CZ291788B6 - Použití alkylhydrogenfumarátů k léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a Crohnovy regionální enteritidy - Google Patents

Abstract

Pou it jednoho nebo n kolika alkylhydrogenfumar t obecn ho vzorce I, ve kter m R p°edstavuje alkylovou skupinu s jedn m a p ti atomy uhl ku, pop° pad ve sm si s dialkylfumar tem obecn ho vzorce II, a pop° pad s obvykl²mi farmaceutick²mi excipienty a nosn²mi l tkami, k p° prav farmaceutick ho prost°edku ve form mikrotablet nebo mikropelet k l b psori zy, psoriatick artritidy, neurodermatitidy a Crohnovy region ln enteritidy.\

Description

Tento vynález se týká použití určitých monoalkylesterů kyseliny fumarové (alkylhydrogenfumarátů) ve formě volné kyseliny, buď samostatně nebo v kombinaci s dialkylfumarátem, k přípravě farmaceutického prostředku ve formě mitrotablet k léčení psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a Crohnovy regionální enteritidy.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické prostředky, které následkem biologické degradace po podání vedou k cyklu kyseliny citrónové nebojsou součástí tohoto cyklu, získávají v obvykle vysokých dávkách stále větší význam, a proto sjejich pomocí je možné zmírňovat nebo léčit kryptogenetické onemocnění.

Kyselina fumarová tedy inhibuje růst Ehrlichovy tumorové ascites u myši, snižuje toxické účinky mitomycinu C a aflatoxinu /srovnej Kuroda K., Akao M.: Biochem. Pharmacol. 29, 2839 - 2844 (1980); Gann. 72, 777 - 782 (1981); Cancer Res. 36, 1900 - 1903 (1976)/ a má jak antipsoriatický, tak i antimikrobiální účinek /Huntsnen C. N., J. Food Sci. 48, 1574 (1983); Islám M.N., US-A-4 346 118; C.A. 97,161317b (1982)/.

Jestliže se podávaly vysoké dávky derivátů kyseliny fumarové k tomuto účelu dříve známých, jako například kyselina dihydroxyfumarová, amid kyseliny fumarové a nitril kyseliny fumarové, parenterální, transdermální, a zejména perorální cestou, mají tak nepřijatelnou míru vedlejších účinků a vysokou toxicitu /Holland P., White R. G., Brit. J. Dermatol. 85, 259 - 263 (1971); Hagedom M., Kalkoff K. W., Kiefer G., Baron D., Hug J., Petres J., Arch. Derm. Res. 254, 67 73 (1975)/, že takové léčba se musela ignorovat.

V EP-A-0 188 749 se již popisují deriváty kyseliny fumarové (soli) a farmaceutické prostředky s jejich obsahem k léčbě psoriázy.

Farmaceutické prostředky k léčbě psoriázy, které obsahují směs kyseliny fumarové a jiných derivátů kyseliny fumarové jsou známy z DE-A-25 30 372. Obsah kyseliny fumarové je nezbytný.

VDE-A-26 21 214 jsou popsána léčiva k léčbě psoriázy, která obsahují jako účinnou složku monoethylester kyseliny fumarové a jeho minerální soli. Navíc v EP-A-0 312 697 je popsáno použití různých solí monoalkylesterů kyseliny fumarové k léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a Crohnovy regionální enteritidy.

Použití solí monoethylesteru kyseliny fumarové (Ca, Zn, Mg) a dimethylesteru kyseliny fumarové k léčbě psoriázy je známo z publikace „Hautarzt“, 279 - 285 (1987).

Protože se při psoriatické pokožce mění aktivita fosfolipázy A₂, je skutečností, že tento enzym je stimulován kyselinou fumarovou, jedním z možných vysvětlení mechanismu účinku prostředků podle tohoto vynálezu.

-1 CL 291788 B6

Podstata vynálezu

Původci nyní překvapivě nalezli, že léčby psoriázy alkylhydrogenfumaráty, dokonce bez tvorby 5 soli, se může dosáhnout farmaceutickým prostředkem, který obsahuje jeden z několika alkylhydrogenfúmarátů s jedním až pěti atomy uhlíku v alkylové části ve formě volné kyseliny, a popřípadě farmaceuticky přijatelné excipienty a nosné látky, a předkládá se ve formě mikrotablet nebo mikropelet. Popřípadě mohou tyto prostředky také obsahovat jeden nebo několik dialkylfúmarátů.

Prostředky ve formě mikrotablet nebo mikropelet umožňují podávání volné kyseliny místo její soli bez výskytu známých vedlejších účinků, zejména tvorby vředů. To je pravděpodobně způsobeno skutečností, že mikrotablety nebo mikropelety umožňují rovnoměrnou distribuci v žaludku, čímž se zabrání podráždění lokálními koncentracemi monoalkylhydrogenfumarátu ve 15 formě volné kyseliny.

K perorálnímu podávání jsou zvláště vhodné prostředky obsahující alkylhydrogenfúmarát ve formě volné kyseliny v množství od 20 do 300 mg, přičemž celková hmotnost účinných složek je 100 až 300 mg.

K zahájení nebo ukončení systémové léčby jsou výhodné nízké dávky zahrnující od 100 do 120 mg účinné složky, například od 30,0 do 35,0 mg dimethylfúmarátu a od 70 do 90 mg methylhydrogenfumarátu.

Terapeutická dávka po iniciální fázi je například od 190 do 210 mg účinné složky , například ve formě 120,0 dimethylfúmarátu a 90,0 mg monoethylfumarátu.

Prostředky podle tohoto vynálezu se podávají perorálně v podobě mikrotablet nebo enkapsulovaných mikrotablet nebo mikropelet, tyto pevné jednotlivě dávkované lékové formy se rozpouštějí 30 v žaludku během několika minut a stejnoměrně umožňují účinnou složku z lékové formy.

