SK283883B6 - Použitie fumagillolu a jeho derivátov na prípravu liekov proti intestinálnym chorobám a farmaceutický prostriedok - Google Patents

Abstract

Použitie fumagillolu alebo esteru vytvoreného fumagillolom a nasýtenými alebo nenasýtenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka alebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1až 12 atómov uhlíka a ich farmaceuticky prijateľných solí, na prípravu liekov na potláčanie intestinálnych infekcií spôsobených mikrosporídiami a/alebo kryptosporídiami.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového použitia fumagillolu a jeho derivátov, hlavne fumagillínu a farmaceutického prostriedku obsahujúceho uvedené látky.

Doterajší stav techniky

F'umagillín je antibiotikum prvýkrát opísané v roku 1951 (pozri publikácia The Merck Index, 11. vydanie, č. 4199), ktoré sa používa hlavne na prevenciu alebo kontrolu parazitárnych ochorení pri chove rýb a včiel a ktoré sa použilo tiež u ľudí na lokálne liečenie, v očnom lotióne, na liečenie keratokonjunktivity spôsobenej Encephalitozoon heliem (pozri J. Ophtal., 1993, 115, 293). Rovnako sa zistilo, že táto látka je neaktívna ako karcinolytické činidlo (pozri Antibiotic Annual, 1958 - 1959, 541 - 546).

Podstata vynálezu

Podľa predmetného vynálezu sa celkom prekvapujúco zistilo, že fumagillol a určilé estery vytvorené na báze tejto zlúčeniny, ak sú formulované do lieku, najmä orálneho lieku, sú schopné vyriešiť veľmi ťažké infekčné stavy intestína spôsobených mikrosporidiami alebo kryptosporídiami.

Prekvapujúco sa tiež zistilo, žc fumagillol a estery vytvorené fumagillolom a nasýtenými alebo nenasýtenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka alebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka v alkylových častiach sú schopné vyvolať likvidáciu Enterocytozoon bieneusi u pacientov postihnutých HIV. Tento objav je prekvapujúci a rozhodujúci, pretože v súčasnosti nie je známe odstránenie tohto typu infekcie, ktorý' tvorí 95 % intestinálnych infekcií spôsobených mikrosporidiami, čo vedie ku kachexii a úmrtiu pacientov postihnutých AIDS.

Podľa jedného svojho aspektu sa predložený vynález týka použitia fumagillolu alebo esterov vytvorených fumagillolom a nasýtenými alebo nenasýtenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka alebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka v alkylových častiach a ich farmaceutický prijateľných solí, na prípravu liekov na potláčanie intestinálnych infekcií spôsobených mikrosporidiami a/alebo kryptosporídiami.

Konkrétne je možné uviesť, že podľa výhodného vyhotovenia predmetného vynálezu sa tento vynález týka použitia fumagillolu alebo esterov vytvorených s použitím fumagillolu a nasýtených alebo nenasýtených alkylkarboxylových kyselín obsahujúcich 1 až 12 atómov uhlíka alebo alkyldikarboxylových kyselín obsahujúcich 1 až 12 atómov uhlíka v alkylových častiach a ich farmaceutický prijateľných soli, na prípravu liekov na potlačenie intestinálnych infekcii, ktoré sú v zásade spôsobené parazitom Enterocytozoon bieneusi.

Uvedenými „nasýtenými alebo nenasýtenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka alebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka v alkylových častiach“ sa myslia karboxylové alebo dikarboxylové kyseliny s lineárnymi alebo rozvetvenými alkylovými časťami, pričom tieto časti obsahujú 1 až 12 atómov uhlíka, pričom je prípadne možné, aby uvedené alkylové skupiny obsahovali jednu alebo viacero dvojitých väzieb.

Ako príklad takýchto kyselín je možné uviesť kyselinu octovú, kyselinu propiónovú. kyselinu maslovú, kyselinu valerovú, kyselinu pivalovú, kyselinu malónovú, kyselinu jantárovú, kyselinu akrylovú. kyselinu krotónovú. kyselinu izokrotónovú, kyselinu olejovú, kyselinu maleinovú, kyselinu fumarovú a kyselinu 2,4,6,8-dekatetraendiovú.

