NO315968B1 - Anvendelse av fumagillol og derivater derav for fremstilling av medikamenter mot tarminfeksjoner - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny anvendelse av fumagillol og dets derivater, spesielt fumagillin.

Fumagillin er et antibiotikum, først beskrevet i 1951 (The Merck Index 11th Edition, no. 4199), som spesielt ble brukt for å forebygge eller kontrollere parasitt-sykdommer i fiskeoppdrett og i avl, og som også har vært brukt på mennesket for lokal behandling i en øyelotion av keratokonjungtivitt som skyldes Encephalitozoon hellem (J. Ophtal., 1993,115,293). Imidlertid er den blitt funnet å være inaktiv som et carcinolyttisk middel (Antibiotic Annual, 1958-1959,541-546).

W094/19946 beskriver bruk av fumagillin til behandling av mikrosporidia-infeksjoner ved topisk administrering av det aktive virkestoffet.

Det er nå funnet at fumagillol og visse estere som dannes med denne forbindelse, når de formuleres i et legemiddel, spesielt et oralt legemiddel, er i stand til å løse meget alvorlige infeksjonstilstander i tarmen som skyldes mikrosporidia eller cryptosporidia.

Det er også overraskende blitt funnet at fumagillol og esterene som dannes med fumagillol og mettede eller umettede (Ci-C12)alkylkarboksylsyrer eller (Ci-Ci2)alkyldikarboksylsyrer er i stand til å indusere utryddelse av Enterocytozoon bieneusi hos pasienter påvirket av HIV. Denne oppdagelsen er overraskende og betydningsfull fordi det for tiden ikke finnes noen kjente midler for denne type infeksjon som utgjør 95% av tarminfeksjonene som skyldes mikrosporidia som resulterer i kakesia og død hos pasienter som lider av AIDS.

Således vedrører denne oppfinnelsen i henhold til et av sine trekk anvendelsen av fumargillol eller estere dannet av fumargillol og mettede eller umettede (Ci-Ci2)alkylkarboksylsyrer eller (Ci-Ci2)alkyldikarboksylsyrer og deres farmasøytisk akseptable salter, for fremstilling av legemidler for bekjempelse av tarmsykdommer som skyldes mikrosporidia og/eller kryptosporidia.

Nærmere bestemt og fordelaktig i henhold til dens foretrukne trekk vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av fumagillol eller estere dannet av fumagillol og mettede eller umettede (CrCi2)alkylkarboksyl- eller (Ci-C12)-alkyldikarboksylsyrer og deres farmasøytisk akseptable salter for fremstillingen av legemiddelet for bekjempelse av tarminfeksjoner for hvilke parasitten Enterocytozoon bieneusi er hovedsvarlig ansvarlig.

«Mettede eller umettede (CrC12)alkylkarboksyl- eller (Ci-Ci2)alkyl-dikarboksylsyrer» skal forstås å bety karboksyl- eller dikarboksylsyrer av lineære eller forgrenede alkyler, idet disse alkyler kan inneholde en eller flere dobbelt-bindinger.

Eksempler på slike syrer er eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valeriansyre, pivalinsyre, malonsyre, ravsyre, akrylsyre, krotonsyre, isokrotonsyre, oleinsyre, maleinsyre, fumarsyre og 2,4,6,8-dekatetraendionsyrer.

Esteren av fumagillol og 2,4,6,8-dekatetraendionsyre, fumagillin, er en spesielt fordelaktig forbindelse.

Esterene i den foreliggende oppfinnelse er lett å fremstille ved å omsette fumagillol med den tilsvarende syre under normale forestringsbetingelser som er beskrevet i litteraturen.

Fumagillol, enten som sådann eller forestret med (CrCi2)alkylkarboksyl-eller(Ci-Ci2)alkyldikarboksylsyrer kan gis i form av den fri syre eller også i form av et av dens salter med en farmasøytisk akseptabel base.

For deres administrering til pasienter som lider av en infeksjon som skyldes mikrosporidia eller kryptosporidia blandes fumagillol eller esterene dannet med denne, med farmasøytiske eksipienter som er vanlig brukt for fremstilling av farmasøytiske formuleringer, fortrinnsvis for oral administrering.

Med fordel formuleres forbindelsene i den foreliggende oppfinnelse som aktive prinsipper i doseenheter, f.eks tabletter eller gelatinkapsler som inneholder fra 1 til 200 mg aktivt prinsipp, med fordel fra 2 til 100 mg, særlig fra 5 til 50 mg eller helst fra 7,5 til 30 mg pr doseenhet.

De farmasøytiske blandinger for oral administrering utgjør en videre gjenstand for den foreliggende oppfinnelse.

