DE3240650C2 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Propionhydroxamsäure der Formel (I)

oder ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Therapie infektionsbedingter Nierensteinbildung.

Die Verwendung von Acetohydroxamsäure (AHA) CH₃CONHOH zur Therapie infektionsbedingter Nierensteinbildung ist bereits bekannt. Beispielsweise haben A. Matelli et al. (Urology, Band XVII, 4, S. 320 ff. (1981)) die Wirksamkeit dieser Verbindung bei der Behandlung der durch Urease erzeugende Bakterien unterhaltenen renalen Lithiasis gezeigt, wobei sie nachgewiesen haben, daß die Wirkung des Medikaments auf die Senkung des Urin- Ammoniums und des Urin-pH und die Verstärkung einer antibiotischen Therapie gerichtet ist.

Die GB-PS 12 88 547 betrifft wachstumsfördernde chemische Verbindungen für Vieh, beispielsweise Ferkel oder Kälber, wobei diese Mittel geradkettige Alkylhydroxamsäuren mit 1 bis 12 C-Atomen im Alkylteil enthalten.

Die Kurzmitteilung aus Biochim. Biophys. Acta, Band 65 (1962) Seiten 380 bis 383 beschreibt die spezifische Inhibierung des Enzyms Urease durch eine große Zahl von Hydroxamsäuren, unter anderem auch Propionhydroxamsäure. Diese Kurzmitteilung gibt allerdings keinen Hinweis darauf, Propionhydroxamsäure zur Therapie infektionsbedingter Nierensteinbildung zu verwenden.

Die FR 681 M-M beschreibt die Verwendung von Hydroxamsäuren und deren Salzen als Wirkstoff in Medikamenten für das Zentralnervensystem. Dieses französische Patent legt allerdings nicht nahe, Propionhydroxamsäure und ihre Salze zur Therapie infektionsbedingter Nierensteinbildung zu verwenden.

Die Publikation in Experimenta, Band 37 (1981), Seite 229 ff. beschreibt ebenfalls die Urease-inhibierende Wirkung von Hydroxamsäuren, insbesondere die Wirkung von Propionhydroxamsäure. Auch diese Publikation gibt allerdings keinen Hinweis darauf, Propionhydroxamsäure und ihre Salze zur Therapie infektionsbedingter Nierensteinbildung zu verwenden.

Es ist jedoch auch bekannt, daß AHA berunruhigende teratogene Wirkungen zeigt. S. Caube et al. (Cancer Res. 26, 1448 (1966)) beobachteten, daß die intraperitoneale Verabreichung von 750 mg/kg Acetohydroxamsäure auf einmal (una tantum) an trächtige weibliche Ratten am 12. Tag der Trächtigkeit bei 50% der Feten Entstellungen hervorruft; eine Dosis von 1000 mg/kg unter den gleichen Bedingungen bewirkt den Tod von 55% der Feten und Entstellungen bei 100% der überlebenden Feten; eine Dosis von 1500 mg/kg schließlich verursacht eine Rückresorption der Feten. Auch Th. von Kreybig et al. (Arzneimittel-Forschung 18, 645-657 (1968)) legten die teratogene Aktivität von AHA dar, wobei sie im wesentlichen die Ergebnisse von Caube bestätigten.

Ein anderer negativer Aspekt der Therapie mit AHA ist die mutagene Wirkung dieser Verbindung. E. Borenfreund et al. (J. Nat. Cancer Inst. 32, 667 (1964)) zeigten, daß der Zusatz von AHA in einer Konzentration von 1,1 · 10^-4 M zu Kulturen von Embryonalzellen von Mäusen und chinesischen Hamstern morphologische Veränderungen der Chromosomen verursacht, die durch Schäden an der DNA hervorgerufen werden. In der BE-PS 8 78 836 (vom 16. 01. 1980) wird überdies berichtet, daß AHA nach dem Ames-Test an zwei Stämmen von Salmonella typhimurium (TA 100 und TA 98) in einer Dosis von 40 000 µg/Platte mutagen ist.

