KR100286920B1 - 장감염에 대한 약물제조용 푸마길올 및 그의 유도체의 용도 - Google Patents
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Abstract
마이크로스포리디아 및/또는 크립토스포리디아에 의해 야기된 장 감염을 억제하기 위한 약물의 제조를 위해 푸마길올 및 포화 또는 불포화 (C1-C12) 알킬카르복실산 또는 (C1-C12) 알킬디카르복실산으로써 생성된 그의 에스테르 및 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 기술한다.
Description
본 발명은 푸마길올 및 그의 유도체, 특히 푸마길린의 신규한 용도에 관한 것이다.
푸마길린은 1951 년 (The Merck Index 11th Edition, no. 4199) 에 처음 기술된, 특히 어장 및 양봉에서 기생충 질병을 예방하거나 또는 통제하는데 사용되고 또한 엔세팔리토준 헬렘 (Encephalitozoon hellem)(J.Ophtal., 1993, 115,293) 으로 인한 각결막염의 국소 치료로 안약으로 인간에게 사용된 항생물질이다. 그러나, 그것은 암세포 파괴제로서 비활성인 것으로 알려졌다 (Antibiotic Annual, 1958-1959, 541-546).
약제, 특히 경구약제로 조제될 때, 푸마길올 및 상기 화합물로써 생성된 어떤 에스테르가 마이크로스포리디아 또는 크립토스포리디아로 인한 장의 매우 심각한 감염 조건을 해결할 수 있다는 것을 알았다.
또한, 놀랍게도, 푸마길올 및, 푸마길올 및 포화 또는 불포화 (C1-C12) 알킬카르복실산 또는 (C1-C12) 알킬디카르복실산에 의해 생성된 에스테르는 HIV 에 의해 영향을 받은 환자에서 엔테로시토준 비에네우시(Enterocytozoon bieneusi) 를박멸하는 것을 포함할 수 있다는 사실을 알았다. 이 발견은 놀라운 것이며 AIDS 로부터 고통받는 환자에게서 악액질이 발생하여 사망하는 결과를 낳는 마이크로스포리디아로 인한 장 감염의 95 % 를 구성하는 상기 형태의 감염 치료에 현재 전혀 알려져 있지 않기 때문에 결정적이다.
따라서, 그의 특질중의 하나에 따라, 본 발명은 마이크로스포리디아 및/또는 크립토스포리디아로 인한 장 감염 퇴치용 약제를 제조하기위한, 푸마길올 또는 푸마길올 및 포화 또는 불포화 (C1-C12) 알킬카르복실산 또는 (C1-C12) 알킬디카르복실산에 의해 생성된 에스테르 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
더욱 상세하고 유리하게, 그의 바람직한 특질에 따라, 본 발명은 엔테로시토준 비에네우시(Enterocytozoon bieneusi)가 주요한 원인이 되는 장 감염 퇴치용 약제를 제조하기 위한, 푸마길올 또는 푸마길올 및 포화 또는 불포화 (C1-C12) 알킬카르복실산 또는 (C1-C12) 알킬디카르복실산에 의해 생성된 에스테르 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
"포화 또는 불포화 (C1-C12) 알킬카르복실산 또는 (C1-C12) 알킬디카르복실산" 은 상기 알킬이 하나이상의 이중 결합을 함유할 수 있는 선형 또는 분지형 알킬의 카르복실산 또는 디카르복실산의 의미로서 주지된다.
상기 산의 예는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레산, 피발산, 말론산, 숙신산, 아크릴산, 크로톤산, 이소크로톤산, 올레산, 말레산, 푸마르산 및 2,4,6,8-데카테트라엔도온산이다.
푸마길올 및 2,4,6,8-데카테트라에네디온산, 푸마길린의 에스테르는 특히 유리한 화합물이다.
본 발명의 에스테르는 문헌에 기술된 정상적인 에스테르화 조건하에서 푸마길올을 적합한 산과 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다.
푸마길올, 그자체로거나 또는 (C1-C12)알킬카르복실산 또는 (C1-C12)알킬디카르복실산으로써 에스테르화된 어느 것이라도 유리산의 형태이거나 또는 약제학적으로 허용 가능한 염기를 가진 그의 염 중의 하나의 형태로 투여할 수 있다.
마이크로스포리디아 또는 크립토스포리디아로 인한 감염으로부터 고통받는 환자에게 투여하기 위해, 푸마길올 또는 그와 함께 생성된 에스테르를 약제학적 조제, 바람직하게는 경구 투여를 위해 통상적으로 사용된 약제학적 부형제와 혼합한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서, 예를들어, 복용단위로 활성 성분의 1 내지 200 ㎎, 유리하게는 2 내지 100 ㎎, 더욱 유리하게는 5 내지 50 ㎎ 또는 바람직하게는 복용 단위당 7.5 내지 30 ㎎ 을 함유하는 당위정 또는 젤라틴 캡슐을 조제한다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 본 발명의 목적을 더 구성한다.
