JP3527890B2 - フマル酸アルキル水素エステルからなる乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎および限局性回腸炎クローン病の治療剤 - Google Patents

フマル酸アルキル水素エステルからなる乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎および限局性回腸炎クローン病の治療剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、遊離酸の形態のある種のフマル
酸モノアルキルエステル（フマル酸アルキル水素エステ
ル）を、単独であるいはフマル酸ジアルキルエステルを
配合して、微小錠剤の形状の薬剤組成物に調製し、乾
癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎および限局所性回腸炎ク
ローン病の治療のために使用する方法に関する。
【０００２】投与後における生分解の結果としてクエン
酸サイクルに通じているか、あるいはクエン酸サイクル
に属している製剤は、一般に多量投与の重要性がますま
す高まっている。こうした製剤の助けによって原因不明
の疾患を緩和または治療することが可能であるからであ
る。
【０００３】このように、フマル酸はマウスのエールリ
ッヒ腹水腫瘍の成長を抑制し、マイトマイシンＣおよび
アフラトキシンの毒作用を低下させる［Ｋ． Ｋｕｒｏ
ｄａ、Ｍ.Ａｋａｏ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．２９，２８３９−２８４４（１９８０）／Ｇａｎ
ｎ.７２，７７７−７８２（１９８１）／Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ. ３６，１９００−１９０３（１９７６）を参
照すること]と共に、抗乾癬作用および抗菌性作用の両
方を有する［Ｃ.Ｎ．Ｈｕｈｔｓｎｅｎ, Ｊ.Ｆｏｏｄ
Ｓｃｉ.４８、１５７４（１９８３）／イスラム（Ｍ.
Ｎ．Ｉｓｌａｍ），ＵＳ−Ａ−４,３４６,１１８／Ｃ.
Ａ. ９７，１６１３１７ｂ（１９８２）]。
【０００４】非経口経路、経皮経路および特に経口経路
によって投与される時、以前からこの目的のために知ら
れているジヒドロキシフマル酸、フマラアミドおよびフ
マロニトリルなどのフマル酸誘導体を多量投与すると、
許容できない割合の副作用と高い毒性を及ぼす[Ｐ.Ｈｏ
ｌｌａｎｄ，Ｒ.Ｇ. Ｗｈｉｔｅ, Ｂｒｉｔ, Ｊ.Ｄ
ｅｒｍａｔｏｌ. ８５，２５９−２６３（１９７１）
／Ｍ.Ｈａｇｅｄｏｒｎ，Ｋ.Ｗ.Ｋａｌｋｏｆｆ，Ｇ.Ｋ
ｉｅｆｅｒ，Ｄ.Ｂａｒｏｎ，Ｊ．Ｈｕｇ,Ｊ, Ｐｅｔ
ｒｅｓ, Ａｒｃｈ.Ｄｅｒｍ.Ｒｅｓ.２５４，６７−７
３，（１９７５）]ため、こうした治療は通常無視しな
ければならなかった。
【０００５】ＥＰ−Ａ−０ １８８ ７４９には、乾癬
を治療するためのフマル酸誘導体（塩）および前記誘導
体を含有する薬剤組成物が既に記載されている。
【０００６】フマル酸と他のフマル酸誘導体との混合物
を含有する乾癬治療用の薬剤組成物は、ＤＥ−Ａ−２５
３０ ３７２から周知である。フマル酸の含有は必須
である。
【０００７】ＤＥ−Ａ−２６ ２１ ２１４には、活性
成分としてフマル酸モノエチルエステルおよび前記エス
テルの鉱物塩を含有する乾癬の治療用の薬物が記載され
ている。さらに、Ｅｐ−Ａ−０ ３１２ ６９７には、
乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎および限局所性回腸炎
クローンの治療のための様々なフマル酸モノアルキルエ
ステル塩の使用が記載されている。
【０００８】乾癬の治療用のフマル酸モノエチルエステ
ル塩（Ｃａ、Ｚｎ、Ｍｇ）およびフマル酸ジメチルエス
テルの使用は刊行物「Ｈａｕｔａｒｚｔ」（１９８
７）、２７９〜２８５から周知である。
【０００９】乾癬表皮においてホスホリパーゼ（phosph
