PL191803B1 - Zastosowanie wodorofumaranu alkilowego - Google Patents
Zastosowanie wodorofumaranu alkilowegoInfo
- Publication number
- PL191803B1 PL191803B1 PL341240A PL34124098A PL191803B1 PL 191803 B1 PL191803 B1 PL 191803B1 PL 341240 A PL341240 A PL 341240A PL 34124098 A PL34124098 A PL 34124098A PL 191803 B1 PL191803 B1 PL 191803B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- microtablets
- microgranules
- fumarate
- use according
- Prior art date
Links
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 6
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- -1 alkyl hydrogen fumarates Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 16
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010037083 Prurigo Diseases 0.000 abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 22
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-M (e)-4-amino-4-oxobut-2-enoate Chemical compound NC(=O)\C=C\C([O-])=O FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 229930195730 Aflatoxin Natural products 0.000 description 1
- XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N Aflatoxin G Chemical compound O=C1OCCC2=C1C(=O)OC1=C2C(OC)=CC2=C1C1C=COC1O2 XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000005409 aflatoxin Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L calcium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N dihydroxyfumaric acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(/O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L magnesium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940005650 monomethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L zinc;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Zn+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie wodorofumaranu alkilowego, jednego lub wiekszej liczby, o ogól- nym wzorze (1), w których R oznacza alkil C 1-5 , ewentualnie w mieszaninach z fumaranami dwualkilowymi o ogólnym wzorze (2) i ewentualnie ze zwykle stosowanymi farmaceutycznymi srodkami pomocniczymi i nosnikami do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych w postaci mikrotabletek lub mikrogranulek do leczenia luszczycy, luszczycowego zapalenia stawów, swierzbiaczki ogniskowej i odcinkowego zapalenia jelit (choroby Crohna). PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wodorofumaranu alkilowego do wytwarzania farmaceutycznych kompozycji do leczenia łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, świerzbiączki ogniskowej i odcinkowego zapalenia jelit (choroby Crohna). Możliwe jest stosowanie jednego wodorofumaranu alkilowego lub ich większej liczby (monoestrów kwasu fumarowego), samoistnie lub w połączeniu z fumaranami dwualkilowymi.
Farmaceutyczne kompozycje, które w wyniku biologicznego rozkładu, po ich wprowadzeniu do organizmu, wchodzą do cyklu kwasu cytrynowego albo należą do tego cyklu, zyskują coraz większe terapeutyczne znaczenie głównie w wyższych dawkach, ponieważ z ich pomocą można łagodzić lub leczyć choroby kryptogenetyczne.
Kwas fumarowy powstrzymuje między innymi wzrost guzów puchliny brzusznej Ehrlicha u myszy, zmniejsza toksyczne skutki działania mitomycyny C oraz aflatoksyny (K. Kuroda, M. Akao, Biochem. Pharmacol. 29, 2839-2844 (1980)/Gann. 72, 777-782 (1981)/Cancer Res. 36, 1900-1903 (1976)) i wykazuje działanie przeciwłuszczycowe, a także przeciwbakteryjne (C.N. Huhtsnen, J. Food Sci. 48, 1574 (1983)/M.N. Islam, US-A-4346118/C.A. 97, 161317b (1982)).
Podawane wysokie dawki znanych dotąd dla tego celu pochodnych kwasu fumarowego, takich jak kwas dwuhydroksyfumarowy, amid kwasu fumarowego i nitryl kwasu fumarowego, wykazują przy podawaniu pozajelitowym, naskórnym, a zwłaszcza doustnym takie niekorzystne skutki uboczne, w tym tak wysoką toksyczność (P. Holland, R.G. White, Brit. J. Dermatol. 85, 259-263 (1971)/M. Hagedorn, K.W. Kalkoff, G. Kiefer, D. Baron, J. Hug, J. Petres, Arch. Dem. Res. 254, 67-73 (1975)), że stosowanie tych pochodnych jest problematyczne, tak dalece, że w wielu przypadkach trzeba rezygnować z ich stosowania.
Kwas fumarowy jest uznanym lekiem przeciwłuszczycowym. W łuszczycowym naskórku zmienia on aktywność fosfolipazy A2, toteż możliwym wyjaśnieniem mechanizmu działania kompozycji farmaceutycznych, w których znajduje się kwas fumarowy jest to, że pobudza on aktywność enzymu.
