DE3344086C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Azaspirogermanium-
Verbindungen zur Behandlung von Arthritis.
Neben der Behandlung der mit Arthritis verbundenen
Schmerzen, die mit schmerzstillenden Mitteln, wie Aspirin
und dgl., erfolgt, erzielt man die vorteilhaftesten Ergebnisse
bei der Behandlung von Arthritis bei Verwendung
von Cortison. Die Anwendung von Cortison hat jedoch ihre
Grenzen, so daß in beträchtlichem Umfang nach weiteren
Arzneimitteln zur Behandlung von Arthritis geforscht
wird.
Die US-PS 38 25 546 beschreibt die Verwendung einer
Reihe von Azaspiranen, die Silicium- oder Germaniumringatome
enthalten, im Rahmen der Krebstherapie.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte, in der
US-PS 38 25 546 beschriebene Verbindungen und deren
Säureadditionssalze und bis-quaternäre Salze zur Behandlung
von Arthritis brauchbar sind. Diese Verbindungen
enthalten ein Germaniumatom im Ring, so daß es
sich um Spirogermanium-Verbindungen und insbesondere um
die entsprechenden Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl- und
Dibutylspirogermanium-Verbindungen handelt.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb die Verwendung von
wenigstens einer der in der US-PS 38 25 546 beschriebenen
Azaspirogermanium-Verbindungen der allgemeinen
Formel:
R¹ und R² die gleich oder verschieden sein können, eine
Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten;
x ein Germaniumatom bedeutet;
A und A¹ gleich sind und für CH₂ oder
x ein Germaniumatom bedeutet;
A und A¹ gleich sind und für CH₂ oder
stehen;
n für 0 oder 1 steht;
B die Bedeutung CH₂ besitzt, wenn n für 1 steht und die für A angegebenen Bedeutungen besitzt, wenn n für 0 steht;
R³ einen Alkylen- oder Alkenylenrest bedeutet;
y für 2-6 steht, wenn R³ einen Alkylenrest bedeutet und für 3-4 steht, wenn R³ einen Alkenylenrest bedeutet;
R⁴ und R⁵ die gleich oder verschieden sein können, eine Niedrigalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder eine Niedrigalkylgruppe mit 3-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen einen heterocyclischen Rest bilden, ausgewählt unter einem Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin- und (C₁-C₄-alkyl)-Piperazinrest, bei dem die Alkylgruppe an das terminale Stickstoffatom gebunden ist, und der Säureadditionssalze und bis-quaternären Salze davon, zur Behandlung von Arthritis.
n für 0 oder 1 steht;
B die Bedeutung CH₂ besitzt, wenn n für 1 steht und die für A angegebenen Bedeutungen besitzt, wenn n für 0 steht;
R³ einen Alkylen- oder Alkenylenrest bedeutet;
y für 2-6 steht, wenn R³ einen Alkylenrest bedeutet und für 3-4 steht, wenn R³ einen Alkenylenrest bedeutet;
R⁴ und R⁵ die gleich oder verschieden sein können, eine Niedrigalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder eine Niedrigalkylgruppe mit 3-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen einen heterocyclischen Rest bilden, ausgewählt unter einem Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin- und (C₁-C₄-alkyl)-Piperazinrest, bei dem die Alkylgruppe an das terminale Stickstoffatom gebunden ist, und der Säureadditionssalze und bis-quaternären Salze davon, zur Behandlung von Arthritis.
Bei den Säureadditonssalzen handelt es sich um
physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, wobei
die Dihydrochloride am bevorzugtesten sind.
Auch bei den bis-quaternären Salzen handelt es sich um
physiologisch verträgliche bis-quaternäre Salze, einschließlich
der Methojodide und Dimethojodide.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der nachfolgenden
Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl- und Dibutylspirogermanium-
Verbindungen:
N-(3-dimethylaminopropyl)-2-aza-8,8-dimethyl-8-germaspiro-
[4 : 5]-dekan;
N-(3-dimethylaminopropyl)2-aza-8,8-diethyl-8-germaspiro- [4 : 5]-dekan;
N-3-dimethylaminopropyl)2-aza-8,8-dipropyl-8-germaspiro- [4 : 5]-dekan; und
N-(3-dimethylaminopropyl)2-aza-8,8-dibutyl-8-germaspiro- [4 : 5]-dekan.
