DE2820899C2

DE2820899C2 -

Info

Publication number: DE2820899C2
Application number: DE2820899A
Authority: DE
Inventors: Ioan Dr. Puscas; Livia Dr. Simleul Silvaniei Ro Voicu; Dorin Breazu; Ioan Pop; Iuliu Cluj-Napoca Ro Ciupe; Lazar Dipl.-Ing. Gherla Ro Terec; Mioara Ruxandra Cluj-Napoca Ro Butan; Aurel Dr. Chiu; Aurel Dr. Simleul Silvaniei Ro Lerentiu
Original assignee: CENTRALA INDUSTRIALA DE MEDICAMENTE COSMETICE COLORANTI SI LACURI BUKAREST/BUCURESTI RO
Current assignee: CENTRALA INDUSTRIALA DE MEDICAMENTE COSMETICE COLORANTI SI LACURI BUKAREST/BUCURESTI RO
Priority date: 1977-05-14
Filing date: 1978-05-12
Publication date: 1988-01-28
Also published as: RO65965A2; JPS54101438A; FR2390166A1; FR2390166B1; DE2820899A1; US4216207A; GB1601279A

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur Behandlung von Entzündun gen oder Geschwüren im Magen oder Zwölffingerdarm auf der Grundlage von Benzothiazol-2-sulfonamid mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger.

Bei der Behandlung gastroduodenaler Ulcera verwendet man medika mentöse und chirurgische Methoden. Die medikamentösen Verfahren wirken auf die pathogenetischen Faktoren, die bei Ulcuskrankhei ten zusammenspielen. Sie neutralisieren die Magensäuresekretion, sind antikolinergisch, Stoffe mit protektiver Wirkung, Tran chilizanten, Verbände der Magenschleimhäute.

Zweck der chirurgischen Maßnahmen ist es, die Produktion der Magensäuresekretion zu vermindern (Magenresektion, Antrektomie, Vagotomie mit verschiedenen Varianten).

Sowohl die bekannten chirurgischen als auch die medikamentösen Methoden verhindern die Chlorwasserstoffproduktion aus der Parietalzelle des Magenbodens. Die Nachteile der chirurgischen Verfahren sind die hinreichend bekannten Leiden des operierten Magens.

Die Wirkungen einiger Sulfonamide als Hemmungsmittel der Karboan hydrase sind bekannt, beispielsweise Acetazolamid aus der RO-PS 58 912. Die Anwesenheit der Karboanhydrase in Erythrozyten, Nierentubuli und vielen anderen Geweben ist nachgewiesen, wobei das Enzym die umkehrbare Hydratisierungsreaktion des Kohlendio xids katalysiert:

CO₂+H₂O = H⁺+HCO^-₃

Das aus der zerfallenen Kohlensäure entstandene Wasserstoffion wird durch das Na⁺-Ion ersetzt (in Tubulusurin). Letzteres kehrt in Kombination mit dem HCO^-₃-Ion in die extrazelluläre Flüssigkeit als Natrium zurück (Aufbewahrungsverlauf der alkalischen Reser ve). Das H⁺-Ion wird entweder als Sauerstoffsalz (z. B. Dinatrium hydrogenphosphat) oder als NH⁺₄ eliminiert.

Durch Hemmung dieses Enzyms wird die Bildungsgeschwindigkeit der Kohlensäure und dadurch auch die Bildung des Wasserstoffions vermindert.

Aus der Physiol. Rev. 47, 1967, Seite 656 geht hervor, daß die Verwendung von Benzothiazol-2-sulfonamid in höheren Dosen mit erheblichen Nebenwirkungen, wie Magenblutungen und Nierenschädi gungen (Hydronephrose) behaftet sind, die gerade bei der Behand lung von Geschwüren äußerst bedenklich sind. Ethoxzolamid kann in der Humanmedizin überhaupt nur dann angewendet werden, wenn die unverträglichen Nebenwirkungen eliminiert werden. Das kann durch Assoziation mit Magnesium, Aluminium, alkalischen Bikarbonaten und Zitraten erreicht werden. Um nun diese Nachteile zu vermei den, wurde erfindungsgemäß nach einem anderen Wirkstoff gesucht, für den sich Benzothiazol-2-sulfonamid grundsätzlich nicht anbot, weil bekannt war, daß es eine viel zu geringe Verweilzeit invivo besitzt bzw. rasch metabolisiert wird. Aus der Physiol. Rev. 47, 1967, Seite 658 ist in diesem Zusammenhang zu entnehmen, daß Benzothiazol-2-sulfonamid wegen der raschen Metabolisierung keinen "biologischen Wert" besitzt.