Diese negativen Aspekte der AHA sind um so bedauerlicher, als die Therapie infektionsbedingter Nierensteinbildung mit dieser Verbindung zu unbestreitbar beachtlichen Ergebnissen führt.

Nunmehr wurde gefunden, daß es für die gleiche Therapie möglich ist, mit Vorteil die Propionhydroxamsäure (I) (im folgenden durch die Abkürzung PHA bezeichnet) einzusetzen, die, ganz im Gegensatz, frei von mutagenen und teratogenen Effekten zu sein scheint.

Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von Propionhydroxamsäure und ihrer Salze, wie in den Ansprüchen definiert.

Der systematische Vergleich zwischen Acetohydroxamsäure und Propionhydroxamsäure führte zu den folgenden Ergebnissen.

Untersuchung des Verhaltens nach Irwin

Die zwei Substanzen zeigen bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1000 mg/kg eine qualitativ und quantitativ ähnliche Phänomenologie: gleiche Verminderung der Wachsamkeit, Abnahme der motorischen Aktivität, leichte Ptosis und leichte Bradhypnea, von gleicher Intensität für die beiden Substanzen. Für beide Substanzen liegt die asymptomatische Dosis unterhalb von 250 mg/kg.

Kardiovaskuläre Toleranz

Beim Kaninchen bewirken die beiden Produkte bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 100 mg/kg eine geringe (20%) Senkung des arteriellen Druckes, die für PHA von kurzer Dauer (10 bis 30 min) ist und für AHA lange anhält (<120 min). Bei dieser Dosis wird die Herzfrequenz durch beide Medikamente nicht verändert. Bei einer Dosis von 50 mg/kg per os ändert PHA weder den Blutdruck noch die Herzfrequenz, während AHA eine 15proz. Verminderung des mittleren arteriellen Drucks verursacht, die auch 120 min nach der Verabreichung noch besteht.

Akute Toxizität

Die Acetohydroxamsäure und die Propionhydroxamsäure besitzen bei oraler Verabreichung an Mäuse sehr dicht beieinander liegende akute Toxizitäten: Tatsächlich betragen die LD₅₀-Werte für AHA 2471 mg/kg (Vertrauensgrenzen 2052 bis 2971 mg/kg) und für PHA 2366 mg/kg (Vertrauensgrenzen 1726 bis 3243 mg/kg). Die von T. von Kreybig et al. (Arzneimittel-Forschung 18, 645 (1968)) erhaltenen Daten stehen teilweise im Gegensatz zu den unsrigen; es wird angenommen, daß von Kreybig Produkte von geringerem Reinheitsgrad verwendete.

Subakute Toxizität

Ein vier Wochen dauernder Test mit beiden Verbindungen, die oral in einer Dosis von 200 mg/kg verabreicht wurden, wurde mit Gruppen von "Wistar"-Ratten, 8 männlichen und 8 weiblichen Tieren durchgeführt. Dieser Test umfaßte die tägliche Beobachtung des Verhaltens, des Gesundheitszustandes sowie der Futter- und Wasseraufnahme der Tiere sowie die Feststellung ihres Körpergewichts zweimal in der Woche. Nach Ablauf der vier Wochen wurden die Tiere getötet, und eine Autopsie sowie hämatologische und hämatochemische Untersuchungen wurden an ihnen durchgeführt. Während der gesamten Dauer des Tests wurde keine Anomalie im Verhalten sowohl der mit AHA als auch der mit PHA behandelten Tiere beobachtet.

Schon nach den ersten Tagen der Behandlung mit AHA wurde eine Verminderung der Nahrungsaufnahme und der Gewichtszunahme bei den Ratten beiderlei Geschlechts im Vergleich zu Kontrollgruppen festgestellt.

