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BESCHREIBUNG
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Die Erfindung betrifft die Verwendung von Kupfer(II)-acetylsalicylat
in der Therapie und diese Verbindung als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel.
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Die Acetylsalicylsäure wird seit Jahrzehnten zur Behandlung von Kopfschmerzen
und Grippe eingesetzt.Seit längerer Zeit wird dieser Wirkstoff auch in höheren Dosierungen
bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen angewandt.
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In jüngster Zeit hat sich erwiesen, daß die Acetylsalicylsäre neben
gewissen zytostatischen Eigenschaften auch bestimmte Enzyrtisysteme hemmt und eine
antithrombotische Wirkung ausübt.
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So hemmt die Acetylsalicylsäure das Zusammenkleben von Thrombozyten
und verhindert die Ablagerung von Blutplättchen an den Gefäßwandungen. Auch über
die Vermeidung von Rezidivverschlüssen nach Gefäßoperationenwurde berichtet. Biochemische
Untersuchungen lassen es als wahrscheinlich erscheinen, daß die beobachteten Effekte
der Acetylsalicylsäure mit einer Abspaltung der Acetylgruppe zu erklären sind, die
vermutlich an ein Eiweißmolekül gebunden wird, das für die Aggregation der Blutplättchen
verantwortlich ist.
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Die in der Acetylsalicylsäure-Therapeutik empfohlenen Tagesdosierungen
liegen relativ hoch und betragen für die Behandlung von rheumatischen Erkrankungen
beispielsweise 3 g pro Tag. Bei längeren Behandlungsdauern können Nebenwirkungen
auftreten, die einen Abbruch der Behandlung mit Acetylsalicylsäure notwendig machen.
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Es hat sich nunmehr überraschender Weise gezeigt, daß die therapeutische
Wirksamkeit der Acetylsalicylsäure wesentlich
dadurch gesteigert
werden kann, daß man sie in Form des Kupfersalzes, nämlich des Kupfer(II)-acetylsalicylats
einsetzt, eines Chelatkomplexes, den die Acetylsalicylsäure mit Kupfer eingeht.
Bei der Anwendung der Acetylsalicylsäure in Form des Kupfer<II)-acetylsalicylats
bleibt das breite Wirkungsspektrum der Acetylsalicylsäure erhalten und es wird seine
pharmakologische Wirksamkeit durch die katalytischen bzw.
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co-enzymatischen Eigenschaften des Kupfers noch wesentlich gesteigert.
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Es hat sich gezeigt, daß das Kupfer(II)-acetylsalicylat besonders
geeignet ist zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, von Arthrosen, der Polyarthritis
und von Gewebeschäden und in der postoperativen Therapie.
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Gegenstand der Erfindung ist daher das Arzneimittel gemäß Hauptanspruch.
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Die Unteransprüche betreffen eine besonders bevorzugte Ausführungsform
dieses erfindungsgemäßen Arzneimittels sowie die Verwendung von Kupfer(II)-acetylsalicylat
als Wirkstoff bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, von Arthrosen,
der Polyarthritis, von Geschwüren und in der postoperativen Therapie.
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Bei klinischen Untersuchungen hat sich gezeigt, daß je nach dem Befinden
des Patienten eine Tagesdosis von 120 mg Kupfer(II)-acetylsalicylat besonders bevorzugt
ist. Diese Dosis entspricht einer Kupferdosis von 18 mg pro Tag, die auch bei längerer
Behandlungsdauer toxikologisch unbedenklich erscheint. Durch den Einsatz der Acetylsalicylsäure
in Form ihres Kupferchelats ergibt sich eine äußerst vorteilhafte Wirkungssteigerung,
die durch die katalytische bzw. co-enzymatischen Fähigkeiten des Kupfers verursacht
wird, wobei
insbesondere die Ausheilung von Gewebeschäden besonders
hervorzuheben ist. Daher eignet sich das Kupfer(II)-acetylsalicylat insbesondere
zur postoperativen Therapie, wobei bei dieser Anwendung auch die vorteilhaften antithrombotischen
Wirkungen des Wirkstoffs zur Geltung kommen.
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Das erfindungsgemäße Arzneimittel besteht vorzugsweise aus Kupfer(II)-acetylsalicylat
und an sich üblichen pharmakologisch unbedenklichen Bindemitteln, - Trägermaterialien
und/ oder Hilfsstoffen, die dazu geeignet sind, das Arzneniittel in die für den
gewünschten Verabreichungsweg geeignete galenische Form zu bringen, beispielsweise
in Form von Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, trinkbare Suspensionen und dergleichen.
Als übliche pharmazeutisch unbedenkliche Hilfsstoffe kann man Stabilisatoren, Sequestrierungsmittel,
Puffer und dergleichen unter der Voraussetzung verwenden, daß sie gegenüber dem
eingesetzten Wirkstoff inert sind.
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Die pharmakologischen Verabreichungsformen werden unter Anwendung
von in der Pharmakotechnik üblichen Arbeitsweisen hergestellt.
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Es hat sich gezeigt, daß der Kupfergehalt des erfindungsgemäßen Wirkstoffs
toxikologisch unbedenklich ist, da das Kupfer als Spurenelement vom menschlichen
Körper benötigt wird, die bei üblicher therapeutischer Anwendung notwendige tägliche
Kupferdosis nur gering ist und ein Oberschuß wieder ausgeschieden wird.
