CZ286821B6 - Use of fumagillol or ester thereof for preparing medicaments intended for fighting intestinal infections - Google Patents
Use of fumagillol or ester thereof for preparing medicaments intended for fighting intestinal infections Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286821B6 CZ286821B6 CZ19973049A CZ304997A CZ286821B6 CZ 286821 B6 CZ286821 B6 CZ 286821B6 CZ 19973049 A CZ19973049 A CZ 19973049A CZ 304997 A CZ304997 A CZ 304997A CZ 286821 B6 CZ286821 B6 CZ 286821B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fumagillol
- ester
- intestinal infections
- acid
- medicaments
- Prior art date
Links
- CEVCTNCUIVEQOY-UHFFFAOYSA-N Fumagillol Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(O)CCC21CO2 CEVCTNCUIVEQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- CEVCTNCUIVEQOY-STXHBLNNSA-N fumagillol Chemical compound C([C@@H](O)[C@H](C1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)C[C@@]21CO2 CEVCTNCUIVEQOY-STXHBLNNSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 241000243190 Microsporidia Species 0.000 claims abstract description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- -1 alkyl dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 13
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical group C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 claims description 13
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 9
- 241001442406 Enterocytozoon bieneusi Species 0.000 claims description 7
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJMGDZBZBKBSLJ-GAXCVXDLSA-N (2e,4e,6e,8e)-deca-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O XJMGDZBZBKBSLJ-GAXCVXDLSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000243234 Encephalitozoon Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059440 Platelet toxicity Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000003157 cancerolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N isocrotonic acid Chemical compound C\C=C/C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100001092 no hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003108 parasitologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000201 platelet toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001373 regressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004562 water dispersible granule Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Použití fumagillolu nebo jeho esteru pro přípravu léčiv pro potírání intestinálních infekcí
Oblast techniky
Vynález se týká nového použití fumagillolu a jeho derivátů, konkrétně esterů s nasycenými nebo nenasycenými alkylkarboxylovými kyselinami nebo alkyldikarboxylovými kyselinami, pro potírání intestinálních infekcí.
Dosavadní stav techniky
Fumagillin je antibiotikum poprvé popsané v roce 1951 (viz publikace The Měrek Index 11. vydání, č. 4199), které se používá zejména pro prevenci nebo kontrolu parazitárních onemocnění při chovu ryb a včel a které bylo také použito u lidí pro lokální léčení, v očním lotionu, pro léčení keratokonjunktivity způsobené Encephalitozoon heliem (viz J. Ophtal., 1993, 115, 293). Bylo však rovněž zjištěno, že tato látka je neaktivní jako karcinolytické činidlo (viz. Antibiotic Annual, 1958-1959, 541-546).
Podstata vynálezu
Podstatou předmětného vynálezu tedy je použití fumagillolu nebo esteru vytvořeného fumagillolem a nasycenými nebo nenasycenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujícími 1 až 12 atomů uhlíku a jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro přípravu léčiv pro potírání intestinálních infekcí způsobených mikrosporidiemi a/nebo kryptosporidiemi. Výhodně je uvedeným esterem fumagillin.
Ve výhodném provedení se předmětný vynález týká použití fumagillolu nebo esteru vytvořeného fumagillolem a nasycenými nebo nenasycenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahujícími 1 až 12 atomů uhlíku nebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujícími 1 až 12 atomů uhlíku a jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro přípravu léčiv pro potírání intestinálních infekcí, za které je v zásadě odpovědný parazit Enterocytozoon bieneusi. Uvedeným esterem je rovněž fumagillin.
Tato léčiva jsou ve výhodném provedení ve formě léčiv pro perorální podávání. Výhodně tyto látky slouží pro přípravu léčiv ve formě tablet, želatinových kapslí nebo tablet se zpožděným uvolňováním nebo řízeným uvolňováním.
Podle předmětného vynálezu bylo zcela překvapivě zjištěno, že fumagillol a určité estery vytvořené na bázi této sloučeniny, jsou-li formulovány do léčiva, zejména perorálního léčiva, jsou schopny vyřešení velmi těžkých infekčních stavů intestina způsobených mikrosporidiemi nebo kryptosporidiemi.