Überraschenderweise hat sich aber erfindungsgemäß herausgestellt, daß das Benzothiazol-2-sulfonamid trotzdem mit größtem Erfolg zur Behandlung von Entzündungen oder Geschwüren im Magen oder Zwölffingerdarm verwendet werden kann, wenn es erfindungsgemäß mit Bariumsulfat im Gewichtsverhältnis 1 : 2 verwendet wird. Obwohl es selbst also keinen "biologischen Wert" besitzt, ist seine Wirkung aufgrund der erfindungsgemäßen Kombination mit der des Ethoxzolamids vergleichbar, hat aber vorteilhaft keine unverträg lichen Nebenwirkungen.

Mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel werden insbesondere folgende Vorteile erzielt.

1. Eine wesentliche Hemmung aller Parameter des saueren Magensaftes nach einer 10tägigen Behandlung;
2. Abwesenheit einer diuretischen Wirkung;
3. Abwesenheit jedweder Veränderungen des Säure-Alkali- und Elektrolytgleichgewichts im Blut und im Harn;
4. Abwesenheit von Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Parästhesien, Kopfschmerzen oder Schläfrigkeit, die nach der Verabreichung von Acetazolamid normalerweise auftreten.

In vorteilhafter Weise dient dabei das Bariumsulfat in der Mischung zu einer längeren Verweilzeit des Wirkstoffs, d. h. zu einer längeren Berührung mit der Magenschleimhaut.

Aus der US-PS 34 48 188 ist es zwar u. a. bekannt, daß die orale Verabreichung von Bariumsulfat eine Beschleunigung der Magenpe ristaltik verursacht und damit eine intensive Durchmischung der Magenschleimhaut mit Bariumsulfat stattfindet vgl. insbesondere Spalte 2, Zeilen 22-32, doch hatte Bariumsulfat bisher nur Bedeutung als Kontrastmittel für die Röntgenphotografie.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel führt dabei zur sicheren und schnellen Heilung dadurch, daß es die Karboanhydrase hemmt. Seine Zusammensetzung enthält 33,33% Benzothiazol-2-sulfonamid und 66,67% Bariumsulfat, wobei die Konditionierung als Tabletten mittels üblichen Adjuvansstoffen vorgenommen werden kann, die für Tabletten oder Brausetabletten verwendet werden. Diese Zusammen setzung dient zur Applikation in denjenigen Fällen, in denen außer Magen- und/oder Darmgeschwüren auch andere Beschwerden mit verstärkter physischer Hinfälligkeit bestehen, und zur Behandlung von Kindern.

Vorteilhaft ist diese Zusammensetzung ferner zur Behandlung von Magen- und Darmgeschwüren in Fällen chronischer Verletzung, Riesennische oder bei extrem hohen Werten der Magensäuresekretion.

Für die genannte Zusammensetzung ist eine orale Verabreichung vorgesehen, die nach den Hauptmahlzeiten 2-3mal täglich in einem Zeitraum von 2-4 Wochen vorzunehmen ist. In günstiger Weise braucht der Patient während der Behandlung keine besondere Diät und keine Bettruhe einzuhalten.

Der überraschende Erfolg des erfindungsgemäßen Arzneimittels gegenüber Ethoxzolamid ergibt sich auch anhand von klinischen Untersuchungen bei der Behandlung von Magen- und Darmgeschwüren mit Benzothiazol-2-sulfonamid, über die J. Puscas und A. Chin anläßlich des VI. Weltkongresses für Gastroenterologie, Madrid, vom 5.-9. Juni 1978 berichtet haben. In vorteilhafter Weise gelang es mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel, bei 132 Patienten, von denen 68 an Darmgeschwür, 36 an postbulbärem Geschwür und 28 an Magengeschwür litten, nach einer Behandlung von 3-4 Tagen ein Nachlassen des Schmerzes zu erreichen. Hierzu wurden oral 30-40 mg/kg täglich verabreicht. Nach einer Behandlung von 10 Tagen waren die Sekretwerte im Vergleich zu den ursprünglichen Werten um mehr als 99% niedriger, und die Sekret hemmung war nach maximaler Histaminstimulierung mehr als 95% kleiner als die ursprünglichen Werte. Nach einer Behandlungsdauer von 18-21 Tagen trat bei 97,6% der an Darmgeschwüren leidenden Patienten und nach 10-22 Tagen bei 99% der an Magengeschwür leidenden Patienten eine Heilung ein, ohne daß wichtige Nebenwir kungen beobachtet werden konnten.

Claims

Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen oder Geschwüren im Magen oder Zwölffingerdarm auf der Grundlage von Benzothiazol- 2-sulfonamid mit einem geeigneten, pharmazeutischen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoffe Benzothiazol-2-sulfonamid und Bariumsulfat im Gewichtsver hältnis 1 : 2 enthält.