DE3240650C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von
Propionhydroxamsäure der Formel (I)
oder ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur
Therapie infektionsbedingter Nierensteinbildung.
Die Verwendung von Acetohydroxamsäure (AHA) CH₃CONHOH
zur Therapie infektionsbedingter Nierensteinbildung ist
bereits bekannt. Beispielsweise haben A. Matelli et
al. (Urology, Band XVII, 4, S. 320 ff. (1981)) die
Wirksamkeit dieser Verbindung bei der Behandlung der
durch Urease erzeugende Bakterien unterhaltenen renalen
Lithiasis gezeigt, wobei sie nachgewiesen haben, daß
die Wirkung des Medikaments auf die Senkung des Urin-
Ammoniums und des Urin-pH und die Verstärkung einer
antibiotischen Therapie gerichtet ist.
Die GB-PS 12 88 547 betrifft wachstumsfördernde
chemische Verbindungen für Vieh, beispielsweise Ferkel
oder Kälber, wobei diese Mittel geradkettige Alkylhydroxamsäuren
mit 1 bis 12 C-Atomen im Alkylteil enthalten.
Die Kurzmitteilung aus Biochim. Biophys. Acta, Band 65
(1962) Seiten 380 bis 383 beschreibt die spezifische
Inhibierung des Enzyms Urease durch eine große Zahl von
Hydroxamsäuren, unter anderem auch Propionhydroxamsäure.
Diese Kurzmitteilung gibt allerdings keinen Hinweis
darauf, Propionhydroxamsäure zur Therapie infektionsbedingter
Nierensteinbildung zu verwenden.
Die FR 681 M-M beschreibt die Verwendung von Hydroxamsäuren
und deren Salzen als Wirkstoff in Medikamenten
für das Zentralnervensystem. Dieses französische Patent
legt allerdings nicht nahe, Propionhydroxamsäure und
ihre Salze zur Therapie infektionsbedingter Nierensteinbildung
zu verwenden.
Die Publikation in Experimenta, Band 37 (1981), Seite
229 ff. beschreibt ebenfalls die Urease-inhibierende
Wirkung von Hydroxamsäuren, insbesondere die Wirkung
von Propionhydroxamsäure. Auch diese Publikation gibt
allerdings keinen Hinweis darauf, Propionhydroxamsäure
und ihre Salze zur Therapie infektionsbedingter Nierensteinbildung
zu verwenden.
Es ist jedoch auch bekannt, daß AHA berunruhigende teratogene
Wirkungen zeigt. S. Caube et al. (Cancer Res.
26, 1448 (1966)) beobachteten, daß die intraperitoneale
Verabreichung von 750 mg/kg Acetohydroxamsäure auf einmal
(una tantum) an trächtige weibliche Ratten am 12.
Tag der Trächtigkeit bei 50% der Feten Entstellungen
hervorruft; eine Dosis von 1000 mg/kg unter den gleichen
Bedingungen bewirkt den Tod von 55% der Feten und
Entstellungen bei 100% der überlebenden Feten; eine
Dosis von 1500 mg/kg schließlich verursacht eine Rückresorption
der Feten. Auch Th. von Kreybig et al. (Arzneimittel-Forschung
18, 645-657 (1968)) legten die teratogene
Aktivität von AHA dar, wobei sie im wesentlichen
die Ergebnisse von Caube bestätigten.
Ein anderer negativer Aspekt der Therapie mit AHA ist
die mutagene Wirkung dieser Verbindung. E. Borenfreund
et al. (J. Nat. Cancer Inst. 32, 667 (1964)) zeigten, daß
der Zusatz von AHA in einer Konzentration von
1,1 · 10-4 M zu Kulturen von Embryonalzellen von Mäusen
und chinesischen Hamstern morphologische Veränderungen
der Chromosomen verursacht, die durch Schäden an der
DNA hervorgerufen werden. In der BE-PS 8 78 836 (vom
16. 01. 1980) wird überdies berichtet, daß AHA nach dem
Ames-Test an zwei Stämmen von Salmonella typhimurium
(TA 100 und TA 98) in einer Dosis von 40 000 µg/Platte
mutagen ist.