Překvapivě bylo také zjištěno, že fumagillol a estery vytvořené fumagillolem a nasycenými nebo nenasycenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahujícími 1 až 12 atomů uhlíku nebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujícími 1 až 12 atomů uhlíku v alkylových částech jsou schopny vyvolat likvidaci Enterocytozoon bieneusi u pacientů postižených HTV. Tento objem je překvapující a rozhodující, protože v současnosti není známo odstranění tohoto typu infekce, který tvoří 95 % intestinálních infekcí způsobených mikrosporidiemi, což vede ke kachexii a úmrtí pacientů postižených AIDS.
Uvedenými „nasycenými nebo nenasycenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahujícími 1 až 12 atomů uhlíku nebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujícími 1 až 12 atomů uhlíku
-1 CZ 286821 B6 v alkylových částech“ jsou míněny karboxylové nebo dikarboxylové kyseliny s lineárními nebo rozvětvenými alkylovými částmi, přičemž tyto části obsahují 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž je případně možné, aby uvedené alkylové skupiny obsahovaly jednu nebo více dvojných vazeb.
Jako příklad takovýchto kyselin je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu máselnou, kyselinu valerovou, kyselinu pivalovou, kyselinu malonovou, kyselinu jantarovou, kyselinu akrylovou, kyselinu krotonovou, kyselinu isokrotonovou, kyselinu olejovou, kyselinu maleinovou, kyselinu filmařovou a kyselinu 2,4,6,8-dekatetraendiovou.
Zvláště výhodnou sloučeninou je ester fumagillolu a kyseliny 2,4,6,8-dekatetraenové, fúmagillin.
Estery podle předloženého vynálezu jsou snadno připravitelné reakcí fumagillolu s vhodnou kyselinou za normálních esterifikačních podmínek popsaných v literatuře podle dosavadního stavu techniky.
Fumagillol, buď jako takový, nebo esterifikovaný alkylkarboxylovými kyselinami obsahujícími 1 až 12 atomů uhlíku nebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujícími 1 až 12 atomů uhlíku, mohou být podávány ve formě volné kyseliny nebo i ve formě některé z jeho solí s farmaceuticky přijatelnou bází.
Pro jejich podání pacientům postiženým infekcí mikrosporodiemi nebo kryptosporidiemi mohou být fumagillol nebo estery na bázi této látky smíseny s farmaceutickými přísadami běžně používanými pro přípravu farmaceutických prostředků, výhodně pro orální podání.
Výhodně jsou výše uvedené sloučeniny používané podle předmětného vynálezu formulovány jako účinné látky v dávkových jednotkách, obsahujících od 1 do 200 miligramů účinné látky, ve výhodném provedení od 2 do 100 miligramů, výhodněji od 5 do 50 miligramů nebo výhodně od 7,5 do 30 miligramů na dávkovou jednotku.
V těchto farmaceutických kompozicích popsaných výše a určených pro perorální podání může být účinná látka, podávaná ve výše uvedených jednotkových aplikačních formách, smísena s běžnými farmaceutickými nosiči a takto připravena pro léčení výše uvedených chorob. Vhodné jednotkové dávkové formy podání zahrnují perorální formy jako jsou tablety, které mohou být opatřeny drážkou, želatinové kapsle, prášky, granule a roztoky nebo suspenze, které se podávají orálně.
Jestliže se připraví uvedená kompozice ve formě tablet, což je výhodná forma prostředku podle vynálezu, smísí se účinná složka s farmaceutickým vehikulem jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, talek, arabská guma nebo podobně. Tablety také mohou být potaženy sacharózou nebo jinými vhodnými složkami nebo mohou být i zpracovány tak, že mají prodlouženou aktivitu nebo zpožděné uvolňování a tak uvolňují spojitým způsobem předem stanovené množství účinné látky. Tyto tablety se zpožděným uvolňováním nebo kontrolovaným uvolňováním představují další velmi výhodnou formu tohoto farmaceutického prostředku.
