JPS58208231A - コレカルシフエロ−ル誘導体含有薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２４．２４−ジフルオロ−１α、２５−ジヒド
ロキシコレカルシフエ・’Ｏ−１しく以Ｔにおいて拳に
フッ素化化合物と記す）の新しい生理学的性質の知見に
基づくものである。特に、該フ・ノ素化化合物はオステ
オポローシスに対して及び乳熱（ｍｉｌｋ　ｆｅｖｅｒ
）の予防において活性であトニより、オステオポローシ
スの治療に使用することができ、あるいは分娩前の雌の
反縄動・（勿に対して有効量のフッ素化化合物を投与す
ることによって、乳熱の予防に使用することができる。

かくして、本発明はオステオポローシスの処１ｄまたは
乳熱の予防処置のため薬剤としてのフッ素１ヒ化合物に
関する。更に、本発明は上記の処置のためのフッ素化化
合物の使用、並びにこれらの処置のためのフッ素化化合
物をベースとする製薬学的組成物及びフッ素化化合物を
投与することから成る相当する処置方法に関する。

フッ素化化合物の上記の活性は、以下の試験において実
証することができる。

α）　ひなにおける抗〈る病発生活性 白レグホンのひなを、１％のカルシウムとｏ、７％の燐
を含有するビタミンＤ欠乏銅科上に置き、且つ紫外線を
含まない照明下の小屋に入れる。試験化合物をプロピレ
ングリコール中に溶解して、処置の開始時において生後
１〜２日のひなに、遵剖険り、、　ＩＩＩ！骨灰重量を
測定する。各部ｔｆｔ、ｎ及び対照群に対して、９〜ｌ
Ｏ羽のひなを用いるｉｑ単位で表わした平均脛骨大重量
を第１表に示す。これらの結果はフッ素化化合物が強力
な抗〈木柄発生活性を有してｂることを示す。

　５　− 第１表 ０　　　　　　　　１２０．７±５．９１　　　　　　
　　　１１１．７±５．８３　　　　　　　１５１．５
±４ニア １０　　　　　　　　　２２７、１　±８２３０　　　
　　　　　２４４．８±７．４白レグホンのひなをビタ
ミンＤ欠乏の飼料上に置いて、２１日間にわたり紫外線
を含まない照明下の小屋に入れる。プロピレングリコー
ルに液解した試験化合物の単独の経口適量を投与する。

投与後糧々の晴間に２μＣ４の４ＳＣα（塩化物）を経
口的に投与して、同位元素の投与後４５分に血清の放村
能を測定する。各時間には賦形剤処置　６− 対照ａｐをも含める。各処置及び対照群に、それぞれ１
０または１１月のひなを用いる。ｌα、２５−ノヒドロ
キシコレ力ルシフエロール（化合物Ａ）及びフッ素化化
合」勿（Ｂ）についての第２表中に示す結果は、後者が
長時１川にわたって（１回１００ナノグラムの経口投与
後９６時間強いＭ　内力ルシウム吸収活性を有し巨つそ
の結果分娩剤の雌の反問動物における乳熱の予防に対す
る有用性を有していることを示している。

Ｃ）　ラットにおけるＥＨＤｐ誘発鉱物質化雄のチャー
ルス・リバーラットを、連続１０日間、エタン−１−ヒ
ドロキシ−１，１−ソホスホネー）　（ＥＨＤＰ）のニ
ナトリウム塩で処置する。

この化合物は、各処置日に皮下的に蒸留水中で２■１０
．２ａ！！／ラツトの投与量で与える。各処置日にプロ
ピレングリコールに溶解したフッ素化合物を経口的に投
与する。最後の処置日の翌日にラットを剖検し且つ脛骨
を骨塩の銀含浸によって処理する。置端板幅を顕微鏡に
よって測定する。活性はＥＨＤｐによって誘発する幅が
拡がった前端板の投与量に依存する狭まシに基づいてい
る。１０匹ずつのラットから成る陽性（ＥＨＤＰのみ）
及び陰性（賦形剤のみ）対照群をも各実験に含める。

第３表に示す結果は、フッ素化化合物がＥＰＤＨブロッ
クしたう７）における脛骨前端板を石灰化することを示
す。

第　　３　表 投　専　喰　　　平均脛骨前端板幅 （ｓｇ／ラット７日）　　　（ミクロン）０　　　　　
　１１Ｂ２±５１ １　　　　　　　８３９±１８ ３　　　　　　　６７４±１８ １０　　　　　　　　５４０±１６ ３０　　　　　　　　　　　　４１２　　±　　９フッ
素化化合物は、オステオポローシスの治療のために１日
当り約５０〜２００ナノグラム、好剤、カプセル剤又は
エリキシルとして、あるいは非経口的投与に対しては無
菌溶液またｒｔ懸濁液と晶形、担体、賦形剤、結合＾１
１、防腐剤、安定剤及び／又は香味剤と共に、単位用敏
形態として配合することができる。カプセル剤中に配合
することができる助剤の剤は、たとえばとうもろこし殿
粉又はゼラチンのような結合剤；たとえばリン酸二カル
シウムのような賦形剤；たとえばとうもろこし又はｙｊ
？テト殿粉あるいはアルギン酸のような崩壊剤、たとえ
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；たとえば
スクロースのようなせ味沖りたとえば薄荷のような香味
剤である。コーティングとして、又は直曖単位の物理的
形態をその曲の方法で改変するために、その他の材料を
存在させてもよい。たとえば、制剤をセラック、糖又は
両者で板積すること７１≦できる。シロップ剤又は二〇
−１１− キシルは、活性化合物、「味剤としてのスクロース、防
腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン類、染料及び
、たとえばオレンソ香料のような香味剤を含有すること
ができる。注射用の無菌の組成物は、通常の裏薬上の慣
例に従ってフッ素化化合物を、たとえば注射用の水、た
とえばコ゛マ油のような天然産の植物油、あるいは、た
とえばオレイン酸エチルのような合成脂肪質賦形剤の如
き賦形剤中に、溶解又ｔＩｉ懸濁することによって配合
することができる。緩衝剤、防腐剤及び酸化防止剤をも
配合することができる。