I de farmasøytiske blandinger ifølge den foreliggende oppfinnelse for oral administrering kan det aktive prinsipp administreres i de ovennevnte enhets-administreringsformer blandet med vanlige farmasøytiske bærere for behandlingen av de ovennevnte sykdommer. De tilsvarende enhetsdoseirngsformer for administrering innbefatter orale former så som tabletter, som kan ha riller, gelatinkapsler, pulvere, granulater og løsninger eller suspensjoner som skal tas oralt.

Når er en fast blanding fremstilles i form av tabletter, som er en av de foretrukne former, blandes hovedaktivbestanddelen med en farmasøytisk bærer så som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum eller lignende. Tablettene kan belegges med sukrose eller andre passende substanser, eller de kan ellers behandles slik at de har en forlenget eller forsinket aktivitet, og slik at de frigjør en forutbestemt mengde aktivt prinsipp kontinuerlig. Disse forsinket-virknings- eller kontrollerte frigjøringstabletter representerer en annen meget fordelaktig form.

Et preparat i form av gelatinkapsler, som er en annen spesielt fordelaktig form, fremstilles ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og helle den resulterende blanding i myk- eller hardgelatinkapsler.

Et preparat i form av en sirup eller eliksir kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsmiddel som fortrinnsvis er kalorifritt, metyl-paraben og propylparaben som antiseptika, samt et smaksmiddel og et tilsvarende fargestoff.

De vanndispergerbare granulater eller pulvere kan inneholde den aktive bestanddel blandet med dispergeringsmidler eller fuktemidler eller oppslemmingsmidler så som polyvinylpyrrolidon, samt med søtningsmidler eller smakskorreksjonsmidler.

Det aktive prinsipp kan også formuleres som mikrokapsler, eventuelt med en eller flere bærere eller additiver.

I de farmasøytiske blandinger ifølge den foreliggende oppfinnelse kan det aktive prinisipp også foreligge i form av et inklusjonskompleks i cyklodekstriner, deres etere eller deres estere.

Farmasøytiske blandinger for oral administrering inneholdende fra 1 til 200 mg, fortrinnsvis fra 2 til 100 mg, fra 5 til 50 mg eller fra 7,5 til 30 mg fumagillol, en ester dannet med fumagillol og en av de ovenfor nevnte syrer, spesielt fumagillin, eller et av deres farmasøytisk akseptable salter som det aktive prinsipp i en form valgt fra tabletter, forsinket-frigjøringstabletter, kontrollert frigjøringstabletter og gelatinkapsler, utgjør en videre gjenstand for den foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelse kan administreres med andre legemidler generelt brukt under utviklingen av AIDS, og kan også formuleres i forbindelse med andre antiparasittmidler eller antibiotika eller med legemidler som har en anti-HIV-virkning.

Den terapeutiske aktiviteten til forbindelsen i den foreliggende oppfinnelse ble påvist ved administrering av forskjellig doser av den farmasøytiske blanding fra eksempel 1 til fire homoseksuelle pasienter av hankjønn som viste sterk immun-mangel med et gjennomsnittlig CD4 nivå på 66 (11-158). Tre pasienter hadde påvist AIDS og en pasient hadde ARC (Aids Related Complex). Gjennomsnitts-alderen var 40 år.

Før inklusjon hadde alle disse pasienter gjentatte avføringsundersøkelser som var positive for mikrosporidia. To pasienter viste samtidig en tarminfeksjon med kryptosporidia. Testen på mikrosporidia i urinen forble negativ hos alle pasientene, disse faktorer favoriserte diagnosen for infeksjon med Enterocytozoon bieneusi.

Alle pasientene hadde en duodenal fibroskopi med biopsier. Hos tre pasienter ble mikrosporidia identifisert ved disse biopsier i histologi og indirekte parasittologi samt ved elektronmikroskopi. I det fjerde tilfellet avslørte bare elektronmikroskopi tilstedeværelsen av Enterocytozoon bieneusi.

De fire pasienter fikk 20 mg fumagillin tre ganger om dagen, dvs 60 mg/dag i 21 dager.

Utrydding av parasitten fra avføringen ble observert hos alle pasienter ved kontrollundersøkelsen etter 15,17 og 21 dagers behandling. Mikrosporidia var fortsatt vekk fra pasientenes avføring i en måned etter behandlingens opphør.

Av de to pasienter som viste kryptosporidia i sin avføring før inklusjonen, viste bare én forbigående negativt i sin avføring, idet kryptosporidia kom tilbake en måned etter behandlingens slutt.