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Im Prinzip empfiehlt sich die Anwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels
auf praktisch allen Anwendungsgebieten der Acetylsalicylsäure, wie Rheumatismus,
Arthrosen,
Polyarthritis und dergleichen, wobei die Aktivität des
Kupfers bei der Ausheilung von Gewebeschäden (bei der Behandlung von Ulcera und
von Operationswunden) als besonders vorteilhaft anzusehen ist.
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Zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen und Arthrosen empfiehlt
sich eine Dosis von dreimal täglich 2 Tabletten mit einem Gehalt von 20 mg Kupfer(II)-acetylsalicylat
je nach Fall und ärztlicher Anweisung während 3 bis 10 Tagen, worauf dann die Dosis
eventuell auf dreimal 1 Tablette täglich reduziert werden kann.
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Bei der Behandlung von Magengeschwüren und als postoperatives Mittel
wird der erfindungsgemäße Wirkstoff nach Anweisung des Arztes ebenfalls in geringen
Tagesdosierungen verabreicht.
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In der Geriatrie wirkt das Kupfer(II) -acetylsalicylat als leichtes
Analgeticum und zur'Hebung des Allgemeinzustands in Dosierungen von ein- bis dreimal
täglich eine Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 20 mg oder in längeren Intervallen
je nach der therapeutischen Indikation. Besonders bemerkenswert erscheint, daß das
Kupfer(II)-acetylsalicylat auch als Verdauungsregulativ wirkt.
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In der Mund- und Zahnpflege kann Kupfer(II)-acetylsalicylat pulverförmig
verwendet werden und zwar bei der Zahnneuralgie wie folgt: Nach der normalen Zahnreinigung
trägt man mit einer zweiten Zahnbürste pulverförmiges Kupfer(II)-acetylsalicylat
auf das Zahnfleisch des schmerzenden Kiefers auf und bürstet während einer halben
Minute. Nach 12 Stunden wiederholt man die Behandlung, worauf die Schmerzen in der
Regel nach 24 Stunden verschwunden sind. Bei apicalem
Zahn-Abszeß
ist es erfindungsgemäß besonders bevorzugt, neben der lokalen Behandlung mit pulverförmigem
Kupfer (II) -acylsalicylat dreimal täglich 2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt
von 20 mg anzuwenden.
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Ohne weitere zusätzliche Therapie verschwinden die Schmerzen nach
3 bis 4 Tagen.
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Bei Behandlung von rheumatischen Erkrankungen mit kortikoidhaltigen
Mitteln ist eine ergänzende Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel ebenfalls
bevorzugt.
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Insgesamt gesehen hat sich als besonders vorteilhaft herausgestellt,
das erfindungsgnmäß als Wirkstoff eingesetzte Kupfer(II)-acetylsalicylat in Tagesdosierungen
von 15 bis 150 mg, vorzugsweise etwa 120 mg zu geben.
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Das folgende Herstellungsbeispiel verdeutlicht die Herstellung des
erfindungsgemäß als Wirkstoff verwendeten Kupfer(II)-acetylsalicylats.
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Herstellungsbeispiel Die Herstellung des Kupfer(II)-acetylsalicylats
erfolgt zweckmäßig durch doppelte Umsetzung einer wäßrigen Kupfersulfatlösung mit
einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der Acetylsalicylsäure in einem molekularen
Verhältnis von 1 : 2. Man erhält einen feinkristallinen hellblauen Niederschlag,
der in Wasser und den meisten organischen Lösungsmitteln sowie in stark verdünnter
Chlorwasserstoffsäure unlöslich ist.
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Die Verbindung ist bereits in der chemischen Fachliteratur beschrieben
worden. 1967 hat Ljubica ManojlovicV-Muir durch Röntgenanalyse nachgewiesen, daß
das "Kupferaspirinat" (d.h. Kupfer(II)-acetylsalicylat) zu einer Gruppe von Verbindungen
gehört, die eine Kupfer-Kupfer-Bindung aufweisen.
Die Strukturanalyse
ergab eindeutig das Vorliegen eines Chelats, in dem die Kupferkerne symmetrisch
von Acetyl- und Carboxylgruppen eingeschlossen sind. Dabei enthält die monokline
Einheitszelle des kristallinen Acetyl(II) -acetylsalicylats vier Formeleinheiten
(Cu(CgH704)2> Das bei der doppelten Umsetzung erhaltene Produkt kann direkt zur
Herstellung des erfindunsgemäßen Arzneimittels verwendet werden, wobei es bevorzugt
unter Anwendung üblicher Verfahrensweisen zu Dragees oder Tabletten verarbeitet
wird.
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ZUSAMMENFASSUNG Es werden Arzneimittel beschrieben, die als Wirkstoff
Kupfer(II)-acetylsalicylat enthalten, eine Verbindung, deren therapeutische Wirksamkeit
im Vergleich zu der der Acetylsalicylsäure erheblich gesteigert ist, so daß dieser
Wirkstoff auch aufgrund seiner toxikologischen Unbedenklichkeit besonders für die
Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, Arthrosen und in der postoperativen Therapie
geeignet ist.