Přípravek ve formě želatinových kapslí, který je další zvláště výhodnou formou podle vynálezu, se získá smísením účinné složky s ředidlem a nalitím výsledné směsi do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí.
Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou složku spolu se sladidlem, které je výhodně nekalorické, dále methylparaben a propylparaben jako antiseptika, jakož i aromatizační příchuť a vhodné barvivo.
-2CZ 286821 B6
Ve vodě dispergovatelné granule nebo prášky mohou obsahovat účinnou složku smíšenou s dispergačními činidly nebo se smáčecími činidly nebo se suspendačními činidly jako je polyvinylpyrrolidon, jakož i se sladidly nebo látkami pro úpravu chutě.
Účinná složka může také být formulována jako mikrokapsle, popřípadě s jedním nebo více nosičovými látkami nebo aditivy.
V těchto farmaceutických přípravcích může být také účinná složka ve formě inkluzního komplexu v cyklodextrinech, jejich etherech nebo jejich esterech.
Tento farmaceutický prostředek pro perorální podání může obsahovat od 1 do 200 miligramů, výhodně od 2 do 100 miligramů, od 5 do 50 miligramů nebo od 7,5 do 30 miligramů, fumagillolu nebo esteru vytvořeného fumagillolem a jednou z výše uvedených kyselin, zejména fumagillinu, nebo může obsahovat tutéž dávku jedné z farmaceuticky přijatelných solí uvedených látek jako účinnou látku, a tento farmaceutický prostředek může být například ve formě vybrané ze skupiny zahrnující tablety, tablety se zpožděným uvolňováním, tablety s řízeným uvolňováním a želatinové kapsle.
Sloučeniny určené pro použití podle předmětného vynálezu mohou být podávány s jinými léčivy obecně používanými během vývoje AIDS a mohou být také formulovány ve spojení s dalšími antiparazitiky nebo antibiotiky nebo s léčivy majícími anti-HTV účinnost.
Terapeutická aktivita těchto uvedených sloučenin byla prokázána podáváním různých dávek farmaceutické kompozice podle příkladu 1 čtyřem homosexuálním pacientům mužského pohlaví, u kterých se projevovala vysoká imunitní defícience s průměrnou CD4 hladinou 66 (11-158). Tři pacienti měli rozpoznaný AIDS a jeden pacient měl ARC (Aids Related Complex). Průměrný věk byl 40 let.
Před inkluzí byla u všech těchto pacientů postupně vyhodnocována stolice a zkoušky byly pozitivní na mikrosporidie. U dvou pacientů byla současně přítomna intestinální infekce s kryptosporidiemi. Test na mikrosporidie v moči byl negativní u všech pacientů, tyto faktory svědčí pro diagnózu infekce s Enterocytozoon bieneusi.
Všichni pacienti měli provedenu duodenální fibroskopii s biopsiemi. U tří pacientů byly mikrospodie identifikovány v těchto biopsiích histologicky a při přímé parazitologii, jakož i elektronovou mikroskopií. Ve čtyřech případech pouze elektronová mikroskopie odhalila přítomnost Enterocytozoon bieneusi.
Čtyři pacienti dostávali 20 miligramů fumagillinu třikrát denně, to znamená 60 miligramů/den po dobu 21 dnů.
Vymizení parazitů ze stolice bylo pozorováno u všech pacientů při kontrolním hodnocení po 15, 17 a 21 dnech léčby. Mikrosporidia nebyla ještě přítomna ve stolici pacientů jeden měsíc po přerušení léčby.
U dvou pacientů, u kterých před inkluzí byly přítomny kryptosporidie, pouze jeden měl přechodně negativní stolici po jeden měsíc, kryptosporidie se znovu objevily jeden měsíc po ukončení léčení.
Všichni pacienti měli provedenu kontrolní duodenální fibroskopii pro vyhodnocení vymizení parazitů ve tkáňové hladině. Také ve dvou případech byl pozorován negativní histologický výsledek s perzistencí velmi vzácných mikrospodií v přímé parazitologii (pravděpodobně kadaveři mikrospodií). Elektronová mikroskopická studie potvrzuje celkové vymizení Enterocytozoon bieneusi u všech čtyř pacientů.