Stosowanie pochodnych kwasu fumarowego (soli) oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te pochodne do leczenia łuszczycy jest ujawnione w EP-A-0 188 749.
Z DE-A-25 30 372 są znane farmaceutyczne kompozycje do leczenia łuszczycy, zawierające mieszaniny kwasu fumarowego i innych pochodnych kwasu fumarowego, przy czym udział kwasu fumarowego w tych kompozycjach jest obowiązkowy.
W DE-A-26 21 214 ujawniono leki do leczenia łuszczycy, które jako czynne składniki zawierają jednoetylowy ester kwasu fumarowego i jego sole mineralne. W europejskim zgłoszeniu patentowym 0 312 697 ujawnione zostało zastosowanie różnych soli jednoalkilowych estrów kwasu fumarowego do leczenia łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, świerzbiączki ogniskowej i odcinkowego zapalenia jelit (choroby Crohna).
Z publikacji „Hautarzt (Lekarz Skórny)” (1987), 279-285 jest znane zastosowanie soli (Ca, Zn, Mg) jednoetylowego estru kwasu fumarowego i dwumetylowego estru kwasu fumarowego do leczenia łuszczyc, a z publikacji Nibbering, P.H. i inni, Br. J. DERMATOL, 1997r., 137(1), str. 65-75 stosowanie do wytwarzania kompozycji w postaci tabletek do leczenia łuszczycy monoalkiloestrów kwasu fumarowego (wolny kwas lub sole).
Nadal trwają poszukiwania takich pochodnych kwasu fumarowego lub postaci ich podawania, które przy zachowaniu terapeutycznych właściwości tego kwasu nie wykazywałyby tak niekorzystnych skutków ubocznych jakie są wykazywane przez znane leki przeciwłuszczycowe zawierające kwas fumarowy.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że do leczenia łuszczycy można stosować same tylko wodorofumarany alkilowe, mające wolną grupę kwasową, bez wytwarzania soli.
Zgodnie z wynalazkiem wodorofumaran alkilowy, jeden lub ich większa liczba, o ogólnym wzorze (1), /COOH zc==c\
ROOC H w których R oznacza alkil C1-5, ewentualnie w mieszaninach z fumaranami dwualkilowymi o ogólnym wzorze (2)
PL 191 803B1
COO-CfCg alkil c=c
CfCg alkilOOC i ewentualnie ze zwykle stosowanymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i nośnikami jest stosowany do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych w postaci mikrotabletek lub mikrogranulek do leczenia łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, świerzbiączki ogniskowej i odcinkowego zapalenia jelit (choroby Crohna). Korzystnie jako wodorofumaran alkilowy stosuje się wodorofumaran metylowy, ale też równie korzystnie stosuje się wodorofumaran metylowy w mieszaninie z fumaranem dwumetylowym.
Zastosowanie według wynalazku jest korzystne, jeżeli do wytwarzania farmaceutycznych kompozycji do podawania doustnego w postaci mikrotabletek lub mikrogranulek stosuje się składniki czynne, których całkowita masa wynosi od 20 do 300 mg.
W przypadkach doustnego podawania leku, lek wprowadzany jest do treści żołądka. Stałe postacie jednostkowych dawek leku, a więc mikrotabletki albo zakapsułkowane mikrotabletki lub mikrogranulki rozpuszczają się w żołądku w ciągu kilku minut i są równomiernie rozprowadzane w całej jego objętości, uwalniając również równomiernie, czynne składniki.
Dawki jednostkowe wymagane przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia są inne niż stosowane podczas leczenia właściwego. Na początku leczenia i pod jego koniec wymagane są niskie dawki, a we właściwym dawkowaniu leczniczym, po fazie rozpoczynania leczenia, stosuje się dawki wyższe.
Dla układowego rozpoczynania leczenia lub jego kończenia stosowane są dawki, które zawierają np. od 100 do 120 mg czynnych składników, w tym przykładowo od 30,0 do 35,0 mg fumaranu dwumetylowego i od 70 do 90 mg wodorofumaranu metylowego.
Po fazie rozpoczynania leczenia stosuje się zazwyczaj większe dawki, np. dawki od 190 do 210 mg czynnych składników, w tym przykładowo 120,0 mg fumaranu dwumetylowego i 90,0 mg fumaranu jednoetylowego.