Obzvlášť výhodná zlúčenina je ester fumagillolu a kyseliny 2,4,6,8-dekatetraénovej, fumagilIín.

Estery podľa predloženého vynálezu sú ľahko pripraviteľné reakciou fumagillolu s vhodnou kyselinou za normálnych esterifikačných podmienok opísaných v literatúre podľa doterajšieho stavu techniky.

Fumagillol, buď samotný alebo esterifikovaný alkylkarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka alebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka, môže byť podávaný vo forme voľnej kyseliny alebo i vo forme niektorej z jeho solí s farmaceutický prijateľnou bázou.

Na ich podanie pacientom postihnutým infekciou mikrosporídiami alebo kryptosporídiami môžu byť fumagillol alebo estery s nim vytvorené, zmiešané s farmaceutickými prísadami bežne používanými na prípravu farmaceutických prostriedkov, výhodne na orálne podanie.

Výhodne sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu formulované ako účinné látky v dávkových jednotkách, obsahujúcich od 1 do 200 miligramov účinnej látky, vo výhodnom vyhotovení od 2 do 100 miligramov, výhodnejšie od 5 do 50 miligramov alebo výhodne od 7,5 do 30 miligramov na dávkovú jednotku.

Farmaceutické kompozície na orálne podanie tvoria ďalší aspekt predloženého vynálezu.

Vo farmaceutických kompozíciách podľa predloženého vynálezu, určených na orálne podanie, môže byť účinná látka, podávaná v uvedených jednotkových aplikačných formách, zmiešaná s bežnými farmaceutickými nosičmi a takto pripravená na liečenie uvedených chorôb. Vhodné jednotkové dávkové formy podania zahrnujú perorálne formy, ako sú tabletky, ktoré môžu byť vybavené drážkou, želatínové kapsuly, prášky, granuly a roztoky alebo suspenzie. ktoré sa podávajú orálne.

Ak sa pripraví uvedená kompozícia vo forme tabletiek, čo je výhodná forma prostriedku podľa vynálezu, zmieša sa účinná zložka s farmaceutickým vehikulom, ako je želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, talok. arabská guma alebo podobne. Tabletky tiež môžu byť potiahnuté sacharózou alebo inými vhodnými zložkami alebo môžu byť i spracované tak, že majú predĺženú aktivitu alebo oneskorené uvoľňovanie a tak uvoľňujú spojitým spôsobom vopred stanovené množstvo účinnej látky. Tieto tabletky s oneskoreným uvoľňovaním alebo kontrolovaným uvoľňovaním predstavujú ďalšiu veľmi výhodnú formu prostriedku podľa vynálezu.

Prípravok vo forme želatínových kapsúl, ktorý je ďalšou obzvlášť výhodnou formou podľa vynálezu, sa získa zmiešaním účinnej zložky s riedidlom a naliatím výslednej zmesi do mäkkých alebo tvrdých želatínových kapsúl.

Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru môže obsahovať účinnú zložku spolu so sladidlom, ktoré je výhodne nekalorickč, ďalej metylparabén a propylparabén ako antiseptiká, ako i aromatizačnú príchuť a vhodné farbivo.

Vo vode dispergovateľné granuly alebo prášky môžu obsahovať účinnú zložku zmiešanú s dispergačnými činidlami alebo so /máčacími činidlami alebo so suspendačnými činidlami, ako jc polvvinylpyrolidón ako i so sladidlami alebo látkami na úpravu chuti.

Účinná zložka môže byť tiež formulovaná ako mikrokapsuly, prípadne s jedným alebo viacerými nosičovými látkami alebo aditívami.

Vo farmaceutických prípravkoch podľa predloženého vynálezu môže byť tiež účinná zložka vo forme inklúzneho komplexu v cyklodextrínoch, ich éteroch alebo ich esteroch.

Farmaceutický prostriedok na perorálne podanie obsahujúci od 1 do 200 miligramov, výhodne od 2 do 100 miligramov, od 5 do 50 miligramov alebo od 7,5 do 30 miligramov, fumagillolu alebo esteru vytvoreného fumagillolom ajednou z uvedených kyselín, hlavne fumagillínu, alebo jednej z ich farmaceutický prijateľných solí ako účinnej látky, vo forme vybranej zo skupiny zahrnujúcej tabletky, tabletky s oneskoreným uvoľňovaním, tabletky s riadeným uvoľňovaním a želatínové kapsuly, tvorí ďalší aspekt predmetného vynálezu.