Diese negativen Aspekte der AHA sind um so bedauerlicher,
als die Therapie infektionsbedingter Nierensteinbildung
mit dieser Verbindung zu unbestreitbar beachtlichen
Ergebnissen führt.
Nunmehr wurde gefunden, daß es für die gleiche Therapie
möglich ist, mit Vorteil die Propionhydroxamsäure (I)
(im folgenden durch die Abkürzung PHA bezeichnet) einzusetzen,
die, ganz im Gegensatz, frei von mutagenen
und teratogenen Effekten zu sein scheint.
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von Propionhydroxamsäure
und ihrer Salze, wie in den Ansprüchen
definiert.
Der systematische Vergleich zwischen Acetohydroxamsäure
und Propionhydroxamsäure führte zu den folgenden Ergebnissen.
Die zwei Substanzen zeigen bei oraler Verabreichung in
einer Dosis von 1000 mg/kg eine qualitativ und quantitativ
ähnliche Phänomenologie: gleiche Verminderung der
Wachsamkeit, Abnahme der motorischen Aktivität, leichte
Ptosis und leichte Bradhypnea, von gleicher Intensität
für die beiden Substanzen. Für beide Substanzen liegt
die asymptomatische Dosis unterhalb von 250 mg/kg.
Beim Kaninchen bewirken die beiden Produkte bei oraler
Verabreichung in einer Dosis von 100 mg/kg eine geringe
(20%) Senkung des arteriellen Druckes, die für PHA von
kurzer Dauer (10 bis 30 min) ist und für AHA lange anhält
(<120 min). Bei dieser Dosis wird die Herzfrequenz
durch beide Medikamente nicht verändert. Bei einer
Dosis von 50 mg/kg per os ändert PHA weder den
Blutdruck noch die Herzfrequenz, während AHA eine
15proz. Verminderung des mittleren arteriellen Drucks
verursacht, die auch 120 min nach der Verabreichung
noch besteht.
Die Acetohydroxamsäure und die Propionhydroxamsäure
besitzen bei oraler Verabreichung an Mäuse sehr dicht
beieinander liegende akute Toxizitäten: Tatsächlich
betragen die LD₅₀-Werte für AHA 2471 mg/kg (Vertrauensgrenzen
2052 bis 2971 mg/kg) und für PHA 2366 mg/kg
(Vertrauensgrenzen 1726 bis 3243 mg/kg). Die von T. von
Kreybig et al. (Arzneimittel-Forschung 18, 645 (1968))
erhaltenen Daten stehen teilweise im Gegensatz zu den
unsrigen; es wird angenommen, daß von Kreybig Produkte
von geringerem Reinheitsgrad verwendete.
Ein vier Wochen dauernder Test mit beiden Verbindungen,
die oral in einer Dosis von 200 mg/kg verabreicht wurden,
wurde mit Gruppen von "Wistar"-Ratten, 8 männlichen
und 8 weiblichen Tieren durchgeführt. Dieser Test
umfaßte die tägliche Beobachtung des Verhaltens, des
Gesundheitszustandes sowie der Futter- und Wasseraufnahme
der Tiere sowie die Feststellung ihres Körpergewichts
zweimal in der Woche. Nach Ablauf der vier Wochen
wurden die Tiere getötet, und eine Autopsie sowie
hämatologische und hämatochemische Untersuchungen wurden
an ihnen durchgeführt. Während der gesamten Dauer
des Tests wurde keine Anomalie im Verhalten sowohl der
mit AHA als auch der mit PHA behandelten Tiere beobachtet.
Schon nach den ersten Tagen der Behandlung mit AHA wurde
eine Verminderung der Nahrungsaufnahme und der Gewichtszunahme
bei den Ratten beiderlei Geschlechts im
Vergleich zu Kontrollgruppen festgestellt.