フッ素化化合物は妊娠した反制動物、特に妊娠した雌牛
の乳熱の予防のために１日当り約３０〜５００ミクロダ
ラムの範囲の用量で、好ましくは分娩前約１乃至４日に
投与することができる。フッ素化化合物は経口投与のた
めには、脂肪虐ペレット中への３０〜５００ミクロダラ
ムの配合によ−１２− つて処方することができる。注射及び／又は局所投与の
ための無菌組成物は、常法に従って、フッ素化化合物を
、たとえば５〜ｌＯ％エタノールー水混合物；天然産桶
物油；たとえばゴマ油；または合成脂肪性賦形間、たと
えばオレインｌイｖエチルのような賦形剤中に・・谷１
９イ又′ｔｉ懸濁することによって配合することができ
る。たとえば、静脈注射用に適する配合＊ｒｆａｏ〜５
００マイクログラム、好ｔしくに３０〜４００マイクロ
グラムのフッ素化化合物を含有する、２〜３−の５〜ｌ
Ｏ％エタノーＬ水溶液である。局所投与のために適する
配合物の例は、３０〜５００マイクログラム、好ましく
は２５０〜５００マイクログラムのフッ素化化合物を含
有するｔａＵ掬油俗液又は懸濁液である。

フッ素化化合物に、５０〜５００マイクログラムのフッ
≠化化付物をたとえば５〜ｌＯ％エタノールー水混合物
又は５〜ｌＯ％プロピレングリコールー水温合物のよう
な賦形剤中に懸濁させることによって、部内注射用に処
方することもできる。

緩衝剤、防腐剤及び／又ｒｉａ化防正剤金、心安に応じ
、上記の処方物中に配合することができる。

実施列 １個当り下記の量の成分を含有するオステオポローシス
の治療用のカプセル剤を、４素雰囲気下に、成分２中Ｖ
Ｃ成分ｌ、３及び４を磨解したのち、カプセル化するこ
とによって得ることができる。

瓢−（ｐト ■　へ　　λ　　　−薯 −１へ　　）　　　　υ　　　　ｈ ｗ０４へ　　＋　　　ザ　　　も −１５− 第１頁の続き 優先権主張　＠１９８２年５月１７日■米国（ＵＳ）■
３７９３８５ ０発　明　者　ミラン・ラドジエ・ウスココビック アメリカ合衆国ニュージャーシ イ州０７０４３アッパーモント・フ レア・ハイランドアベニュー２５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　オステオポローシスの感電のための薬剤としての２
   ４．２４−ジフルオロ−１α、２５−ソヒドロキシコレ
   カルシフエロール。 λ　乳熱の予防処置のための薬剤としての２４．２４−
   ジフルオロ−１α、２５−ゾヒＶロキシコレカルシ詰フ
   ェロール。 ＆　　２４．２４−ジフルオロ−１α、２５−ソヒＶロ
   キシコレ力ルシフエロールヲ有’Ｘ’Ｊ３５３ｊ分トし
   て含有することを特徴とするオステオポローシス処置剤
   。 ４　２４．２４−ジフルオロ＝ｌα、２５−ヅヒＰロキ
   シコレカルシフエロールヲｌ＋成分、！：して含有する
   ことを特徴とする乳熱の予防処置剤。 １− ５、製薬的に許容しうる不活性担体材料と組合わせた、
   ′持に約５０〜２００ナノグラム、とりイノけ１００ナ
   ノグラムの２４．２４−ジフルオロ−１α、２５−１７
   ヒドロキシコレカルシフエロールを含有する特許請求の
   範囲第３項記載のオステオポローシス処＋ｉｌ剤。 ６、　４４的に許容しうる不活性担体材料と組合わせた
   、特に約３０〜５００ミクロダラムの２４．２４−ジフ
   ルオロ−ｌα。２５−ジヒＰロキシコレカルシフエロー
   ル全含有する特許請求の範囲第４項記載の乳熱の予防処
   置剤。 ７、有効喰、特に１日当り５０〜２００ナノグラムの範
   囲の瞳、とりわけ約１００ナノグラムの量の２４．２４
   −ジフルオロ−１α、２５−ジヒｙロキシコレ力ルシフ
   エロールヲ、オステオポローシス思考に投与すること特
   徴とするオステオポローシスの治療方法。 　２ ａ　反圀動物、特に雌牛に対して、有効量、特に１日当
   り約３０〜５００ミクロダラムの範囲の量の２４．２４
   −ジフルオロ−１α、２５−ジヒドロキシコレ力ルシフ
   エロールヲ分娩前Ｋ　投与ｔ’ることを％敵とする反掲
   動物における乳熱の予防方法。 ９、該有効量の２４．２４−ジフルオロ−１α、２５−
   ノヒドロキシコレカルシフエロールを分娩の約１〜４日
   前に投与することから成る時許稍求の範囲第８項記載の
   方法。 １０、　　特に実施例に関連して本明細書中に記載する
   本発明。