olipase）Ａ2の活性が変化するので、この酵素がフマル
酸によって刺激されるという事実は、本発明による薬剤
組成物のメカニズムの一つと考えられる。
【００１０】驚くべきことに、本発明者らは、フマル酸
アルキル水素エステルによる乾癬の治療が、塩形成のな
い状態でさえ遊離酸形態の１種または数種のフマル酸Ｃ
1〜Ｃ5アルキル水素エステルと任意に薬剤的に許容でき
る賦形剤および担体を含有するし、微小錠剤および微小
丸薬の形状で提供される薬剤組成物で達成できることを
ここに見出した。任意に、これらの組成物は、１種また
は数種のフマル酸ジアルキルエステルも含有することが
可能である。
【００１１】微小錠剤または微小丸薬の形状の組成物に
することにより、既知の副作用の発生なしに、特に潰瘍
の形成なしに、遊離酸の塩ではなく遊離酸の投与が可能
となる。これは、たぶん、微小錠剤または微小丸薬によ
り、胃内で均一な分配が可能になり、よって遊離酸の形
態をとったフマル酸モノアルキル水素エステルが刺激的
な局所的高濃度になるのを回避させてくれるからであ
る。
【００１２】１００〜３００ｍｇである活性成分の全重
量中、フマル酸アルキル水素エステルの遊離酸を２０〜
３００ｍｇの量で含有する組成物は経口投与のために特
に適する。
【００１３】それぞれ治療の全身的開始または治療の中
断の場合、１００〜１２０ｍｇの活性成分、例えば、３
０．０ｍｇ〜３５．０ｍｇのフマル酸ジメチルエステル
と７０〜９０ｍｇのフマル酸メチル水素エステルを含む
少量投与が有利である。
【００１４】例えば、１２０．０ｍｇのフマル酸ジメチ
ルエステルと９０ｍｇのフマル酸モノエチルエステルの
形態をとった１９０〜２１０ｍｇの活性成分は、初期フ
ァーゼ後の治療投与量の例である。
【００１５】本発明による組成物は、微小錠剤あるいは
カプセル化された微小錠剤または微小丸薬の形状で経口
により投与され、よって固体の一回量の薬物形態は数分
以内に胃内で溶解し、薬物形態から活性成分を均一に放
出する。全身的治療の開始または中断の場合には投薬量
はより少なく、初期ファーゼ後の治療処置の場合には投
薬量はより多く必要である。
【００１６】本発明による微小錠剤は、造粒、篩い分け
および押出／球状化（spheronisation）などの、当該技
術分野で知られている方法によって製造される。活性成
分に加えて、微小錠剤は、通常の賦形剤およびラクトー
スおよびＰＶＰなどの担体を含有することが可能であ
る。微小錠剤または微小丸薬は、好ましくは、３００〜
２，０００μｍ、好ましくは５００〜１，５００μｍ、
なお更に好ましくは１，０００μｍのサイズを有する。
【００１７】一回分の投薬量を容易に投与するために、
例えば、ゼラチンからなるカプセル内に微小錠剤または
微小丸薬をカプセル化することが可能である。任意に、
胃酸に耐えるコーチングを微小錠剤または微小丸薬に施
すことができる。こうしたコーチングは、例えば、流動
層装置内での塗布または噴霧によって、あるいはフィル
ムコーティングの形態をとって、既知の方法で被覆する
ことができる。
【００１８】実施例 ５０．０ｍｇのフマル酸メチル水素エステル（合計で４
４．６ｍｇのフマル酸に相当する）を含有するカプセル
化された微小丸薬の製造必要な予防的措置（呼吸マス
ク、手袋、保護衣）を講じて、＃４００スクリーンによ
って５，０００ｋｇのフマル酸メチル水素エステルを粉
砕し均質化する。さらに、ポリビニルピロリドン（Ｋｏ
ｌｌｉｄｏｎ Ｋ３０）の２０％（ｍ／ｖ）エタノール
溶液２Ｌを調製する。７，２５０ｋｇのノンパレイユペ
レットをコーティングパンに入れ、若干湿るまでＫｏｌ
ｌｉｄｏｎ Ｋ３０溶液の一部をペレットに噴霧する。
その後、ペレットが乾燥するまで活性成分混合物を分割
して添加する。活性成分混合物のすべてが添加されるま
で給湿／乾燥のこの手順を続ける。最後に、ペレットを
完全に乾燥するまで転がしし続ける。その後、ペレット
をゼラチンからなる硬カプセルに充填する（１２６．５
ｍｇペレット／カプセル）。