Auch bei den mit PHA behandelten Ratten wurde eine Verminderung
der Nahrungsaufnahme und der Zunahme des Körpergewichts
festgestellt, die geringfügig ausgeprägter
waren als bei den mit AHA behandelten Tieren.
Die autoptische Untersuchung sowohl der mit AHA behandelten
als auch der mit PHA behandelten Tiere ermöglichte
die Beobachtung einer Hypotrophie der Haupt-
Organe (Thymus, Testes, Herz, Leber), die jedoch keine
makroskopische Verletzung zeigten. Zwischen AHA und PHA
wurden keine merklichen Unterschiede in den hämatochemischen
Parametern beobachtet.
Das betreffende Verhalten von AHA wurde bereits im Vorstehenden
beschrieben. Der gleiche Versuch, durchgeführt
mit PHA in einer Konzentration von 1,1 · 10-4 M
an Kulturen von Embryonalzellen von Mäusen und chinesischen
Hamstern, verursachte nach 24- bis 72stündiger
Inkubation keinerlei morphologische Veränderungen der
Chromosomen, die durch Schäden an der DNA hervorgerufen
wurden. Die Propionhydroxamsäure ist auch im Ames-Test
nicht mutagen.
Die teratogene Aktivität von AHA wurde bereits gezeigt.
Die Propionhydroxamsäure, nur einmal an trächtige weibliche
Ratten am 13. Tag der Trächtigkeit in einer Dosis
von 300 mg/kg intraperotoneal verabreicht, erhöht zwar
die Zahl der toten Feten im Vergleich mit AHA (55%
gegenüber 50%), jedoch zeigten die überlebenden Feten
unter morphologischen Gesichtspunkten eine vollkommen
normale Entwicklung.
Die im Vorstehenden dargestellten Ergebnisse, die ein
umfassend deckungsgleiches Verhalten von AHA und PHA
aufzeigten, ausgenommenn in bezug auf die fundamentalen
Aspekte der Mutagenese und der Teratogenese, die bei
der Propionhydroxamsäure fehlen, ermutigten dazu, die
letztere Verbindung an einigen klinischen Fällen zu
testen, über die im folgenden berichtet wird.
- 1) Infektion der Harnwege, hervorgerufen durch Urease erzeugende Bakterien;
- 2) Rückfall-Nierensteinbildung.
Rechtsseitige Nephrolithotomie wegen der häufig wiederholt
auftretenden Bildung von Hirschhorn-Nierensteinen.
Nach der Operation, da eine Infektion der Harnwege
durch Proteus mirabilis vorlag, wurden Stöße spezifischer
Antibiotikum-Therapie über zwei Monate hinweg
durchgeführt, mit negativen Ergebnissen.
Die Kombination von Propionhydroxamsäure in einer Dosis
von 500 mg/d mit der antibiotischen Therapie führte zur
Sterilisierung der Kulturen der Harnwege und zur Normalisierung
des pH und der Harn-Ammonium-Werte. Nach
fünfmonatiger Therapie wurden weder auf das Medikament
zurückzuführende Nebenwirkungen noch ein Lithiasis-
Rückfall beobachtet.
- 1) Infektion der Harnwege, hervorgerufen durch Urease erzeugende Bakterien;
- 2) Rückfall-Nierensteinbildung.
Nephrektomie linksseitig wegen der häufig wiederholt
auftretenden Hirschhorn-Lithiasis. Rechtsseitig untere
polare Nephrektomie mit Entfernung eines Hirschhorn-
Konkrements. Lithiasis-Rückfall auf der rechten Seite.
Der Patient zeigt konstant eine Infektion der Harnwege,
die sowohl durch Proteus mirabilis als auch durch Klebsiella
unterhalten wird, mit ausgeprägter Alkalität des
Harns und einem Urin-Ammonium-Wert oberhalb von
150 mmol/l.