경구 투여용 본 발명의 약제학적 조성물에서, 상기 언급된 질병의 치료를 위해, 활성 성분을 상기 언급된 투여의 단위 형태로 통상적인 약제학적 담체와 함께 혼합하여 투여할 수 있다. 투여의 적합한 단위 형태는 주로 당의정, 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 용액 또는 경구로 취할 수 있는 현탁액과 같은 경구 형태를 포함한다.
고체 조성물을 바람직한 형태중의 하나인 당의정의 형태로 제조할 때, 주 활성 성분을 젤라틴, 전분, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비안 검등과 같은 약제학적 부형제와 혼합한다. 당의정을 수크로오스 또는 다른 적합한 물질로써 코팅할 수 있거나 또는 그밖에 활성을 연장하거나 지연작용을 갖게 하거나 활성성분의 선측정된 양을 계속적으로 방출하기위해 처리할 수 있다. 이들 지연 작용 또는 조절된 방출 당의정은 또다른 매우 유리한 형태를 나타낸다.
다른 특히 유리한 형태인 젤라틴 캡슐의 형태를 제조하는 것은 활성 성분을 희석제와 함께 혼합하여 결과 혼합물을 연화 또는 경화 젤라틴 캡슐에 부어 수득한다.
시럽 또는 엘릭시르 형태로 제조하는 것은 감미제와 함께 활성 성분을 함유할 수 있는 것이며, 이것은 향미제 및 적합한 착색과 마찬가지로 바람직하게는 방부제로서 무칼로리, 메틸파라벤 및 프로필파라벤이다.
수분산성 과립 또는 분말은 분산제 또는 습윤제 또는 감미제 또는 미각 중화제와 마찬가지로 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁제와 함께 혼합한 활성 성분을 함유할 수 있다.
활성 성분을 또한 마이크로캡슐, 임의로 하나이상의 담체 또는 첨가제와 함께 조제할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 활성 성분은 또한 시클로덱스트린, 그의 에테르 또는 에스테르에서 봉입 복합체의 형태일 수 있다.
푸마길올, 푸마길올에 의해 생성된 에스테르 및 상기 언급된 산중의 하나, 특히 푸마길린, 또는 당의정, 지연 작용 당의정, 조절 방출 당의정 및 젤라틴 캡슐로부터 선택된 형태로 활성 성분으로서 그의 약제학적으로 허용가능한 염중의 하나의 1 내지 200 ㎎, 바람직하게는 2 내지 100 ㎎, 5 내지 50 ㎎ 또는 7.5 내지 30 ㎎ 를 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물은 본 발명의 목적을 더 구성한다.
본 발명의 화합물을 AIDS 를 개발하는 동안 통상적으로 사용된 다른 약제와 함께 투여할 수 있으며 또한 다른 항기생충제 또는 항생제 또는 항-HIV 작용을 갖는 약제와 함께 조제할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료 활성은 실시예 1 의 약제학적 조성물의 다른 복용양을 66 (11-158) 의 평균 CD4 수준으로 높은 면역 결핍을 나타내는 4 명의 남성 동성연애 환자에게 투여함으로써 설명하였다. 3 명의 환자는 AIDS 를 나타냈고 1 명의 환자는 ARC (에이즈 관련 복합물) 을 가졌다. 평균 연령은 40 세였다.
결론을 내리기 전에, 모든 상기 환자는 마이크로스포리디아에 대해 양성인 변검사를 하였다. 2 명의 환자는 동반적으로 크립토스포리디아에 장 감염을 나타냈다. 뇨에서 마이크로스포리디아에 대한 시험은 모든 환자에서 음성으로 나타났고, 상기 사실은 감염의 치료에 엔테로시토준 비에네우시가 유리하다.
모든 환자는 생검으로써 십이지장 피브로스코피를 행하였다. 3 명의 환자에게서 현자 현미경과 마찬가지로 조직학 및 기생충학에서 상기 생검시에 마이크로스포리디아가 검출되었다. 4 번째 경우, 단지 전자 현미경만이 엔테로시토준 비에네우시의 존재를 나타냈다.
4 명의 환자는 하루에 3 회 20 ㎎, 즉 21 일간 60 ㎎/d 의 푸마길린을 받았다.
