JPH11506421A - 腸感染に対する薬物の調製のためのフマギロールおよびその誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、マイクロスポリジアおよび／またはクリプトスポリジアにより生じる腸感染に抗するための薬物の調製のための、フマギロール、ならびにフマギロールおよび飽和または不飽和(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルカルボン酸または(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルジカルボン酸により形成されるエステル、ならびにそれらの医薬的に許容される塩の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 腸感染に対する薬物の調製のためのフマギロールおよびその誘導体の使用 本発明は、フマギロールおよびその誘導体、特にフマギリンの新規使用に関す る。 フマギリンは、１９５１年に最初に記載された抗生物質であり（The Merck In dex 11th Edition，no．4199）、養魚または養蜂において特に寄生生物症を予防 または制御するために用いられ、エンセファリトゾーン・ヘレム（Ｅncephalito zoon hellem）による角結膜炎の眼科ローションにおける局所治療のためにヒト においても用いられた（J．Ophtal.，1993，115，293）。しかしながら、癌細胞 破壊剤として不活性であることが判明した（Antibiotic Annual，1958-1959，54 1-546）。 今、フマギロールおよびこの化合物で形成されたある種のエステルは、薬物、 特に経口薬物において処方された場合、マイクロスポリジア（microsporidia） またはクリプトスポリジア（cryptosporidia）による腸の非常に重篤な感染状態 を消散する能力を有することが判明した。 また、驚くべきことに、フマギロールならびにフマギロールおよび飽和または 不飽和(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルカルボン酸または(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルジカルボン酸 により形成されたエステルは、ＨＩＶに冒されている患者においてエンテロシト ゾーン・ビエノイシ（Ｅnterocytozoon bieneusi）の根絶を誘発する能力を有す る。ＡＩＤＳを病んでいる患者において悪液質および死に至らしめるマイクロス ポリジアによる腸感染の９５％を構成するこの種の感染についての治療法は現在 全く知られていないので、この発見は驚くべきことであり、決定的に重要なこと である。 かくして、本発明は、その特徴の１つにしたがって、マイクロスポリジアおよ び／またはクリプトスポリジアによる腸感染に抗するための薬物の調製のための 、フマギロールまたはフマギロールおよび飽和もしくは不飽和(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アル キ ルカルボン酸もしくは(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルジカルボン酸により形成されたエス テル、ならびにその医薬的に許容される塩の使用に関する。 さらに詳しくかつ好都合には、本発明は、その好ましい特徴にしたがって、主 に寄生生物エンテロシトゾーン・ビエノイシ（Ｅnterocytozoon bieneusi）が原 因である腸感染に抗するための薬物の調製のための、フマギロールまたはフマギ ロールおよび飽和もしくは不飽和(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルカルボン酸もしくは(Ｃ₁ −Ｃ₁₂)アルキルジカルボン酸により形成されたエステル、ならびにその医薬的 に許容される塩の使用に関する。 「飽和または不飽和(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルカルボン酸または(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキ ルジカルボン酸」は、直鎖状または分枝鎖状アルキルのカルボン酸またはジカル ボン酸（該アルキルは、１つ以上の二重結合を含有することができる）を意味す ると解される。 かかる酸の例としては、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ピバリン酸、マロン酸 、コハク酸、アクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、オレイン酸、マレイン 酸、フマル酸および２,４,６,８−デカテトラエン二酸が挙げられる。 フマギロールおよび２,４,６,８−デカテトラエン二酸のエステルであるフマ ギリンは、特に、好都合な化合物である。 本発明のエステルは、文献に開示されている通常のエステル化条件下でフマギ ロールと適切な酸とを反応させることにより容易に製造される。 そのままであるかまたは(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルカルボン酸または(Ｃ₁−Ｃ₁₂)ア ルキルジカルボン酸でエステル化されたフマギロールは、遊離酸の形態、または 、医薬的に許容される塩基とのその塩の１つの形態で投与することができる。 マイクロスポリジアまたはクリプトスポリジアによる感染を病んでいる患者へ の投与のために、フマギロールまたはその形成されたエステルは、好ましくは経 口投与用の、医薬製剤の調製のために一般的に用いられている医薬賦形剤と混合 される。 