Die aufgrund der Antibiogramme von Harn-Kulturen durchgeführte
antibiotische Therapie war gegen die Infektion
der Harnwege nicht erfolgreich. Die Kombination von
Propionhydroxamsäure in einer Dosis von 375 mg/d mit
der antibiotischen Therapie führte zu einer hinreichenden
Ansäuerung des Harns, zu einer Verringerung der
Urin-Ammonium-Werte und zu einer Auflösung der Infektion
der Harnwege. Die zeitweilige Unterbrechung der
Medikation bewirkte das Wiederauftreten von Urease erzeugenden
Bakterien (Klebsiella). Nebenwirkungen wurden
ebenso wie eine volumetrische Zunahme des Lithiasis-
Rückfalls während der fünfmonatigen Therapie nicht beobachtet.
- 1) Infektion der Harnwege, hervorgerufen durch Urease erzeugende Bakterien;
- 2) Rückfall-Nierensteinbildung.
Zwei Nephrolithotomie-Operationen auf der rechten Seite
und eine Operation einer bivalvulären Nephrolithotomie
auf der linken Seite. Sie leidet jetzt unter rechtsseitiger
Hirschhorn-Nierensteinbildung in einer stark pyelonephritischen
rechten Niere.
Die chemische Zusammensetzung der entfernten Steine
erwies sich als Ammoniummagnesiumphosphat und Carbonat-
Apatit. Die Patientin zeigt außerdem eine Infektion der
Harnwege durch Proteus mirabilis mit einem Bakterien-
Zählwert von 10⁵ b/ml, ungeachtet der Stöße der antibiotischen
Therapie, die während der letzten 8 Monate
durchgeführt wurden.
Die Kombination von Propionhydroxamsäure in einer Dosis
von 500 mg/d ermöglichte eine Normalisierung des Urin-
Ammonium-Wertes mit dem Befund einer nicht-pathologischen
Kristallurie. Nebenwirkungen aufgrund der Verabreichung
des Medikaments blieben aus. Ausbleiben von
Lithiasis-Rückfall in der linken Niere.
- 1) Infektion der Harnwege, hervorgerufen durch Urease erzeugende Bakterien;
- 2) Rückfall-Nierensteinbildung.
Rechtsseitige Nephrolithotomie-Operationen in 1976 und
1978; linksseitige Nephrolithotomie in 1980. Sie leidet
jetzt unter rechtsseitiger Hirschhorn-Nierensteinbildung.
Eine neuerliche rechtsseitige Nephrolithotomie
ist geplant. Die chemische Zusammensetzung der entfernten
Steine erwies sich als Ammoniummagnesiumphosphat
und Calciumcarbonat. Die Patientin hatte in der Vergangenheit
und hat immer noch eine Infektion der Harnwege,
die durch Proteus mirabilis und Klebsiella unterhalten
wird.
Die Kombination von Propionhydroxamsäure in einer Dosis
von 500 mg/d mit der antibiotischen Therapie ermöglichte
nach dreimonatiger Verabreichung eine Normalisierung
der Ammonium-Werte, des Harn-pH und der Kristallurie,
die bei vorhergehenden Untersuchungen konstant
als pathologisch befunden wurden. Nebenwirkungen
und ein Lithiasis-Rückfall in der linken Niere wurden
nicht beobachtet.
- 1) Infektion der Harnwege, hervorgerufen durch Urease erzeugende Bakterien;
- 2) Rückfall-Nierensteinbildung.
Nephrektomie rechtsseitig wegen wiederholt auftretender
Hirschhorn-Nierensteinbildung. Unterzog sich der Operation
einer bivalvulären Nephrolithotomie auf der linken
Seite zur Enfernung eines Hirschhorn-Konkrements des
Beckens und der Calyces.
Die chemische Zusammensetzung des entfernten Steins
erwies sich als Ammoniummagnesiumphosphat und Calciumcarbonat.
Nach der Operation hatte der Patient weiterhin
eine hartnäckig andauernde Infektion der Harnwege
durch Proteus mirabilis mit hohen Urin-Ammonium-Werten
(150 mmol/l), einer ausgeprägten Alkalität des Harn-pH
und einer bemerkenswerten Struvit- und Carbonat-Apatit-
Kristallurie.