K zahájení a ukončení systémové léčby se požadují nižší dávky a k terapeutické léčbě po iniciální fázi se požadují vyšší dávky.

Mikrotablety podle tohoto vynálezu se vyrábí způsoby drive známými v oboru, jako například 35 granulováním, proséváním, extruzí/sféronizací, a podobně. Vedle účinné složky mohou obsahovat obvyklé excipienty a nosné látky, jako například laktózu, polyvinylpyrrolidon (PVP) a podobně. Mikrotablety nebo mikropelety mají výhodně velikost od 300 do 2000 pm, výhodně od 500 do 1500 pm, a ještě výhodněji 1000 pm.

K usnadnění podávání jednotlivé dávky se mohou mikrotablety a mikropelety enkapsulovat například do želatinových tobolek. Popřípadě mohou být mikrotablety nebo mikropelety opatřeny potahem rezistentním k žaludeční kyselině. Takový potah se může nanášet známými způsoby, například nanášením postřikem v zařízení s fluidním ložem nebo v podobě filmového potahu.

Příklady provedení vynálezu

Výroby enkapsulovaných mikropelet obsahujících 50,0 mg methylhydrogenfumarátu (odpovídá celkovému množství kyseliny fumarové 44,6 mg)

Za nezbytných předběžných opatření (dýchací maska, rukavice, ochranný oděv) se 5000 kg methylhydrogenfumarátu rozdrtí pomocí síta o rozměru 400 a homogenizuje se. Vedle toho se připraví 2 litry 20% (hmotn./obj.) roztoku polyvinylpyrrolidonu (PVP) (Kollidon K30) v ethanolu. Do bubnu k potahování se umístí 7250 kg nerovnoměrných pelet a postřikují se části roztoku 55 Kollidonu K30, dokud nejsou mírně vlhké. Potom se po částech přidá směs účinných složek,

-2CZ 291788 B6 dokud nejsou pelety suché. Postup zvlhčení/vysušení pokračuje, dokud se nepřidá všechna směs účinných složek. Nakonec pelety rotují, dokud nejsou úplně suché. Potom se pelety plní do tvrdých želatinových tobolek (126,5 mg pelet/tobolka).

Bylo nalezeno, že prostředky podle tohoto vynálezu mají účinek proti psoriáze, psoriatické artritidě, neurodermatitidě a Crohnově regionální enteritidě (morbus Crohn), podobný účinku prostředků obsahujících známé deriváty kyseliny fumarové ve formě soli, ale jsou zbaveny vedlejších účinků známých při podávání volné kyseliny.

Zkouška akutní toxicity

Před klinickými zkouškami se testovala akutní toxicita methylhydrogenfumarátu po perorálním podání krysám. Výsledky ukazují velmi nízkou toxicitu použitých sloučenin kyseliny fumarové (srovnej tabulka 2).

Tabulka 1

Akutní toxicita u krys (perorální podání)

	pohlaví	methylhydrogenfumarát
LD50	samec	2 606,8
samice	1 777,8
nejnižší letální dávka v mg/kg	samec	2 150,0
samice	1 470,0

Farmaceutická ekvivalence

Srovnání farmakokinetických parametrů přípravku Fumaderm forte (příklad 4 z evropského patentu EP 0 312 697 Bl) a monomethylfumarátu nebo monoethylfumarátu ve formě vápenaté soli.

Tabulka 2 Ekvivalence

podávaná sloučenina	druh	dávka (mg/kg tělesné hmotnosti	hladina methylhydrogenfumarátu (cmax)/(pg/rnl
Fumaderm forte	krysa	30	8,99
methylhydrogenfumarát	krysa	100	samec: 69,9 samice: 84,8
vápenatá sůl methylhydrogenfumarátu	krysa	100	samec: 51,3 samice: 107,0

Fumaderm forte: Tato směs obsahuje 120 mg dimethylfumarátu, 87 mg vápenaté soli monoethylfumarátu, 5 mg hořečnaté soli monoethylfumarátu a 3 mg zinečnaté soli monoethylfumarátu.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití jednoho nebo několika alkylhydrogenfumarátů obecného vzorce I

   HCOOH \/

   C = C(I), /\

   ROOCH io ve kterém

   R představuje alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, popřípadě ve směsi s dialkylfumarátem obecného vzorce Π

   H COO-Ci-Cs alkyl \ / C = C (II) / \ C1-C5 alkyl-OOC H

   a popřípadě s obvyklými farmaceutickými excipienty a nosnými látkami, k přípravě farmaceutického prostředku ve formě mikrotablet nebo mikropelet k léčbě psoriázy, psoriatické 20 artritidy, neurodermatitidy a Crohnovy regionální enteritidy.
2. 2. Použití podle nároku 1, při kterém se použije methylhydrogenfumarát.
3. 3. Použití podle nároku 1, při kterém se použije methylhydrogenfumarát smísený 25 s dimethylfumarátem.
4. 4. Použití podle některého z nároků 1 až 3 k přípravě farmaceutického prostředku kperorálnímu podání ve formě mikrotablet nebo mikropelet, kde celková hmotnost účinných složek je od 20 mg do 300 mg.
5. 5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, kde prostředek obsahuje od 10 do 290 hmotnostních dílů methylhydrogenfumarátu a od 290 do 10 hmotnostních dílů dimethylfumarátu.
6. 6. Použití podle některého z předcházejících nároků k přípravě farmaceutického prostředku

   35 k perorálnímu podání, kde mikrotablety nebo mikropelety jsou opatřeny enterálním potahem.
7. 7. Použití podle některého z předcházejících nároků, kde mikrotablety nebo mikropelety mají velikost od 300 do 2000 pm.