Auch bei den mit PHA behandelten Ratten wurde eine Verminderung der Nahrungsaufnahme und der Zunahme des Körpergewichts festgestellt, die geringfügig ausgeprägter waren als bei den mit AHA behandelten Tieren.

Die autoptische Untersuchung sowohl der mit AHA behandelten als auch der mit PHA behandelten Tiere ermöglichte die Beobachtung einer Hypotrophie der Haupt- Organe (Thymus, Testes, Herz, Leber), die jedoch keine makroskopische Verletzung zeigten. Zwischen AHA und PHA wurden keine merklichen Unterschiede in den hämatochemischen Parametern beobachtet.

Mutagenese

Das betreffende Verhalten von AHA wurde bereits im Vorstehenden beschrieben. Der gleiche Versuch, durchgeführt mit PHA in einer Konzentration von 1,1 · 10^-4 M an Kulturen von Embryonalzellen von Mäusen und chinesischen Hamstern, verursachte nach 24- bis 72stündiger Inkubation keinerlei morphologische Veränderungen der Chromosomen, die durch Schäden an der DNA hervorgerufen wurden. Die Propionhydroxamsäure ist auch im Ames-Test nicht mutagen.

Teratogenese

Die teratogene Aktivität von AHA wurde bereits gezeigt. Die Propionhydroxamsäure, nur einmal an trächtige weibliche Ratten am 13. Tag der Trächtigkeit in einer Dosis von 300 mg/kg intraperotoneal verabreicht, erhöht zwar die Zahl der toten Feten im Vergleich mit AHA (55% gegenüber 50%), jedoch zeigten die überlebenden Feten unter morphologischen Gesichtspunkten eine vollkommen normale Entwicklung.

Die im Vorstehenden dargestellten Ergebnisse, die ein umfassend deckungsgleiches Verhalten von AHA und PHA aufzeigten, ausgenommenn in bezug auf die fundamentalen Aspekte der Mutagenese und der Teratogenese, die bei der Propionhydroxamsäure fehlen, ermutigten dazu, die letztere Verbindung an einigen klinischen Fällen zu testen, über die im folgenden berichtet wird.

Fall Nr. 1 (G. S., 32 Jahre alt, männlich)

• 1) Infektion der Harnwege, hervorgerufen durch Urease erzeugende Bakterien;
• 2) Rückfall-Nierensteinbildung.

Rechtsseitige Nephrolithotomie wegen der häufig wiederholt auftretenden Bildung von Hirschhorn-Nierensteinen. Nach der Operation, da eine Infektion der Harnwege durch Proteus mirabilis vorlag, wurden Stöße spezifischer Antibiotikum-Therapie über zwei Monate hinweg durchgeführt, mit negativen Ergebnissen.

Die Kombination von Propionhydroxamsäure in einer Dosis von 500 mg/d mit der antibiotischen Therapie führte zur Sterilisierung der Kulturen der Harnwege und zur Normalisierung des pH und der Harn-Ammonium-Werte. Nach fünfmonatiger Therapie wurden weder auf das Medikament zurückzuführende Nebenwirkungen noch ein Lithiasis- Rückfall beobachtet.

Fall Nr. 2 (O. L., 57 Jahre alt, männlich)

• 1) Infektion der Harnwege, hervorgerufen durch Urease erzeugende Bakterien;
• 2) Rückfall-Nierensteinbildung.

Nephrektomie linksseitig wegen der häufig wiederholt auftretenden Hirschhorn-Lithiasis. Rechtsseitig untere polare Nephrektomie mit Entfernung eines Hirschhorn- Konkrements. Lithiasis-Rückfall auf der rechten Seite. Der Patient zeigt konstant eine Infektion der Harnwege, die sowohl durch Proteus mirabilis als auch durch Klebsiella unterhalten wird, mit ausgeprägter Alkalität des Harns und einem Urin-Ammonium-Wert oberhalb von 150 mmol/l.