8 Monate nach der Operation der linksseitigen Nephrolithotomie
hatte der Patient einen Lithiasis-Rückfall,
der im oberen Calyx lokalisiert war. Die zahlreichen
und fortdauernden Stöße der antibiotischen Therapie,
die an dem Patienten im Laufe von 4 Jahren durchgeführt
wurde, besserten weder die Infektion der Harnwege, noch
normalisierten sie die chemisch-physikalischen Urin-
Parameter.
Die Kombination von Propionhydroxamsäure mit der antibiotischen
Therapie führte zu einer Normalisierung der
Werte von Urin-Ammonium und -pH, zu einer Auflösung der
Infektion der Harnwege, zu einer Beendigung des Wachstums
des bereits vorhandenen Lithiasis-Konkrements und
zu einem Ausbleiben weiterer wiederkehrender Anfälle.
Die Dosis beträgt 500 mg/d; Nebenwirkungen wurden während
der ersten drei Monate der Therapie nicht beobachtet.
Die vorliegende Erfindung betrifft sämtliche in Betracht
kommenden industriellen Aspekte in Verbindung mit der
Anwendung von Propionhydroxamsäure als Mittel, das geeignet
ist, den Ammonium-Gehalt und den pH von Harn zu
normalisieren, die Infektion der Harnwege zu beheben,
das Wachstum von Lithiasis-Konkrementen zu beenden und
die Wiederkehr von Anfällen zu vermeiden. Aus diesem
Grunde wird ein wesentlicher Gedanke der vorliegenden
Erfindung durch pharmazeutische Zusammensetzungen realisiert,
die vorher festgelegte Mengen PHA oder eines
ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze enthalten,
die vorzugsweise ausgewählt sind aus den anorganischen
Salzen, wie beispielsweise Natrium-, Kalium, Calcium,
Magnesium-Salzen, den organischen Salzen, wie beispielsweise
solchen von Glucosamin, Tromethamin, Aminosäuren,
wie beispielsweise Lysin, Arginin. PHA kann
(auf oralem Wege) verabreicht werden sowohl als freie
Säure als auch in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen
Salze in Form von Kapseln in Mischung mit
geeigneten inerten Hilfsstoffen oder in Form von Tabletten
oder zuckerüberzogenen Pillen oder eines dispergierbaren
Pulvers und dergleichen, die jeweils neben PHA
und ihren Salzen die im Vorstehenden erwähnten inerten
Verdünnungsmittel und/oder Dispersionsmittel,
farbgebende und geschmacksvermittelnde Stoffe etc. enthalten
können.
Diese Formulierungen können einmal oder mehrmals täglich
verabreicht werden, und sie können von etwa 25 mg
bis etwa 500 mg, vorzugsweise von 50 mg bis 250 mg, PHA
oder äquivalente Mengen der im Vorstehenden bezeichneten
Salze enthalten.
Als Beispiele für verwendbare Darreichungsformen
seien die folgenden angegeben:
Kapseln,
enthaltend 72,5 - 125 - 250 mg PHA, angegeben als freie Säure.
enthaltend 72,5 - 125 - 250 mg PHA, angegeben als freie Säure.
Tabletten,
enthaltend 72,5 - 125 - 250 mg PHA, angegeben als freie Säure.
enthaltend 72,5 - 125 - 250 mg PHA, angegeben als freie Säure.
Mit Zucker überzogene Pillen,
enthaltend 72,5 - 125 - 250 mg PHA, angegeben als freie Säure.
enthaltend 72,5 - 125 - 250 mg PHA, angegeben als freie Säure.
Claims (2)
1. Verwendung von Propionhydroxamsäure der Formel (I)
oder ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur
Therapie infektionsbedingter Nierensteinbildung.
2. Verwendung nach Anspruch 1 der Na-, K-, Ca-, Mg-,
Glucosamin-, Tromethamin-, Lysin- oder Argininsalze von
(I).
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