好都合には、本発明の化合物は、投与単位につき活性成分１〜２００mg、好都 合には２〜１００mg、より好都合には５〜５０mgまたは好ましくは７.５〜３０ mgを含有する、例えば錠剤またはゼラチンカプセルのような投与単位における活 性成分として処方される。 経口投与用医薬組成物は、本発明のさらなる課題を構成する。 経口投与用の本発明の医薬組成物において、活性成分は、前記疾患の治療のた めに、慣用の医薬担体と混合した前記単位投与形態で投与することができる。適 切な単位投与形態としては、錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤および 経口的に投与されるべき溶液剤または懸濁液剤などの経口形態が挙げられる。 固体組成物を、好ましい形態の１つである錠剤の形態で調製する場合、主活性 成分を、ゼラチン、デンプン、ラクチース、ステアリン酸マグネシウム、タルク 、アラビアガムなどの医薬的ビヒクルと混合する。錠剤は、スクロースまたは他 の適切な物質で被覆することができるか、または、該錠剤は、持続性または遅延 活性を有するように、かつ、予め決定された量の活性成分を連続して放出するこ とができるように、処理することができる。これらの遅延作用錠剤または放出調 節錠剤は、もう１つの非常に好都合な形態を表す。 もう１つの特に好都合な形態であるゼラチンカプセルの形態の調製物は、活性 成分と希釈剤とを混合させ、得られた混合物をゼラチン軟カプセルまたはゼラチ ン硬カプセル中に注入することにより得られる。 シロップ剤またはエリキシル剤の形態の調製物は、好ましくは無カロリーであ る甘味剤、防腐薬としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにフ レーバーリング剤および適切な着色剤と一緒に活性成分を含有することができる 。 水分散可能な顆粒剤または粉末剤は、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニ ルピロリドンなどの懸濁化剤、ならびに甘味剤または矯味剤と混合した活性成分 を含有することができる。 活性成分は、また、所望により１つ以上の担体または添加剤を用いて、マイク ロカプセルとして製剤化することができる。 本発明の医薬組成物において、活性成分は、また、シクロデキストリン、その エーテルまたはそのエステル中で封入複合体の形態であってもよい。 錠剤、遅延作用錠剤、放出調節錠剤およびゼラチンカプセルから選択される形 態において、活性成分としてフマギロール、フマギロールおよび前記の酸により 形成されたエステル、特にフマギリン、またはその医薬的に許容される塩の１つ を１〜２００mg、好ましくは２〜１００mg、５〜５０mg、または７.５〜３０mg 含有している経口投与用医薬組成物は、本発明のさらなる課題を構成する。 本発明の化合物は、ＡＩＤＳの発生の間に一般的に用いられる他の薬物と一緒 に投与することができ、他の駆虫薬もしくは抗生物質または抗ＨＩＶ作用を有す る薬物と共同して処方することもできる。 本発明の化合物の治療活性は、６６の平均ＣＤ４レベル（１１−１５８）を有 する高い免疫欠損を表す４人の男性同性愛患者に実施例１の医薬組成物の種々の 投与量を投与することにより示された。３人の患者は、ＡＩＤＳと認識されてお り、１人の患者は、ＡＲＣ（エイズ関連コンプレックス（Ａids Ｒelated Ｃomp lex））に罹患していた。平均年齢は、４０歳であった。 封入前に、これらの患者の全てに行った連続的な便試験は、マイクロスポリジ アについて陽性であった。２人の患者は、付随して、クリプトスポリジアによる 腸感染を示した。尿中のマイクロスポリジアについての試験は、全ての患者にお いて陰性のままであった。これらの因子は、エンテロシトゾーン・ビエノイシ（ Ｅnterocytozoon bieneusi）による感染の診断に好都合である。 全ての患者に十二指腸のファイバースコープ生検を行った。３人の患者におい ては、組織学および直接的な寄生生物学において、ならびに電子顕微鏡により、 これらの生検についてマイクロスポリジアが同定された。４つのケースでは、電 子顕微鏡のみがエンテロシスゾーン・ビエノイシ（Ｅnterocytozoon bieneusi） の存在を明らかにした。 ４人の患者に、２１日間、フマギリン２０mgを１日当たり３回、すなわち、６ ０mg／日投与した。 １５、１７および２１日間の治療の後の対照実験で全ての患者において便から の寄生生物の根絶が見られた。治療停止の１カ月後でもなお、マイクロスポリジ アは、患者の便からいなくなったままであった。 封入前に便中にクリプトスポリジアがいた２人の患者のうち、便について一時 的に陰性と試験された１人だけが、治療停止の１カ月後にクリプトスポリジアが 再出現した。 全ての患者は、組織レベルでの寄生生物の消失を評価するために、対照十二指 腸ファイバースコープ検査を受けた。また、２つのケースでは、直接的な寄生生 物学において非常に稀なマイクロスポリジアの持続性（おそらくマイクロスポリ ジアの死骸）とともに、組織学において陰性の結果が見られた。電子顕微鏡研究 により、４人の患者の全てにおいてエンテロシスゾーン・ビエノイシ（Ｅnteroc ytozoon bieneusi）の全消失が確認された。 耐性／毒物学研究のために患者の別のグループを補充した。フマギリン１０、 ２０、４０および６０mgの投与量を２４人の患者（投与量につき６人）に投与し た。 治療は、充分に許容されるものであった。特に、肝臓毒性、心臓毒性（ＥＣＧ ）または腎臓毒性（クレアチン血症）は、見られなかった。