변으로부터 기생충이 박멸되는 것이 치료의 15, 17 및 21 일 후에, 대조 검사에서 모든 환자에게서 관찰되었다. 마이크로스포리디아는 여전히 치료를 중지한 후 한달된 환자의 변으로부터 나타나지 않았다.
결론에 앞서 그의 변에서 크립토스포리디아가 나타난 2 명의 환자중, 치료를 중단한 후 한달 경과후 단지 1 명이 변에서 일시적으로 음성 반응으로 나타났다가 크립토스포리디아가 재발하였다.
모든 환자는 대조 십이지장 피브로스코피를 실시하여 조직 수준에서 기생충이 나타나지 않음을 평가하였다. 또한, 2 명의 경우에서, 기생충학 (아마도 마이크로스포리디아의 시체) 에서 지속적으로 마이크로스포리디아가 거의 없이 조직학에서 음성의 결과가 관찰되었다. 전자 현미경 연구는 4 명의 환자에게서 엔테로시토준 비에네우시가 모두 없음을 확인 하였다.
다른 군의 환자를 내성/독물학 연구를 위해 보충하였다. 10, 20, 40 및 60 ㎎ 의 푸마길린의 복용양을 24 명의 환자 (복용 수준당 여섯) 에게 투여하였다.
치료는 잘 되었다. 특히, 간장 독성, 심장 독성(ECG) 또는 신장 독성(크레아틴혈증)이 없음이 관찰되었다. 심지어 혈당 알칼린 포스페이트 수준에서 매우 미미한 감소가 관찰되었을 지라도 마이크로스포리디아로 인한 담관염의 치료에 좋은 효과를 나타낸다.
관찰된 골치아픈 부작용은 혈액학적 형태, 즉, (상기 4 명의 환자 군에서 투여를 방해받은 한 경우는 제외한) 어느정도 변하지만, 그리 심각하지는 않은 혈소판감소증이며, 그의 진전은 치료 중단후 10 내지 14 일간 자발적으로 회귀하였다. 면역학적이 아니라 오로지 혈소판에 직접적인 독성인 상기 부작용을 치료 계획안의 적합한 선택에 의해 고칠수 있다.
결론적으로, 변으로부터 기생충을 박멸하는 것이 상기 기회감염에서 처음으로 관찰되었고 ; 치료 중단후 한달 이상동안 상기 기생충이 지속적으로 박멸되었고 십이지장 생검으로부터 기생충을 박멸함으로써 달성되는 것으로 보인다. 상기 결과는 다른 항기생충제로써는 절대 달성되지 않았다.
치료 이익은 다중 합병 감염 및 징후군 치료의 추구라는 관점에서 상기 환자에게서 평가하기란 어렵다. 그럼에도 불구하고 매우 뚜렷한 임상 효과가 치료된 환자들에게서 수득되었는 데, 치료의 말기에 몇 킬로그램이 불고 설사가 중단되었다.
결과적으로, 몇몇 경우에서 우수한 치료 결과와 함께 관찰된 경로학적 결과는 AIDS 가 진행중인 엔테로시토준 비에네우시 감염에서 푸라길린으로써 수득하였다.
실시예 1
20 ㎎ 의 푸마길린 산을 각각 함유하는 젤라틴 캡슐의 형태인 약제학적 조성물
14 g 의 정제되고 미리 걸러진 푸마길린 산을 요구되는 양의 콜로이드 실리카 (AEROSIL) 와 함께 210 ㎖ 의 부피로 점진적으로 희석시킨다. 수득된 분말을 완전히 혼합하고 상기 방법으로 제조된 균일한 분말을 번호 3 불투명한 경화 젤라틴 캡슐에 나눈다. 이것을 각각 20 ㎎ 의 푸마길린산을 함유하는의 700 젤라틴 캡슐에 넣는다.
Claims (10)
- 유효량의 푸마길올, 푸마길올 및 포화 또는 불포화 (C1-C12)알킬카르복실산 또는 (C1-C12)알킬디카르복실산에 의해 생성된 에스테르, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 적당한 부형제를 함유하는 마이크로스포리디아 및/또는 크립토스포리디아로 인한 장감염 치료용 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 에스테르가 푸마길린인 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 기생충 엔테로시토준 비에네우시가 주요한 원인인 장감염 치료용 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 에스테르가 푸마길린인 약제학적 조성물.
- 제11항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여용 조성물인 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 당의정, 젤라틴 캡슐, 혹은 지연 작용성 또는 조절 방출성 당의정의 형태인 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 양이 1 내지 200 mg 범위인 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 양이 7.5 내지 30 mg 범위인 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 양이 1 내지 200 mg 범위인 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 양이 7.5 내지 30 mg 범위인 약제학적 조성물.
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