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu byť podávané s inými liekmi všeobecne používanými počas vývoja AIDS a môžu byť tiež formulované v spojení s ďalšími antiparazitikami alebo antibiotikami alebo s liekmi, majúcimi anti-HIV účinnosť.

Terapeutická aktivita zlúčenín podľa predmetného vynálezu bola preukázaná podávaním rôznych dávok farmaceutickej kompozície podľa príkladu 1 štyrom homosexuálnym pacientom mužského pohlavia, u ktorých sa prejavovala vysoká imunitná deficiencia s priemernou CD4 hladinou 66 (11 - 158). Traja pacienti mali rozvinutý AIDS a jeden pacient mal ARC (Aids Related Complex). Priemerný vek bol 40 rokov.

Pred inklúziou bola u všetkých týchto pacientov postupne vyhodnocovaná stolica a skúšky boli pozitívne na mikrosporidie. U dvoch pacientov bola súčasne prítomná intestinálna infekcia s kryptosporídiami. Test na mikrosporídie v moči bol negatívny u všetkých pacientov, tieto faktory svedčia pre diagnózu infekcie s Enterocytozoon bieneusi.

Všetci pacienti mali vykonanú duodenálnu fibroskopiu s biopsiami. U troch pacientov boli mikrosporidie identifikované v týchto biopsiách histologický a pri priamej parazitológii, ako aj elektrónovou mikroskopiou. V štyroch prípadoch iba elektrónová mikroskopia odhalila prítomnosť Enterocytozoon bieneusi.

Štyria pacienti dostávali 20 miligramov fumagillínu trikrát denne, to znamená 60 miligramov/deň počas 21 dní.

Vymiznutie parazitov zo stolice boli pozorované u všetkých pacientov pri kontrolnom hodnotení po 15, 17 a 21 dňoch liečenia. Mikrosporídia nebola ešte prítomná v stolici pacientov jeden mesiac po prerušení liečenia.

U dvoch pacientov, u ktorých pred inklúziou boli prítomné kryptosporidie, iba jeden mal prechodne negatívnu stolicu jeden mesiac, kryptosporidie sa znova objavili jeden mesiac po skončení liečenia.

Všetci pacienti mali vykonanú kontrolnú duodenálnu fibroskopiu kvôli vyhodnoteniu vymiznutia parazitov v tkaninovej hladine. Tiež v dvoch prípadoch bol pozorovaný negatívny histologický výsledok s perzistenciou veľmi vzácnych mikrosporidií v priamej parazitológii (pravdepodobne kadaveri mikrosporidií). Elektrónová mikroskopická štúdia potvrdzuje celkové vymiznutie Enterocytozoon bieneusi u všetkých štyroch pacientov.

Ďalšia skupina pacientov bola zhromaždená kvôli štúdii tolerancie/'toxikológie. 24 pacientom (šesť na dávkovú koncentráciu) boli podávané dávky 10, 20, 40 a 60 miligramov fumagillínu).

Liečenie bolo dobre tolerované. Hlavne nebola pozorovaná žiadna pečeňová toxicita, srdcová toxicita (ECG) alebo renálna toxicita (kreatininémia), i keď sa zaznamenalo veľmi slabé zníženie sérovej hladiny alkalickej fosfatázy, ktoré by malo zodpovedať prínosu liečenia cholangitídy spôsobenej mikrosporídiami.

Problematický pozorovaný vedľajší účinok bol hematologického typu, a síce trombopénia, ktorej stupeň sa menil, ale nikdy nebol nebezpečný (s výnimkou jedného prípadu, keď spôsobila prerušenie podávania v uvedenej skupine štyroch pacientov) a ktorej vývoj bol spontánne regresívny 10 až 14 dní po prerušení liečenia. Tento vedľajší účinok, ktorý je neimunologický, ale je spôsobený iba priamou toxicitou proti doštičkám, môže byť korigovaný vhodnou voľbou liečebného protokolu.