N-(3-dimethylaminopropyl)2-aza-8,8-diethyl-8-germaspiro- [4 : 5]-dekan;
N-3-dimethylaminopropyl)2-aza-8,8-dipropyl-8-germaspiro- [4 : 5]-dekan; und
N-(3-dimethylaminopropyl)2-aza-8,8-dibutyl-8-germaspiro- [4 : 5]-dekan.
Wie bereits erwähnt, kann man diese Verbindungen in Form
ihrer Säureadditionssalze oder bis-quaternären Salze verwenden,
wobei die Dihydrochloridsalze am bevorzugtesten
sind.
Die oben erwähnten Verbindungen können in jedem zur
Injektion oder zur oralen Verabreichung geeigneten
pharmazeutischen Träger aufgenommen werden. Wäßrige
Lösungen zur Injektion, beispielsweise zur intravenösen
Verabreichung oder interperitonealen Injektion, oder zur
oralen Verabreichung kann man ausgehend von nicht-toxischen
wasserlöslichen Salzen herstellen. Vorzugsweise verwendet
man zur oralen Verabreichung jedoch Tabletten, beispielsweise
unter Verwendung von Lactose oder dgl., als Träger.
Die Spirogermanium-Verbindungen werden in ziemlich hohen
Dosen ohne Nebenwirkungen vertragen. So haben sich bei
intravenöser Verabreichung Dosen von 50-80 mg/m² Körperoberfläche
und sogar Dosen von 120 mg/m² Körperoberfläche
als unschädlich erwiesen. Erfindungsgemäß können und
sollen jedoch geringere Dosen verabreicht werden.
Die empfohlene Dosis an Spirogermanium-Verbindungen zur Behandlung
von Arthritis mit schweren rheumatoiden Symptomen
liegt bei 1,5 ml einer intramuskulär zu verabreichenden
wäßrigen Lösung von 30 mg/ml (45 mg/Dosis). Diese Dosis
verabreicht man in den ersten sechs Wochen zweimal pro
Woche und danach einmal po Woche, bis ein Nachlassen der
Krankheitserscheinung zu beobachten ist. Dazu ist üblicherweise
ein Behandlungszeitraum von drei bis sechs Monaten
erforderlich.
Orale Behandlung kann durch Verabreichen von Kapseln, die
200 mg Wirkstoff pro Kapseln enthalten, erfolgen. Man beginnt
die Behandlung mit der Verabreichung von 2 Kapseln
pro Tag über einen Zeitraum von zwei Wochen und gibt danach
sechs Wochen lang eine Kapsel täglich.
Bei heftigen Schmerzanfällen und körperlicher Behinderung
kann man über einen Zeitraum von ein bis zwei Stunden
intravenös eine Infusionslösung von 10 ml Spirogermanium-
Verbindung (10 mg/ml), die mit 100 ml destilliertem
Wasser verdünnt, verabreicht.
Die ersten Versuche zur Behandlung von Arthritis mit den
erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen erfolgten
durch Verabereichung dieser Verbindungen an Krebspatienten
mit chronischer Arthritis, die auf anderen Behandlungsmethoden
nicht angesprochen hatten. Die Hauptindikation für die
Therapie im Rahmen der ursprünglichen Versuche waren
die bösartigen Erkrankungen bei diesen Patienten.
In den nachfolgend beschriebenen Versuchen hatte zwei
Patientinnen Brustkrebs, wobei in dem einen Fall diese Erkrankung
wieder auftrat und in dem anderen Fall
Metastasen vorhanden waren. Eine weitere Patientin hatte
inoperablen Lungenkrebs. Aufgrund der Behandlung konnte
eine Heilung erzielt werden; die klinische Krankengeschichte
dieser Patienten ist nachfolgend zusammengestellt.
Bei der Behandlung von Arthritis-Patienten,
die nicht gleichzeitig an Krebs erkrankt sind, sind weit
geringere Dosen an Spirogermanium-Verbindungen zu verabreichen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der
erfindungsgemäßen Verwendung.
Man stellt ein Injektionspräparat her, indem man die
Diethylspirogermanium-Verbindung in Kochsalz löst. Die
Lösung enthält 100 mg Spirogermanium-Verbindung pro
10 ml Kochsalzlösung.