Die aufgrund der Antibiogramme von Harn-Kulturen durchgeführte antibiotische Therapie war gegen die Infektion der Harnwege nicht erfolgreich. Die Kombination von Propionhydroxamsäure in einer Dosis von 375 mg/d mit der antibiotischen Therapie führte zu einer hinreichenden Ansäuerung des Harns, zu einer Verringerung der Urin-Ammonium-Werte und zu einer Auflösung der Infektion der Harnwege. Die zeitweilige Unterbrechung der Medikation bewirkte das Wiederauftreten von Urease erzeugenden Bakterien (Klebsiella). Nebenwirkungen wurden ebenso wie eine volumetrische Zunahme des Lithiasis- Rückfalls während der fünfmonatigen Therapie nicht beobachtet.

Fall Nr. 3 (V. O., 35 Jahre alt, weiblich)

• 1) Infektion der Harnwege, hervorgerufen durch Urease erzeugende Bakterien;
• 2) Rückfall-Nierensteinbildung.

Zwei Nephrolithotomie-Operationen auf der rechten Seite und eine Operation einer bivalvulären Nephrolithotomie auf der linken Seite. Sie leidet jetzt unter rechtsseitiger Hirschhorn-Nierensteinbildung in einer stark pyelonephritischen rechten Niere.

Die chemische Zusammensetzung der entfernten Steine erwies sich als Ammoniummagnesiumphosphat und Carbonat- Apatit. Die Patientin zeigt außerdem eine Infektion der Harnwege durch Proteus mirabilis mit einem Bakterien- Zählwert von 10⁵ b/ml, ungeachtet der Stöße der antibiotischen Therapie, die während der letzten 8 Monate durchgeführt wurden.

Die Kombination von Propionhydroxamsäure in einer Dosis von 500 mg/d ermöglichte eine Normalisierung des Urin- Ammonium-Wertes mit dem Befund einer nicht-pathologischen Kristallurie. Nebenwirkungen aufgrund der Verabreichung des Medikaments blieben aus. Ausbleiben von Lithiasis-Rückfall in der linken Niere.

Fall Nr. 4 (D. S., 37 Jahre alt, weiblich)

• 1) Infektion der Harnwege, hervorgerufen durch Urease erzeugende Bakterien;
• 2) Rückfall-Nierensteinbildung.

Rechtsseitige Nephrolithotomie-Operationen in 1976 und 1978; linksseitige Nephrolithotomie in 1980. Sie leidet jetzt unter rechtsseitiger Hirschhorn-Nierensteinbildung. Eine neuerliche rechtsseitige Nephrolithotomie ist geplant. Die chemische Zusammensetzung der entfernten Steine erwies sich als Ammoniummagnesiumphosphat und Calciumcarbonat. Die Patientin hatte in der Vergangenheit und hat immer noch eine Infektion der Harnwege, die durch Proteus mirabilis und Klebsiella unterhalten wird.

Die Kombination von Propionhydroxamsäure in einer Dosis von 500 mg/d mit der antibiotischen Therapie ermöglichte nach dreimonatiger Verabreichung eine Normalisierung der Ammonium-Werte, des Harn-pH und der Kristallurie, die bei vorhergehenden Untersuchungen konstant als pathologisch befunden wurden. Nebenwirkungen und ein Lithiasis-Rückfall in der linken Niere wurden nicht beobachtet.

Fall Nr. 5 (M. G., 30 Jahre alt, männlich)

• 1) Infektion der Harnwege, hervorgerufen durch Urease erzeugende Bakterien;
• 2) Rückfall-Nierensteinbildung.

Nephrektomie rechtsseitig wegen wiederholt auftretender Hirschhorn-Nierensteinbildung. Unterzog sich der Operation einer bivalvulären Nephrolithotomie auf der linken Seite zur Enfernung eines Hirschhorn-Konkrements des Beckens und der Calyces.