マイクロスポリジア による胆管炎についての治療の有益な効果に相当する血清アルカリホスファター ゼレベルの非常に僅かな低下が見られた。 観察されたやっかいな副作用は、血液学的タイプのもの、すなわち決して非常 に重篤ではない程度（前記の４人の患者のグループにおいて投与を中断させた、 治療停止の１０〜１４日後に展開が自発的に回帰した１つのケースを除く）に変 化した血小板減少症であった。免疫学的ではなく単に血小板に対する直接的な毒 性によるこの副作用は、治療プロトコルの適切な選択により矯正することができ る。 結論として、便からの寄生生物の根絶は、この日和見感染において最初に観察 された；この根絶は、治療停止後少なくとも１カ月間持続し、十二指腸生検から の寄生生物の根絶を伴うと思われる。この結果は、他の駆虫薬を用いては決して 達成されなかった。 臨床的利益は、多様に結び付いた感染および対症療法の遂行を考慮して、これ らの患者において評価するのは困難である。それにもかかわらず、治療した患者 において、非常に顕著な臨床的利益が得られ、患者の全ての体重が数キログラム 増加し、治療の最後には下痢が止んだ。 したがって、いくつかのケースにおいて優れた臨床結果を伴って、ＡＩＤＳの 経過中のエンテロシトゾーン．ビエノイシ（Ｅnterocytozoon bieneusi）感染に おいてフマギリンについて目立った寄生生物学的結果が得られた。 実施例１ 各々フマギリン酸２０mgを含有するゼラチンカプセル形態の医薬組成物 精製し予めふるいにかけたフマギリン１４gを必要な量のコロイド状シリカ る。得られた粉末を完全に混合させ、この方法で調製した均一な粉末をＮo.３の 不透明なゼラチン硬カプセルに分割する。これにより、各々フマギリン酸２０mg を含有する７００個のゼラチンカプセルが得られる。

【手続補正書】 【提出日】１９９７年１１月７日 【補正内容】 補正した請求の範囲 １．フマギロール、フマギロールおよび飽和もしくは不飽和(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アル キルカルボン酸もしくは(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルジカルボン酸により形成されるエ ステル、またはそれらの医薬的に許容される塩の有効量、ならびに賦形剤を含有 してなる、マイクロスポリジアおよび／またはクリプトスポリジアによる腸惑染 の治療用医薬組成物。 ２．エステルがフマギリンである請求項１記載の医薬組成物。 ３．寄生生物エンテロシトゾーン・ビエノイシ（Ｅnterocytozoon bieneusi） が主な原因である腸感染の治療用の請求項１記載の医薬組成物。 ４．エステルがフマギリンである請求項３記載の医薬組成物。 ５．組成物が経口投与用組成物である請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬 組成物。 ６．錠剤、ゼラチンカプセルまたは遅延作用錠剤もしくは放出調節錠剤の形態である 請求項５記載の医薬組成物。 ７．有効量が１〜２００mgの範囲である請求項５または６記載の医薬組成物。 ８．有効量が７.５〜３０mgの範囲である請求項７記載の医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 デルーイン，フランシス フランス、エフ−78100サン−ジェルマン −アン−レー、アヴニュー・カルノ39番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．マイクロスポリジアおよび／またはクリプトスポリジアによる腸感染に抗 するための薬物の調製のための、フマギロール、またはフマギロールおよび飽和 もしくは不飽和(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルカルボン酸もしくは(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルジ カルボン酸により形成されるエステル、ならびにそれらの医薬的に許容される塩 の使用。 ２．エステルがフマギリンである請求項１記載の使用。 ３．寄生生物エンテロシトゾーン・ビエノイシ（Ｅnterocytozoon bieneusi） が主な原因である腸感染に抗するための薬物の調製のための、請求項１記載のフ マギロール、またはフマギロールおよび飽和もしくは不飽和(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキ ルカルボン酸もしくは(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルジカルボン酸により形成されるエス テル、ならびにそれらの医薬的に許容される塩の使用。 ４．エステルがフマギリンである請求項３記載の使用。 ５．経口投与用薬物の調製のための請求項１または２記載の使用。 ６．錠剤、ゼラチンカプセルまたは遅延作用錠剤もしくは放出調節錠剤の形態 の薬物の調製のための請求項３または４記載の使用。 ７．活性成分としてフマギロール、フマギロールおよび飽和もしくは不飽和( Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルカルボン酸もしくは(Ｃ₁−Ｃ₁₂)アルキルジカルボン酸によ り形成されるエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩のうちの１つを含 有する経口投与用医薬組成物。 ８．エステルがフマギリンである請求項７記載の医薬組成物。 ９．活性成分１〜２００mgを含有する請求項７または８記載の医薬組成物。 １０．活性成分７.５〜３０mgを含有する請求項９記載の医薬組成物。