-3 CZ 286821 B6
Další skupina pacientů byla shromážděna pro studii tolerance/toxikologie. Dvacetičtyřem pacientům (šest na dávkovou koncentraci) byly podávány dávky 10, 20, 40 a 60 miligramů fúmagillinu.
Léčba byla dobře tolerována. Zejména nebyla pozorována žádná jatemí toxicita, srdeční toxicita (ECG) nebo renální toxicita (kreatininemie). I když bylo zaznamenáno velmi slabé snížení sérové hladiny alkalické fosfatázy, která by měla odpovídat přínosu léčby cholangitidy způsobené mikrosporidiemi.
Problematický pozorovaný vedlejší účinek byl hematologického typu, a sice trombopenie, jejíž stupeň se měnil, ale nikdy nebyla nebezpečná (s výjimkou jednoho případu, kdy způsobila přerušení podávání ve výše uvedené skupině čtyř pacientů) a jejíž vývoj byl spontánně regresivní v 10 až 14 dnech po přerušení léčení. Tento vedlejší účinek, který je neimunologický, ale je způsoben pouze přímou toxicitou vůči destičkám, může být korigován vhodnou volbou léčebného protokolu.
Závěrem, bylo pozorováno vymizení parazitů ze stolice v první době této případné infekci; toto vymizení přetrvává alespoň jeden měsíc po ukončení léčení a zdá se být doprovázeno vyhlazením parazitů z duodenálních biopsií. Tohoto výsledku nebylo nikdy předtím dosaženo s jinými antiparazitiky.
Klinický přínos je obtížné u těchto pacientů hodnotit z hlediska více spojených infekcí a provádění symptomatických léčení. Velmi znatelný klinický přínos byl u léčených pacientů přesto dosažen, neboť všichni přibrali několik kilogramů a jejich diarrhea skončila na konci léčení.
Podle těchto testů byly tedy dosaženy významné parazitologické výsledky s fúmagillinem v infekcích Enterocytozoon bieneusi v průběhu AIDS v některých případech s vynikajícím klinickým výsledkem.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude v dalším ilustrován s pomocí následujícího příkladu, který je ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezuje rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Farmaceutický prostředek ve formě želatinových kapslí, obsahujících každá 20 miligramů fúmagillinové kyseliny.
Podle tohoto příkladu bylo 14 gramů čištěné a předem proseté fúmagillinové kyseliny postupně zředěno na objem 210 mililitrů s potřebným množstvím koloidního oxidu křemičitého (AEROSILr). Získaný prášek byl pečlivě promísen a tímto způsobem byl připraven homogenní prášek, který byl rozdělen do opakních želatinových kapslí č. 3. Tímto způsobem bylo získáno 700 želatinových kapslí, obsahujících každá 20 miligramů fúmagillinové kyseliny.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití fumagillolu nebo esteru vytvořeného fumagillolem a nasycenými nebo nenasycenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahujícími 1 až 12 atomů uhlíku nebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujícími 1 až 12 atomů uhlíku a jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro přípravu léčiv pro potírání intestinálních infekcí způsobených mikrosporidiemi a/nebo kryptosporidiemi.
- 2. Použití podle nároku 1, kde uvedený ester je fumagillin.
- 3. Použití fumagillolu nebo esteru vytvořeného fumagillolem a nasycenými nebo nenasycenými alkylkarboxylovými kyselinami obsahujícími 1 až 12 atomů uhlíku nebo alkyldikarboxylovými kyselinami obsahujícími 1 až 12 atomů uhlíku a jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro přípravu léčiv pro potírání intestinálních infekcí, za které je v zásadě odpovědný parazit Enterocytozoon bieneusi.
- 4. Použití podle nároku 3, kde uvedeným esterem je fumagillin.
- 5. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro přípravu léčiv pro orální podání.