Die chemische Zusammensetzung des entfernten Steins erwies sich als Ammoniummagnesiumphosphat und Calciumcarbonat. Nach der Operation hatte der Patient weiterhin eine hartnäckig andauernde Infektion der Harnwege durch Proteus mirabilis mit hohen Urin-Ammonium-Werten (150 mmol/l), einer ausgeprägten Alkalität des Harn-pH und einer bemerkenswerten Struvit- und Carbonat-Apatit- Kristallurie.

8 Monate nach der Operation der linksseitigen Nephrolithotomie hatte der Patient einen Lithiasis-Rückfall, der im oberen Calyx lokalisiert war. Die zahlreichen und fortdauernden Stöße der antibiotischen Therapie, die an dem Patienten im Laufe von 4 Jahren durchgeführt wurde, besserten weder die Infektion der Harnwege, noch normalisierten sie die chemisch-physikalischen Urin- Parameter.

Die Kombination von Propionhydroxamsäure mit der antibiotischen Therapie führte zu einer Normalisierung der Werte von Urin-Ammonium und -pH, zu einer Auflösung der Infektion der Harnwege, zu einer Beendigung des Wachstums des bereits vorhandenen Lithiasis-Konkrements und zu einem Ausbleiben weiterer wiederkehrender Anfälle. Die Dosis beträgt 500 mg/d; Nebenwirkungen wurden während der ersten drei Monate der Therapie nicht beobachtet.

Die vorliegende Erfindung betrifft sämtliche in Betracht kommenden industriellen Aspekte in Verbindung mit der Anwendung von Propionhydroxamsäure als Mittel, das geeignet ist, den Ammonium-Gehalt und den pH von Harn zu normalisieren, die Infektion der Harnwege zu beheben, das Wachstum von Lithiasis-Konkrementen zu beenden und die Wiederkehr von Anfällen zu vermeiden. Aus diesem Grunde wird ein wesentlicher Gedanke der vorliegenden Erfindung durch pharmazeutische Zusammensetzungen realisiert, die vorher festgelegte Mengen PHA oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze enthalten, die vorzugsweise ausgewählt sind aus den anorganischen Salzen, wie beispielsweise Natrium-, Kalium, Calcium, Magnesium-Salzen, den organischen Salzen, wie beispielsweise solchen von Glucosamin, Tromethamin, Aminosäuren, wie beispielsweise Lysin, Arginin. PHA kann (auf oralem Wege) verabreicht werden sowohl als freie Säure als auch in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze in Form von Kapseln in Mischung mit geeigneten inerten Hilfsstoffen oder in Form von Tabletten oder zuckerüberzogenen Pillen oder eines dispergierbaren Pulvers und dergleichen, die jeweils neben PHA und ihren Salzen die im Vorstehenden erwähnten inerten Verdünnungsmittel und/oder Dispersionsmittel, farbgebende und geschmacksvermittelnde Stoffe etc. enthalten können.

Diese Formulierungen können einmal oder mehrmals täglich verabreicht werden, und sie können von etwa 25 mg bis etwa 500 mg, vorzugsweise von 50 mg bis 250 mg, PHA oder äquivalente Mengen der im Vorstehenden bezeichneten Salze enthalten.

Als Beispiele für verwendbare Darreichungsformen seien die folgenden angegeben:

Kapseln,
enthaltend 72,5 - 125 - 250 mg PHA, angegeben als freie Säure.

Tabletten,
enthaltend 72,5 - 125 - 250 mg PHA, angegeben als freie Säure.

Mit Zucker überzogene Pillen,
enthaltend 72,5 - 125 - 250 mg PHA, angegeben als freie Säure.

Claims (2)

1. Verwendung von Propionhydroxamsäure der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Therapie infektionsbedingter Nierensteinbildung.

2. Verwendung nach Anspruch 1 der Na-, K-, Ca-, Mg-, Glucosamin-, Tromethamin-, Lysin- oder Argininsalze von (I).