Zgodnie z wynalazkiem, korzystny stosunek wodorofumaranu metylowego do fumaranu dwumetylowego zawiera się w granicach od 10 do 290 części wagowych wodorofumaranu metylowego i od 290 do 10 części wagowych fumaranu dwumetylowego.
W przypadkach stosowania mikrotabletek lub mikrogranulek według wynalazku do podawania doustnego, korzystnie są one zaopatrywane w powłoki odporne na sok żołądkowy, przy czym korzystne rozmiary mikrotabletek lub mikrogranulek wynoszą od 300 do 2000 mm.
Kompozycje stosowane według wynalazku w postaci mikrotabletek lub mikrogranulek umożliwiają podawanie związków z wolną grupą kwasową, zamiast stosowania ich soli, bez występowania przy tym znanych działań ubocznych, a zwłaszcza bez tworzenia wrzodów na skutek obecności kwasu. Wynika to prawdopodobnie z tego, że takie postacie leku jak mikrotabletki lub mikrogranulki umożliwiają równomierne rozprowadzanie substancji czynnej w żołądku, i że nie powstają miejscowe, podrażniające zatężenia wodorofumaranów jednoalkilowych z wolną grupą kwasową.
Mikrotabletki stosowane zgodnie z wynalazkiem wytwarza się sposobami znanymi ze stanu techniki, takimi jak granulowanie, przesiewanie, wytłaczanie/zaokrąglanie itd. Oprócz składników czynnych mogą zawierać zwykle używane środki pomocnicze i nośniki, takie jak skrobia, laktoza, poliwinylopirolidon (PVP) itp. Mikrotabletki lub mikrogranulki korzystnie mają rozmiary od 300 do 2000 mm, jeszcze korzystniej od 500 do 1500 mm, a najkorzystniej 1000 mm.
W celu ułatwienia podawania dawek jednostkowych mikrotabletki lub mikrogranulki można umieszczać w kapsułkach, np. w kapsułkach żelatynowych. Te mikrotabletki lub mikrogranulki można jeszcze ewentualnie zaopatrywać w powłoki odporne na sok żołądkowy. Takie powłoki są nanoszone na tabletki zwykle stosowanymi sposobami, np. przez podawanie lub natryskiwanie w urządzeniu ze złożem fluidalnym albo w postaci powlekania warstewkowego.
PRZYKŁAD
Wytwarzanie mikrogranulek w kapsułkach, zawierających 50,0 mg wodorofumaranu metylowego, co odpowiada w sumie 44,6 mg kwasu fumarowego 5000 kg wodorofumaranu metylowego rozdrabnia się i homogenizuje z pomocą sita 400, stosując odpowiednie środki ostrożności (maską przeciwgazową, rękawice, ubranie ochronne itd.). Ponadto przygotowuje się 2 dm3 20% (wagowo4
PL 191 803B1 objętościowo) roztworu poliwinylopirolidonu (Kollidonu K30) w etanolu. Do aparatu do powlekania wprowadza się 7,250 kg nonparelowego granulatu i opryskuje częścią roztworu Kollidonu K30 do lekkiego zwilżenia. Następnie mieszaninę czynnych składników dodaje się porcjami, aż ten granulat stanie się suchy. Ten sposób postępowania, polegający na zwilżaniu i osuszaniu, prowadzi się dalej aż do dodania ostatecznej ilości mieszaniny czynnych składników. W końcu granulat przegarnia się do całkowitego wysuszenia. Następnie granulatem tym napełnia się kapsułki z twardej żelatyny (126,5 mg granulatu na kapsułkę).
Stwierdzono, że kompozycje według niniejszego wynalazku wykazują działanie porównywalne z działaniem preparatów, zawierających znane pochodne kwasu fumarowego w postaci soli, przeciw najróżniejszym klinicznym postaciom objawów łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, świerzbiączki ogniskowej oraz odcinkowego zapalenia jelit (choroby Crohna), są jednak wolne od ubocznych działań, znanych z przypadków podawania wolnych kwasów.
Badanie ostrości toksyczności
Przed próbami klinicznymi badano ostrość toksyczności wodorofumaranu metylowego, podawanego doustnie szczurom. Wyniki wykazały bardzo niską toksyczność podstawionych kwasów fumarowych (patrz tabela 2).