- 6. Použití podle nároku 3 nebo 4 pro přípravu léčiv ve formě tablet, želatinových kapslí nebo tablet se zpožděným uvolňováním nebo řízeným uvolňováním.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9503549 | 1995-03-27 | ||
| PCT/FR1996/000448 WO1996030010A2 (fr) | 1995-03-27 | 1996-03-26 | Utilisation du fumagillol et ses derives pour preparer les medicaments destines a combattre les infections intestinales |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ304997A3 CZ304997A3 (en) | 1997-12-17 |
| CZ286821B6 true CZ286821B6 (en) | 2000-07-12 |
Family
ID=9477436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973049A CZ286821B6 (en) | 1995-03-27 | 1996-03-26 | Use of fumagillol or ester thereof for preparing medicaments intended for fighting intestinal infections |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5900431A (cs) |
| EP (1) | EP0817626B1 (cs) |
| JP (1) | JP3260378B2 (cs) |
| KR (1) | KR100286920B1 (cs) |
| CN (1) | CN1072485C (cs) |
| AP (1) | AP646A (cs) |
| AT (1) | ATE172641T1 (cs) |
| AU (1) | AU706161B2 (cs) |
| CA (1) | CA2216623C (cs) |
| CZ (1) | CZ286821B6 (cs) |
| DE (1) | DE69600879T2 (cs) |
| DK (1) | DK0817626T3 (cs) |
| EA (1) | EA000150B1 (cs) |
| ES (1) | ES2128846T3 (cs) |
| FR (1) | FR06C0014I2 (cs) |
| HU (1) | HU224028B1 (cs) |
| IS (1) | IS2048B (cs) |
| NO (1) | NO315968B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ304906A (cs) |
| OA (1) | OA10515A (cs) |
| PL (1) | PL183378B1 (cs) |
| SK (1) | SK283883B6 (cs) |
| TR (1) | TR199701048T1 (cs) |
| UA (1) | UA41446C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996030010A2 (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP646A (en) * | 1995-03-27 | 1998-04-27 | Sanofi Synthelabo | Use of fumagillol and derivatives thereof for preparing medicaments against intestinal infections. |
| EP0799616A1 (en) * | 1996-04-01 | 1997-10-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oral composition comprising a fumagillol derivative |
| ES2286998T3 (es) | 1999-02-26 | 2007-12-16 | Sanofi-Aventis | Formulacion estable que contiene fumagillina. |
| JP3265394B1 (ja) * | 2001-03-14 | 2002-03-11 | 泰三 矢野 | アクリル系樹脂手袋 |
| DE10341887A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-03-31 | Leopold Kostal Gmbh & Co. Kg | Elektrisches Schaltermodul |
| FR2886855B1 (fr) * | 2005-06-08 | 2009-07-17 | Agronomique Inst Nat Rech | Utilisation de la fumagilline et de ses derives pour augmenter la biodisponibilite des lactones macrocyliques |
| WO2009073445A2 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-11 | Mersana Therapeutics, Inc. | Biocompatible biodegradable fumagillin analog conjugates |
| NZ590732A (en) * | 2008-07-18 | 2012-09-28 | Zafgen Inc | Methods of treating an overweight or obese subject using fumagillin |
| WO2013055385A2 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-18 | Zafgen Corporation | Methods of treating age related disorders |
| WO2010065883A2 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Zafgen Corporation | Method of treating an overweight or obese subject |
| WO2010065877A2 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Zafgen Corporation | Methods of treating an overweight or obese subject |
| KR20120083905A (ko) | 2009-10-09 | 2012-07-26 | 자프겐 코포레이션 | 비만의 치료에 사용하기 위한 설폰 화합물 |
| US8815309B2 (en) | 2010-01-08 | 2014-08-26 | Zafgen, Inc. | Methods of treating a subject with benign prostate hyperplasia |
| WO2011085201A1 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Zafgen Corporation | Fumagillol type compounds and methods of making and using same |
| US20130266578A1 (en) | 2010-04-07 | 2013-10-10 | Thomas E. Hughes | Methods of treating an overweight subject |
| EP2595988B1 (en) | 2010-07-22 | 2014-12-17 | Zafgen, Inc. | Tricyclic compounds and methds of making and using same |
