of 3-benzylsulfonylpropionitrile |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5512427B2 (sv) * | 1971-12-29 | 1980-04-02 | ||
US3937714A (en) * | 1972-10-10 | 1976-02-10 | Eli Lilly And Company | Exchange amination process for preparing 2-hydrazinobenzothiazoles |
JPS49135125A (sv) * | 1973-05-01 | 1974-12-26 | ||
DE2340571C3 (de) * | 1973-08-10 | 1982-01-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen |
US4178451A (en) * | 1978-07-13 | 1979-12-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-(Substituted hydrazino)benzisothiazole-1,1-dioxides |
US4319026A (en) * | 1980-08-14 | 1982-03-09 | Gulf Oil Corporation | Heterocyclic-substituted hydrazides and hydrazones as plant growth regulators |
US4387318A (en) * | 1981-06-04 | 1983-06-07 | Piezo Electric Products, Inc. | Piezoelectric fluid-electric generator |
-
1982
- 1982-09-20 GB GB08304419A patent/GB2116964B/en not_active Expired
- 1982-09-20 JP JP57503185A patent/JPS58501722A/ja active Pending
- 1982-09-20 CH CH3079/83A patent/CH654573A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-20 EP EP82903204A patent/EP0091468B1/en not_active Expired
- 1982-09-20 NL NL8220390A patent/NL8220390A/nl unknown
- 1982-09-20 DE DE823249054T patent/DE3249054T1/de not_active Withdrawn
- 1982-09-20 WO PCT/US1982/001296 patent/WO1983001448A1/en active IP Right Grant
- 1982-09-20 AU AU89993/82A patent/AU553775B2/en not_active Ceased
- 1982-10-04 NZ NZ202071A patent/NZ202071A/en unknown
- 1982-10-05 CA CA000412861A patent/CA1183540A/en not_active Expired
- 1982-10-05 ZA ZA827307A patent/ZA827307B/xx unknown
- 1982-10-07 PH PH27960A patent/PH17577A/en unknown
- 1982-10-11 GR GR69498A patent/GR77022B/el unknown
- 1982-10-14 PT PT75676A patent/PT75676B/pt unknown
- 1982-10-14 ES ES516508A patent/ES516508A0/es active Granted
- 1982-10-15 IT IT23780/82A patent/IT1191037B/it active
-
1983
- 1983-03-03 US US06/471,926 patent/US4476137A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-23 SE SE8301608A patent/SE454175B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0091468B1 (en) | 1987-08-19 |
ES8401047A1 (es) | 1983-11-16 |
GB2116964B (en) | 1985-07-17 |
GR77022B (sv) | 1984-09-04 |
WO1983001448A1 (en) | 1983-04-28 |
PH17577A (en) | 1984-10-01 |
DE3249054T1 (de) | 1983-11-17 |
IT1191037B (it) | 1988-02-24 |
SE8301608L (sv) | 1983-04-17 |
AU8999382A (en) | 1983-05-05 |
NZ202071A (en) | 1985-12-13 |
EP0091468A1 (en) | 1983-10-19 |
JPS58501722A (ja) | 1983-10-13 |
PT75676B (en) | 1985-07-26 |
SE8301608D0 (sv) | 1983-03-23 |
AU553775B2 (en) | 1986-07-24 |
CH654573A5 (de) | 1986-02-28 |
EP0091468A4 (en) | 1985-07-01 |
GB8304419D0 (en) | 1983-03-23 |
NL8220390A (nl) | 1983-08-01 |
ZA827307B (en) | 1983-08-31 |
PT75676A (en) | 1982-11-01 |
US4476137A (en) | 1984-10-09 |
GB2116964A (en) | 1983-10-05 |
IT8223780A0 (it) | 1982-10-15 |
CA1183540A (en) | 1985-03-05 |
ES516508A0 (es) | 1983-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE454175B (sv) | /1-(2-bensoxazolyl, 2-benstiazolyl eller 2-indolyl)hydrazino/alkylnitrilderivat samt farmaceutiska kompositioner | |
US3868416A (en) | Hypolipidemic 4-(monoalkylamino)benzoic acid derivatives | |
US4284786A (en) | 5-Methylisoxazole-4-carboxylic-(4-trifluoromethyl)-anilide | |
US3679698A (en) | 2-nitroimidazoles | |
US4407803A (en) | Antiinflammatory 1-(quinolinyl)-2-pyrazoline derivatives | |
EP0611766A1 (fr) | Dérivés de 2-amido-thiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament | |
CA2133140C (en) | Isoxazole derivatives | |
US3560566A (en) | Diphenyl-ureas,-thioureas,-guanidines and -parabanic acids | |
US3836656A (en) | Substituted purines as hypolipidemics | |
EP0099122A2 (en) | Compositions comprising pepstatin and an histamine H2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity | |
US5001140A (en) | Cycloalkylthiazoles | |
US4312869A (en) | Monosubstituted piperazines | |
JPS6223747B2 (sv) | ||
US4348403A (en) | 2-Amino-4-(4-benzyloxyphenyl)thiazoles, and their use in hyperlipemia | |
US4171367A (en) | Pyrazolyl amino imidazolines | |
EP0397169B1 (en) | Novel benzothiazole derivatives | |
US4489084A (en) | [1-(2-Oxazolyl) or -(2-thiazolyl) hydrazino]alkyl nitriles | |
US3859280A (en) | 2-substituted-4,5,6-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters | |
SE434835B (sv) | N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoyl-bensamid, dess framstellning och farmakologisk komposition innehallande denna nya bensamid | |
EP0058009A1 (en) | Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
GB1569238A (en) | 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives | |
CS228531B2 (en) | Method for the production of phenylpiperazine derivates | |
JPS6312870B2 (sv) | ||
JPH01193253A (ja) | 置換イミダゾール化合物 | |
JPH01211580A (ja) | 置換イミダゾール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8301608-9 Effective date: 19900703 Format of ref document f/p: F |