Man stellt ein Injektionspräparat her, indem man die
Diethylspirogermanium-Verbindung in Wasser löst. Die
Lösung enthält 200 mg Spirogermanium-Verbindung pro
10 ml Lösung.
Man stellt Tabletten auf der Grundlage der Diethylspiro
germanium-Verbindung und β-Lactose mit einem Gehalt an
200 mg Diethylspirogermanium-Verbindung pro Tablette her.
Kapseln der gleichen Zusammensetzung wurden ebenfalls
hergestellt.
Nachfolgend wird die klinische Krankengeschichte von
Arthritis-Patienten beschrieben, die mit den erfindungsgemäß
zu verwendenden Verbindungen behandelt wurden.
Eine Patientin (F. G.) wurde mit 37 Jahren zum ersten
Mal wegen Arthritis behandelt. Eine Salicylattherapie
hatte nur mäßigen Erfolg. Die Patientin erhielt in
mehreren Intervallen Acthar-Gel-Injektionen gegen
heftige Schmerzanfälle. Bei der Patientin entwickelte
sich in der rechten Brust eine Zyste, die durch
Aspiration behandelt wurde. Später tauchte in der linken
Brust ein kleiner Knoten auf, von dem eine Gewebeprobe
entnommen wurde (sas excised), welche sich als Krebsgewebe
erwies. Die Patientin lehnte eine Radikaloperation
der Brust ab. Die Patientin wurde mit einer
postoperativüblichen Dosis bestrahlt. Die Intensität
ihrer Arthritissymptome schwankte von Zeit zu Zeit.
Die Patientin erhielt über zwei Monate abwechselnd
Silicium- und Germaninumazaspiran-Injektionen und anschließend
Injektionen einer Germaniumazaspiran-Verbindung,
nämlich der Diethylspirogermanium-Verbindung,
die intramuskulär (20 mg/ml; in wäßriger Lösung) zweimal
pro Woche fünf Monate lang injiziert wurden.
Da der Mammatumor wieder auftrat erhielt die Patientin
in den nächsten 60 Tagen dreimal wöchentlich während
eines Monats und anschließend zweimal wöchentlich
Germaniumazaspiran-Injektionen (25 mg/ml intramuskulär).
Die Patientin blieb von allen Arthritissymptomen verschont,
gleichzeitig waren für mehr als ein Jahr keine klinischen
Anzeichen ihrer bösartigen Krankheit zu beobachten.
Bei einer Patientin mit einem Alter von 75 Jahren (I. G.)
wurde ein Mammakarzinom durch einfache Mastektomie behandelt,
wobei ungefähr 3 Jahre später in der Narbe eine rekurrierende
Ansammlung und nach weiteren 12 Monaten auch die
Lymphknoten in der Achselhölhe befallen waren. Die
Haut und Knochen wurden von Metastasen befallen, wobei
einige Jahre später eine pathologische Fraktur im rechten
Oberschenkelknochen auftrat.
Die Arthritisschmerzen und die damit verbundene körperliche
Behinderung kamen erschwerend zu der langen Krankengeschichte
der Patientin. Die Patientin war bei Beginn
der Spirogermanium-Injektionen, die dreimal wöchentlich
in einer Dosis von 45 mg/Dosis verabreicht wurden, bettlägerig.
Die Spirogermanium-Injektionen wurden ungefähr 15 Monate
lang fortgesetzt, wobei eine stetige Verbesserung der
Mobilität und ein Nachlassen der Schmerzen zu verzeichnen
waren. Die Patientin starb später überraschend an Herzinfarkt.
Eine Patientin (M. G.) mit einem Alter von 65 Jahren litt
über einen Zeitraum von sechs Jahren an zunehmender
Osteoarthritis der Lendenwirbelsäule und beider Knie. In
den letzten Jahren wurden die Hände, Knie und Ellenbogen
von rheumatoider Arthritis befallen. Sie war jedoch bis
auf die letzten drei Jahre in der Lage, ihren Hobbies
Stricken und Malen nachzugehen. Nach einer 3wöchigen
Periode mit Hustenanfällen, Schmerzen im linken Arm und
nächtlichen Schweißausbrüchen zeigte eine Röntgenaufnahme
ein Karzinom im linken Lungenflügel. Dieser Befund
wurde durch Thorakotomie bestätigt.