| PH12013500934A1 (en) | 2010-11-09 | 2022-10-24 | Zafgen Inc | Crystalline solids of a metap-2 inhibitor and methods of making and using same |
| WO2012075020A1 (en) | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Zafgen Corporation | Treatment of obesity using non-daily administration of 6 - 0 - (4 - dimethylaminoethoxy) cinnamoyl fumagillol |
| CN103402989B (zh) | 2011-01-26 | 2016-04-06 | 扎夫根股份有限公司 | 四唑化合物及其制备和使用方法 |
| WO2012122264A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Zafgen Corporation | Oxaspiro [2.5] octane derivatives and analogs |
| MX343687B (es) | 2011-05-06 | 2016-11-16 | Zafgen Inc | Compuestos sulfonamida tricíclica y métodos para su fabricación y uso. |
| MX345535B (es) | 2011-05-06 | 2017-02-03 | Zafgen Inc | Compuestos tricíclicos parcialmente saturados y métodos para su fabricación y su uso. |
| AU2012253760B2 (en) | 2011-05-06 | 2016-02-04 | Zafgen, Inc. | Tricyclic pyrazole sulfonamide compounds and methods of making and using same |
| BR112014017780A8 (pt) | 2012-01-18 | 2017-07-11 | Zafgen Inc | Compostos de sulfona tricíclicos e métodos para fazer e usar os mesmos |
| EP2804866B1 (en) | 2012-01-18 | 2016-11-16 | Zafgen, Inc. | Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same |
| EP2847176A1 (en) | 2012-05-07 | 2015-03-18 | Zafgen, Inc. | Polymorphic salt of the oxalate salt of 6 - o - ( 4 - dimethylaminoethoxy) cinnarnoyl fumagillol and methods of making and using same |
| US9839622B2 (en) | 2012-05-08 | 2017-12-12 | Zafgen, Inc. | Methods of treating hypothalamic obesity |
| CA2873574A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Zafgen, Inc. | Fumagillol type compounds and methods of making and using same |
| AU2013337282A1 (en) | 2012-11-05 | 2015-05-21 | Zafgen, Inc. | Tricyclic compounds and methods of making and using same |
| MX2015005733A (es) | 2012-11-05 | 2016-02-10 | Zafgen Inc | Compuestos triciclicos para usarse en el tratamiento y/o control de obesidad. |
| WO2014071368A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Zafgen, Inc. | Methods of treating liver diseases |
| WO2014152861A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Zafgen, Inc. | Methods of treating renal disease and other disorders |
| AR105671A1 (es) | 2015-08-11 | 2017-10-25 | Zafgen Inc | Compuestos heterocíclicos de fumagillol y sus métodos de elaboración y uso |
| CN106432255A (zh) | 2015-08-11 | 2017-02-22 | 扎夫根公司 | 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法 |
| CN106591389B (zh) * | 2015-10-15 | 2019-10-11 | 中国科学院微生物研究所 | 一种利用烟曲霉菌生产烟曲霉素的方法 |
| CN105622593B (zh) * | 2016-02-25 | 2018-06-26 | 中国农业科学院蜜蜂研究所 | 一种烟曲霉素的提取方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2791530A (en) * | 1953-08-31 | 1957-05-07 | Abbott Lab | Stabilized fumagillin compositions |
| JPH0629278B2 (ja) * | 1985-06-26 | 1994-04-20 | 藤沢薬品工業株式会社 | オキサスピロオクタン化合物 |
| US5135920A (en) * | 1988-11-16 | 1992-08-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Angiostatic agents |
| WO1992002240A2 (en) * | 1990-07-27 | 1992-02-20 | Repligen Corporation | Novel methods and compositions for treatment of angiogenic diseases |
| US5328930A (en) * | 1993-03-01 | 1994-07-12 | Emory University | Treatment of microsporidial and acanthamoeba keratoconjunctivitis with topical fumagillin |
| AP646A (en) * | 1995-03-27 | 1998-04-27 | Sanofi Synthelabo | Use of fumagillol and derivatives thereof for preparing medicaments against intestinal infections. |
| EP0799616A1 (en) * | 1996-04-01 | 1997-10-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oral composition comprising a fumagillol derivative |
| CA2210600A1 (en) * | 1996-07-17 | 1998-01-17 | Takashi Houkan | Inhibitor of tumor metastasis or recurrence |
| AU3968597A (en) * | 1996-08-02 | 1998-02-25 | Children's Medical Center Corporation | Method of regulating the female reproductive system through angiogenesis inhibitors |