Alle pasientene fikk kontrollduodenal firbroskopi for å fastslå at parasittene var forsvunnet på vevsnivå. Også i to tilfeller ble et negativt resultat observert ved histologi med persistens av meget sjeldne mikrosporidia i direkte parasittologi (sannsynligvis kadavere av mikrosporidia). Elektronmikroskopiundersøkelsen fastslo at Enterocytozoon bieneusi hadde forsvunnet fullstendig hos alle fire pasienter.

En annen gruppe pasienter ble rekruttert for en toleranse/toksikologi-undersøkelse. Doser på 10,20,40 og 60 mg fumagillin ble administrert til 24 pasienter (seks pr dosenivå).

Behandlingen ble godt tolerert. Spesielt ble ingen hepatisk toksisitet, kardial toksisitet (ECG) eller renal toksisitet (kreatinemi) observert. Selv en meget svak reduksjon i serum-alkalifosfatnivå ble registrert, som kunne tilsvare en fordelaktig virkning av behandlingen på kolangKt som skyldes mikrosporidia.

Den plagsomme observerte bivirkning var av hematologisk art, nemlig trombopeni som varierte i grad, men aldri var meget sterk (unntatt i ett tilfelle som forårsaket at administreringen måtte avbrytes i ovennevnte gruppe på fire pasienter) og hvis utvikling var spontant regressiv i 10 til 14 dager etter opphør av behandlingen. Denne bivirkningen som ikke er immunologisk, men som bare skyldes en direkte toksisitet mot blodplatene, kan korrigeres ved tilsvarende valg av behandlingsforskrift.

Som konklusjon observertes utryddelse av parasitten fra avføringen for første gang ved denne opportunistiske infeksjon; denne utryddelsen vedvarer minst en måned etter opphør av behandlingen og synes å være fulgt ved utryddelse av parasitten fra duodenale biopsier. Dette resultat har aldri blitt oppnådd med andre antiparasittmidler.

Den kliniske fordel er vanskelig å evaluere hos disse pasienter i lys av de multiple medfølgende infeksjoner og de vedvarende symptomatiske behandlinger. En meget markert klinisk fordel ble ikke desto mindre oppnådd hos de behandlede pasienter, som alle økte flere kilogram og hvis diarre stoppet ved slutten av behandlingen.

Følgelig oppnådde spektaktulære parasittologiske resultater med fumagillin ved Enterocotyzoon bieneusi infeksjoner i løpet av AIDS, med et utmerket klinisk resultat i noen tilfeller.

EKSEMPEL 1

Farmasøytisk blanding i form av gelatinkapsler som inneholder 20 mg fumagillinsyre. 14 g renset og for-siktet fumagillinsyre ble gradvis fortynnet til et volum på 210 ml med den nødvendige mengde kolloidal kiselgel (AEROSIL<®>). Det oppnådde pulver blandes grundig, og det homogene pulver fremstilt på denne måte oppdeles i nr. 3 opaque hard gelatinkapsler. Dette gir 700 gelatinkapsler som hver inneholder 20 mg fumagillinsyre.

Claims (10)

1. Anvendelse av fumagillol eller en ester dannet av fumagillol og en mettet eller umettet (CrC12)alkylkarboksyl- eller(Ci-Ci2)alkyldikarboksylsyre, og deres farmasøytisk akseptable salter, for fremstilling av legemidler for bekjempelse av tarminfeksjoner som skyldes mikrosporidia og/eller kryptosporidia.

2. Anvendelse ifølge krav 1 hvori nevnte estere er fumagillin.

3. Anvendelse av fumagillol eller en ester dannet med fumagillol og en mettet eller umettet (Ci-Ci2)alkylkarboksyl- eller(CrC12)alkyldikarboksylsyre, og deres farmasøytisk akseptable salter ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler for bekjempelse av tarminfeksjoner for hvilke parasitten Enterocytozoon bieneusi er hovedsakelig ansvarlig.

4. Anvendelse ifølge krav 3, hvori nevnte estere er fumagillin.

5. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av legemidler for oral administrering.

6. Anvendelse ifølge krav 3 eller 4 for fremstilling av legemidler i form av tabletter, gelatinkapsler eller tabletter med forsinket virkning eller kontrollert frigjøring.

7. Farmasøytisk blanding for oral administrering, karakterisert ved at den inneholder en ester dannet med fumagillol og en mettet eller umettet (Ci-Ci2)alkyldikarboksylsyre, eller en av dens farmasøytiske akseptable safter som det aktive prinsipp.

8. Farmasøytisk blanding ifølge krav 7, karakterisert ved at esteren er fumagillin.

9. Farmasøytisk blanding ifølge krav 7 eller 8, karakterisert ved at den inneholder 1 til 200 mg aktivt prinsipp.

10. Farmasøytisk blanding ifølge krav 9, karakterisert ved at den inneholder fra 7,5 til 30 mg aktivt prinsipp.