Es wurde nun mit der Spirogermanium-Therapie begonnen,
wobei dreimal wöchentlich intramuskulär eine Dosis von
45-60 mg/ml injiziert wurde. Alle Arthritissymptome
klangen nach eine Woche ab. Die Behandlung wurde weitere
6 Monate fortgesetzt. In dem obigen Zeitraum von ungefähr
6 Monaten wurden insgesamt 2,2 g der Spirogermanium-Verbindung
verabreicht.
Claims (5)
1. Verwendung von wenigstens einer Azaspirogermanium-
Verbindung der allgemeinen Formel
worin
R¹ und R² die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten;
x ein Germaniumatom bedeutet;
A und A¹ gleich sind und für CH₂ oder stehen;
n für 0 oder 1 steht;
B die Bedeutung CH₂ besitzt, wenn n für 1 steht und die für A angegebenen Bedeutungen besitzt, wenn n für 0 steht;
R³ einen Alkylen- oder Alkenylenrest bedeutet;
y für 2-6 steht, wenn R³ einen Alkylenrest bedeutet und für 3-4 steht, wenn R³ einen Alkenylenrest bedeutet;
R⁴ und R⁵ die gleich oder verschieden sein können, eine Niedrigalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder eine Niedrigalkylgruppe mit 3-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen einen heterocyclischen Rest bilden, ausgewählt unter einem Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin- und (C₁-C₄-alkyl)-Piperazinrest, bei dem die Alkylgruppe an das terminale Stickstoffatom gebunden ist,
und der Säureadditionssalze und bis-quarternären Salze davon,
zur Behandlung von Arthritis.
R¹ und R² die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten;
x ein Germaniumatom bedeutet;
A und A¹ gleich sind und für CH₂ oder stehen;
n für 0 oder 1 steht;
B die Bedeutung CH₂ besitzt, wenn n für 1 steht und die für A angegebenen Bedeutungen besitzt, wenn n für 0 steht;
R³ einen Alkylen- oder Alkenylenrest bedeutet;
y für 2-6 steht, wenn R³ einen Alkylenrest bedeutet und für 3-4 steht, wenn R³ einen Alkenylenrest bedeutet;
R⁴ und R⁵ die gleich oder verschieden sein können, eine Niedrigalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder eine Niedrigalkylgruppe mit 3-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen einen heterocyclischen Rest bilden, ausgewählt unter einem Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin- und (C₁-C₄-alkyl)-Piperazinrest, bei dem die Alkylgruppe an das terminale Stickstoffatom gebunden ist,
und der Säureadditionssalze und bis-quarternären Salze davon,
zur Behandlung von Arthritis.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei man als Azaspirogermanium-
Verbindungen
N-(3-dimethylaminopropyl)-2-aza-8,8-dimethyl-8-germaspiro- [4 : 5]-dekan;
N-(3-dimethylaminopropyl)2-aza-8,8-diethyl-8-germaspiro- [4 : 5]-dekan;
N-(3-dimethylaminopropyl)2-aza-8,8-dipropyl-8-germaspiro- [4 : 5]-dekan; oder
N-(3-dimethylaminopropyl)2-aza-8,8-dibutyl-8-germaspiro- [4 : 5]-dekan. verwendet.
N-(3-dimethylaminopropyl)-2-aza-8,8-dimethyl-8-germaspiro- [4 : 5]-dekan;
N-(3-dimethylaminopropyl)2-aza-8,8-diethyl-8-germaspiro- [4 : 5]-dekan;
N-(3-dimethylaminopropyl)2-aza-8,8-dipropyl-8-germaspiro- [4 : 5]-dekan; oder
N-(3-dimethylaminopropyl)2-aza-8,8-dibutyl-8-germaspiro- [4 : 5]-dekan. verwendet.
3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die
Azaspirogermanium-Verbindungen in Lösung mit einem Gehalt
von ungefähr 30 mg/ml vorliegen.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die
Azaspirogermanium-Verbindungen in einer oralen Zubereitungsform
mit einem Gehalt von ungefähr 200 mg vorliegen.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei die
Azaspirogermanium-Verbindungen in einer intravenösen
Infusionslösung mit einem Gehalt von ungefähr 10 mg/ml
vorliegen.
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