-
1996
- 1996-03-26 AP APAP/P/1997/001092A patent/AP646A/en active
- 1996-03-26 CN CN96192923A patent/CN1072485C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 PL PL96322470A patent/PL183378B1/pl unknown
- 1996-03-26 AT AT96909200T patent/ATE172641T1/de active
- 1996-03-26 US US08/913,360 patent/US5900431A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 EA EA199700267A patent/EA000150B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 ES ES96909200T patent/ES2128846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 AU AU52786/96A patent/AU706161B2/en not_active Expired
- 1996-03-26 DE DE69600879T patent/DE69600879T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 UA UA97094765A patent/UA41446C2/uk unknown
- 1996-03-26 WO PCT/FR1996/000448 patent/WO1996030010A2/fr active IP Right Grant
- 1996-03-26 KR KR1019970706675A patent/KR100286920B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 CA CA002216623A patent/CA2216623C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 JP JP52900196A patent/JP3260378B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 EP EP96909200A patent/EP0817626B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 HU HU9801220A patent/HU224028B1/hu active IP Right Grant
- 1996-03-26 CZ CZ19973049A patent/CZ286821B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 NZ NZ304906A patent/NZ304906A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 SK SK1307-97A patent/SK283883B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 TR TR97/01048T patent/TR199701048T1/xx unknown
- 1996-03-26 DK DK96909200T patent/DK0817626T3/da active
-
1997
- 1997-09-11 IS IS4557A patent/IS2048B/is unknown
- 1997-09-26 OA OA70088A patent/OA10515A/fr unknown
- 1997-09-26 NO NO19974466A patent/NO315968B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-04 FR FR06C0014C patent/FR06C0014I2/fr active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286821B6 (en) | Use of fumagillol or ester thereof for preparing medicaments intended for fighting intestinal infections | |
| JP3527890B2 (ja) | フマル酸アルキル水素エステルからなる乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎および限局性回腸炎クローン病の治療剤 | |
| US7749987B2 (en) | Contraception method | |
| US4588589A (en) | Antidiarrheal compositions and use thereof | |
| DE69125940T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen die 5-difluormethoxy-2-[3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazol und ein anti-heliobactermittel enthalten zur behandlung von magen-darm krankheiten | |
| US3949077A (en) | Synergistic antibiotic compositions | |
| EP0190851A1 (en) | Improved antiinflammatory composition | |
| EP0003750B1 (de) | Salze von Dithiodialkansulfonsäuren zur Verwendung bei der cytostatischen Therapie mit Alkylantien | |
| US4064230A (en) | Polyenic macrolide compositions | |
| US4895851A (en) | Use of oxoquinazoline derivatives in the treatment of hyperuricaemia | |
| US4217340A (en) | Rapid acting combination of phenyl benzoic acid compounds and magnesium hydroxide | |
| MXPA97007150A (en) | Use of fumagilol and its derivatives to prepare medicines intended to combat intestine infections | |
| Romankiewicz | Factors Influencing Renal Distribution of Antibiotics a Key to Therapy of Pyelonephritis | |
| WO2020242410A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ursodeoxycholic acid as active substance | |
| JPH03215421A (ja) | 芳香族誘導体を活性成分とする疾患治療剤 | |
| DE3033354A1 (de) | Arzneimittel auf der grundlage von kupfer (ii)-acetylsalicylat und seine verwendung in der therapie | |
| MXPA99003291A (en) | Hormonal composition consisting of an oestrogen compound and of a progestational compound | |
| SE190079C1 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160326 |