Tabela 1
Badania ostrości toksyczności u szczurów przy podawaniu doustnym
| Płeć | Wodorofumaran metylowy | |
| LD50 | maska | 2606,8 |
| żeńska | 1777,8 | |
| Najniższa dawka śmiertelna w mg/kg | męska żeńska | 2150 1470 |
Farmaceutyczna równoważność
Porównanie farmakokinetycznych danych Fumadermu forte (przykład 4 z patentu EP 0312 697 B1) oraz fumaranu jednometylowego lub fumaranu jednoetylowego w postaci soli wapniowej.
Tabe l a 2 Równoważność
| Podawana substancja | Gatunek | Dawka [mg/kg wagi ciała] | Poziom wodorofumaranu metylowego (Cmax) [mg/cm3] |
| Fumaderm forte | Szczur | 30 | 8,99 |
| Wodorofumaran metylowy | Szczur | 100 | męski: 69,9 żeński: 84,8 |
| Sól wapniowa wodorofumaranu metylowego | Szczur | 100 | męski: 51,3 żeński: 107,0 |
Fumaderm forte: mieszanina ta zawiera 120 mg fumaranu dwumetylowego, 87 mg soli wapniowej fumaranu jednoetylowego, 5 mg soli magnezowej fumaranu jednoetylowego, 3 mg soli cynkowej fumaranu jednoetylowego.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie wodorofumaranu alkilowego, jednego lub większej liczby, o ogólnym wzorze (1), /COOH zc==c\ROOC HPL 191 803B1 w których R oznacza alkil C1-5, ewentualnie w mieszaninach z fumaranami dwualkilowymi o ogólnym wzorze (2)H COO-CzC. alkil \ / 10 zc”c\CfCg alkilOOC H i ewentualnie ze zwykle stosowanymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i nośnikami do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych w postaci mikrotabletek lub mikrogranulek do leczenia łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, swierzbiączki ogniskowej i odcinkowego zapalenia jelit (choroby Crohna).
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się wodorofumaran metylowy.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się wodorofumaran metylowy w mieszaninie z fumaranem dwumetylowym.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że przy wytwarzaniu farmaceutycznych kompozycji do podawania doustnego w postaci mikrotabletek lub mikrogranulek całkowita masa czynnych składników wynosi od 20 do 300 mg.
- 5. Zastosowanie według zastrz. od 1, znamienne tym, że stosuje się kompozycje, które zawierają od 10 do 290 części wagowych wodorofumaranu metylowego i od 290 do 10 części wagowych fumaranu dwumetylowego.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że przy wytwarzaniu farmaceutycznych kompozycji do podawania doustnego mikrotabletki lub mikrogranulki są zaopatrywane w powłoki odporne na sok żołądkowy.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się mikrotabletki lub mikrogranulki o rozmiarach od 300 do 2000 mm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19814358A DE19814358C2 (de) | 1998-03-31 | 1998-03-31 | Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
| PCT/EP1998/007956 WO1999049858A1 (de) | 1998-03-31 | 1998-12-08 | Verwendung von alkylhydrogenfumaraten zur behandlung von psoriasis, psoriatischer arthritis, neurodermitis und enteritis regionalis crohn |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL341240A1 PL341240A1 (en) | 2001-03-26 |
| PL191803B1 true PL191803B1 (pl) | 2006-07-31 |
Family
ID=7863089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL341240A PL191803B1 (pl) | 1998-03-31 | 1998-12-08 | Zastosowanie wodorofumaranu alkilowego |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6277882B1 (pl) |
| EP (1) | EP1059920B1 (pl) |
| JP (1) | JP3527890B2 (pl) |
| CN (1) | CN1150898C (pl) |
| AT (1) | ATE219936T1 (pl) |
| AU (1) | AU745281B2 (pl) |
| BG (1) | BG64744B1 (pl) |
| BR (1) | BRPI9815772B8 (pl) |
| CA (1) | CA2283915C (pl) |
| CZ (1) | CZ291788B6 (pl) |
| DE (2) | DE19814358C2 (pl) |
| DK (1) | DK1059920T3 (pl) |
| EE (1) | EE04702B1 (pl) |
| ES (1) | ES2179551T3 (pl) |
| HK (1) | HK1035134A1 (pl) |
| HU (1) | HU228848B1 (pl) |
| IL (1) | IL136835A (pl) |
| NO (1) | NO327750B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ505341A (pl) |
| PL (1) | PL191803B1 (pl) |
| PT (1) | PT1059920E (pl) |
| RS (1) | RS49658B (pl) |
| RU (1) | RU2197233C2 (pl) |
| SK (1) | SK285187B6 (pl) |
| TR (1) | TR200001829T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999049858A1 (pl) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19839566C2 (de) * | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
| DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| CZ304198B6 (cs) * | 2001-01-12 | 2013-12-27 | Fumapharm Ag | Amidy kyseliny fumarové |
| DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| PL1663197T3 (pl) * | 2003-09-09 | 2008-09-30 | Biogen Idec Int Gmbh | Zastosowanie pochodnych kwasu fumarowego do leczenia niewydolności serca oraz astmy |
| DE10360869A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
| DK1799196T3 (en) | 2004-10-08 | 2016-08-15 | Forward Pharma As | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
| US20080004344A1 (en) * | 2004-11-10 | 2008-01-03 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
| US20100144651A1 (en) * | 2005-07-07 | 2010-06-10 | Aditech Pharma Ab | Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fumarates and their pharmaceutical use |
| EP1915334A2 (en) * | 2005-07-07 | 2008-04-30 | Aditech Pharma AB | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
| WO2007042035A2 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Aditech Pharma Ab | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
| US20080299196A1 (en) * | 2005-10-07 | 2008-12-04 | Aditech Pharma Ab | Controlled Release Pharmaceutical Compositions Comprising a Fumaric Acid Ester |
| ES2599227T3 (es) * | 2007-02-08 | 2017-01-31 | Biogen Ma Inc. | Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes |
| LT2653873T (lt) | 2007-02-08 | 2022-10-10 | Biogen Ma Inc. | Kompozicijos ir naudojimas, skirti išsėtinei sklerozei gydyti |
| DK2334378T3 (da) | 2008-08-19 | 2014-07-07 | Xenoport Inc | Prodrugs af methylhydrogenfumarat, farmaceutiske sammensætninger deraf og fremgangsmåder til anvendelse |
| UA112975C2 (uk) | 2009-01-09 | 2016-11-25 | Форвард Фарма А/С | Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти |
| LT2718257T (lt) | 2011-06-08 | 2018-03-12 | Biogen Ma Inc. | Aukšto grynumo ir kristalinio dimetilfumarato gavimo būdas |
| RU2014125430A (ru) | 2011-11-24 | 2015-12-27 | Синтон Бв | Контролируемое высвобождение частиц, содержащих диметилфумарат |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| EP2811994A4 (en) * | 2012-02-07 | 2016-01-13 | Biogen Ma Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DIMETHYL FUMARATE |
| KR20140129136A (ko) | 2012-02-07 | 2014-11-06 | 제노포트 인코포레이티드 | 모르폴리노알킬 푸마레이트 화합물, 약제학적 조성물 및 사용 방법 |
| KR101449114B1 (ko) * | 2012-08-21 | 2014-10-13 | 바이오스펙트럼 주식회사 | 푸마르산을 유효성분으로 포함하는 항염 조성물 |
| WO2014031892A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
| WO2014031844A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| US20140171504A1 (en) | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
| AR094277A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-22 | Biogen Idec Inc | Derivados de fumarato sustituidos con deuterio |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| NZ631337A (en) | 2013-03-14 | 2017-01-27 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| CN105682648A (zh) | 2013-08-26 | 2016-06-15 | 前进制药公司 | 用于以低的日剂量施用的含富马酸二甲酯的药物组合物 |
| EP3041467A1 (en) | 2013-09-06 | 2016-07-13 | XenoPort, Inc. | Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
| WO2015042294A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-26 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
| AU2015218587B2 (en) | 2014-02-24 | 2017-04-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| AU2015314830B2 (en) * | 2014-09-12 | 2021-01-07 | Tobira Therapeutics, Inc. | Cenicriviroc combination therapy for the treatment of fibrosis |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| LT3253377T (lt) | 2015-02-08 | 2021-08-25 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Monometilfumarato provaisto kompozicijos |
| DK3273951T3 (da) | 2015-03-27 | 2020-11-02 | Symbionyx Pharmaceuticals Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af psoriasis |
| WO2017060400A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions |
| CN105496804A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-04-20 | 知识产权全资有限公司 | 用于处理头发以及治疗头部牛皮藓的配方及其试剂盒和应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530372A1 (de) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) * | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| DE3127432A1 (de) * | 1981-07-11 | 1983-02-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester |
| US5242905A (en) * | 1987-09-04 | 1993-09-07 | Dexter Chemical Corporation | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis |
| US5214196A (en) * | 1987-09-04 | 1993-05-25 | Dexter Chemical Corporation | Diethyl ester of di-glycyl fumaramide |
| US5424332A (en) * | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| US4959389A (en) | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| DE8714143U1 (de) * | 1987-10-23 | 1988-03-24 | Werler Kunststoffwerke GmbH & Co, 4760 Werl | Sitz- und/oder Liegemöbel |
| DE3834794A1 (de) | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
| WO1992012952A1 (en) * | 1991-01-18 | 1992-08-06 | Dexter Chemical Corporation | Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis |
| US5407772A (en) * | 1993-11-30 | 1995-04-18 | Xerox Corporation | Unsaturated polyesters |
| US5972363A (en) * | 1997-04-11 | 1999-10-26 | Rohm And Haas Company | Use of an encapsulated bioactive composition |
-
1998
- 1998-03-31 DE DE19814358A patent/DE19814358C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 SK SK792-2000A patent/SK285187B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 PT PT98965783T patent/PT1059920E/pt unknown
- 1998-12-08 EE EEP200000440A patent/EE04702B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 CZ CZ20003086A patent/CZ291788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 DE DE59804704T patent/DE59804704D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 HU HU0103234A patent/HU228848B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 NZ NZ505341A patent/NZ505341A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 RS YUP-320/00A patent/RS49658B/sr unknown
- 1998-12-08 CN CNB988138344A patent/CN1150898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-08 AU AU21593/99A patent/AU745281B2/en not_active Ceased
- 1998-12-08 TR TR2000/01829T patent/TR200001829T2/xx unknown
- 1998-12-08 JP JP2000540824A patent/JP3527890B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-08 ES ES98965783T patent/ES2179551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 AT AT98965783T patent/ATE219936T1/de active
- 1998-12-08 BR BRPI9815772 patent/BRPI9815772B8/pt unknown
- 1998-12-08 DK DK98965783T patent/DK1059920T3/da active
- 1998-12-08 EP EP98965783A patent/EP1059920B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 WO PCT/EP1998/007956 patent/WO1999049858A1/de active IP Right Grant
- 1998-12-08 IL IL13683598A patent/IL136835A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 RU RU2000127112/14A patent/RU2197233C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 US US09/402,103 patent/US6277882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 CA CA002283915A patent/CA2283915C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-08 PL PL341240A patent/PL191803B1/pl unknown
-
2000
- 2000-06-06 NO NO20002872A patent/NO327750B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 BG BG104566A patent/BG64744B1/bg unknown
-
2001
- 2001-08-13 HK HK01105619A patent/HK1035134A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191803B1 (pl) | Zastosowanie wodorofumaranu alkilowego | |
| US4959389A (en) | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis | |
| US5424332A (en) | Pharmaceutical composition and process for the production thereof | |
| AU745889B2 (en) | Fumaric acid microtablets | |
| EP0083775B1 (de) | Gut lösliche 5-Aminosalicylsäure-Arzneimittelzubereitungen | |
| US20030144255A1 (en) | Compositions for prevention and treatment of dementia | |
| DE3237575A1 (de) | Neue orale mopidamolformen | |
| DE19858789A1 (de) | Kombination von Cerivastatin und Fibraten | |
| KR100539066B1 (ko) | 비정상적 지질대사-유래 질환치료에 유용한 스타틴과알카노일 ｌ-카르니틴 함유 약제 조성물 | |
| DE19815411A1 (de) | Thermogenese stimulierend wirksame Arzneimittel | |
| EP0452697B1 (en) | Stabilizer for 4-ethyl-2-hydroxyimino5-nitro-3-hexenamide-containing preparation and stabilizing method therefor | |
| DE2806866A1 (de) | Pharmazeutische produkte und ihre anwendung zur verhinderung schaedlicher nebenwirkungen von alkylantiencytostatika | |
| US4189478A (en) | Medicinal composition and its use as antidepressive agent | |
| DE3213579C2 (pl) | ||
| MXPA00007089A (en) | Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis | |
| IL88011A (en) | Pharmacological preparations for the treatment of psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regionalitis entitis | |
| DD232488A5 (de) | Verfahren zur herstellung von phenoxypropanolaminsalzen |