Na záver, pozorovalo sa vymiznutie parazitov zo stolice v prvej dobe tejto prípadnej infekcie; toto vymiznutie pretrváva aspoň jeden mesiac po skončení liečenia a zdá sa byť sprevádzané vyhladením parazitov z duodenálnych biopsií. Tento výsledok nebol predtým nikdy dosiahnutý s inými antiparazitikami.

Klinický prínos je ťažko u týchto pacientov hodnotiť z hľadiska viacerých spojených infekcií a vykonávania symptomatických liečení. Veľmi badateľný klinický prínos bol u liečených pacientov napriek tomu dosiahnutý, lebo všetci pribrali niekoľko kilogramov a ich diarrhea skončila na konci liečenia.

Podľa týchto testov boli teda dosiahnuté významné parazitologické výsledky s fumagillínom v infekciách Enterocytozoon bieneusi v priebehu AIDS s výborným klinickým výsledkom v niektorých prípadoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález bude v ďalšom ilustrovaný pomocou nasledujúceho príkladu, ktorý je však iba ilustračný a nijako neobmedzuje rozsah tohto vynálezu.

Príklad 1

Farmaceutický prostriedok vo forme želatínových kapsúl, obsahujúcich každá 20 miligramov fumagillínovej kyseliny

Podľa tohto príkladu bolo 14 gramov čistenej a vopred preosiatej fumagillínovej kyseliny postupne zriedených na objem 210 ml spotrebám množstvom koloidného oxidu kremičitého (AEROSIl, ). Získaný prášok bol starostlivo premiešaný a týmto spôsobom bol pripravený homogénny prášok, ktorý bol rozdelený do opačných želatínových kapsúl č. 3. Týmto spôsobom sa získalo 700 želatínových kapsúl, obsahujúcich každá 20 miligramov fumagillínovej kyseliny.

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie fumagillolu alebo esteru vytvoreného fumagillolom a nasýtenými alebo nenasýtenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka v alkylovej časti , alebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka v alkylovej časti a ich farmaceutický prijateľných solí, na prípravu liečiv na potláčanie intestinálnych infekcii spôsobených mikrosporídiami a/alebo kryptosporídiami.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde uvedený ester je fumagillín.
3. 3. Použitie fumagiilolu alebo esteru vytvoreného fumagillolom a nasýtenými alebo nenasýtenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka v alkylovej časti, alebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujúcimi 1 až 12 atómov uhlíka v alkylovej časti a ich farmaceutický prijateľných solí podľa nároku I, na prípravu liečiv na potláčanie intestinálnych infekcií, za ktoré je v zásade zodpovedný parazit Enterocytozoon bieneusi.
4. 4. Použitie podľa nároku 3, kde uvedeným csterom je fumagillín.
5. 5. Použitie podľa nároku 1 na prípravu liečiv na orálne podanie.
6. 6. Použitie podľa nároku 2 na prípravu liečiv na orálne podanie
7. 7. Použitie podľa nároku 3 na prípravu liečiv vo forme tabletiek, želatínových kapsúl alebo tabletiek s oneskoreným uvoľňovaním alebo riadeným uvoľňovaním.
8. 8. Použitie podľa nároku 4 na prípravu liečiv vo forme tabletiek, želatínových kapsúl alebo tabletiek s oneskoreným uvoľňovaním alebo riadeným uvoľňovaním.
9. 9. Farmaceutický prostriedok na orálne podanie, v y značujúci sa tým, že obsahuje ester vytvorený s fumagillolom a nasýtenou alebo nenasýtenou alkyldikarboxylovou kyselinou obsahujúcou 1 až 12 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo niektorou z jej farmaceutický prijateľných solí ako účinnou zložkou v zmesi s farmaceutickými excipientmi vhodnými na perorálne podávanie uvedenej aktívnej látky.
10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, v y značujúci sa tým, že uvedeným esterom je fumagillín.
11. 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, v y značujúci sa tým, že obsahuje od 1 do 200 miligramov účinnej zložky.
12. 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, v y značujúci sa tým, že obsahuje od 7,5 do 30 miligramov účinnej zložky.
13. 13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10, v y značujúci sa tým, že obsahuje od 1 do 200 miligramov účinnej zložky.
14. 14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyzná č u j ú c i sa tým, že obsahuje od 7.5 do 30 miligramov účinnej zložky.