【００１９】本発明による製剤は、様々の臨床的形態で
ある乾癬、乾癬性関節炎、神経性皮膚炎および限局所性
回腸炎クローン病（morbus Crohn）に対する、周知のフ
マル酸誘導体の塩を含む製剤と同じ効果を有することが
見出されているが、遊離酸の投与で知られている副作用
は現れなかった。
【００２０】急性毒性の検査 臨床試験の前に、ラットへの経口投与によってフマル酸
メチル水素エステルの急性毒性を試験した。結果は用い
たフマル酸メチル水素エステルの極めて低い毒性を示し
ている（表２参照）。
【００２１】
【表１】
【００２２】薬剤当量 Ｆｕｍａｄｅｒｍ Ｆｏｒｔｅ（欧州特許０ ３１２
６９７ Ｂ１の実施例４）とフマル酸モノメチルエステ
ルまたはフマル酸モノエチルエステルのカルシウム塩の
薬物動態データの比較。
【００２３】
【表２】
【００２４】Ｆｕｍａｄｅｒｍ Ｆｏｒｔｅ：この混合
物は、１２０ｍｇのフマル酸ジメチルエステル、８７ｍ
ｇのフマル酸モノエチルエステルカルシウム塩、５ｍｇ
のフマル酸モノエチルエステルマグネシウム塩、３ｍｇ
のフマル酸モノエチルエステル亜鉛からなる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 43/00 43/00 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/22 A61K 9/20 A61K 9/50 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １種または数種の下記一般式のフマル酸
    アルキル水素エステルを 【化１】 （式中、ＲはＣ1〜Ｃ5アルキル基である） 下式のフマル酸ジアルキルエステルと共にあるいは単独
    で、 【化２】 任意の通常の薬剤賦形剤および担体と任意に混合し、微
    小錠剤または微小丸薬の形状とした薬剤組成物からなる
    乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎および限局所性回腸炎
    クローン病（enteritis regionalis Crohn）の治療剤。
  2. 【請求項２】 上記フマル酸アルキル水素エステルがフ
    マル酸メチル水素エステルであることを特徴とする請求
    項１に記載の治療剤。
  3. 【請求項３】 上記フマル酸アルキル水素エステルがフ
    マル酸メチル水素エステルであり、上記フマル酸ジアル
    キルエステルがフマル酸ジメチルエステルであることを
    特徴とする請求項１に記載の治療剤。
  4. 【請求項４】 活性成分の全重量が２０〜３００ｍｇで
    あることを特徴とする、微小錠剤または微小丸薬の形状
    の経口投与用薬剤組成物からなる請求項１から３のいず
    れか１項に記載の治療剤。
  5. 【請求項５】 薬剤が１０〜２９０重量部のフマル酸メ
    チル水素エステルおよび２９０〜１０重量部のフマル酸
    ジメチルエステルを含有することを特徴とする請求項１
    から４のいずれか１項に記載の治療剤。
  6. 【請求項６】 微小錠剤または微小丸薬が腸溶性のコー
    チングを施されていることを特徴とする経口投与用薬剤
    組成物からなる請求項１から５のいずれか１項に記載の
    治療剤。
  7. 【請求項７】 微小錠剤または微小丸薬が３００〜２，
    ０００μｍのサイズを有することを特徴とする請求項１
    から６のいずれか１項に記載の治療剤。
JP2000540824A 1998-03-31 1998-12-08 フマル酸アルキル水素エステルからなる乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎および限局性回腸炎クローン病の治療剤 Expired - Fee Related JP3527890B2 (ja)

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