HU228848B1 - Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis - Google Patents
Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis Download PDFInfo
- Publication number
- HU228848B1 HU228848B1 HU0103234A HUP0103234A HU228848B1 HU 228848 B1 HU228848 B1 HU 228848B1 HU 0103234 A HU0103234 A HU 0103234A HU P0103234 A HUP0103234 A HU P0103234A HU 228848 B1 HU228848 B1 HU 228848B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fumarate
- use according
- neurodermatitis
- psoriatic arthritis
- fumerates
- Prior art date
Links
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 title claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 title claims description 8
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 title claims description 6
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 title claims description 6
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 title claims description 4
- -1 alkyl hydrogen Chemical compound 0.000 title description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 title description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 title description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 6
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims description 4
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical class CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229940074369 monoethyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNMPRXRQYSFRP-OWOJBTEDSA-N (e)-2,3-dibromobut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(\Br)=C(/Br)C(O)=O PMNMPRXRQYSFRP-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CGBYBGVMDAPUIH-ONEGZZNKSA-N (e)-2,3-dimethylbut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C(\C)C(O)=O CGBYBGVMDAPUIH-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enediamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C(N)=O BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195730 Aflatoxin Natural products 0.000 description 1
- XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N Aflatoxin G Chemical compound O=C1OCCC2=C1C(=O)OC1=C2C(OC)=CC2=C1C1C=COC1O2 XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGGYHLYPOPHHHH-BJILWQEISA-M [Ca+].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O Chemical compound [Ca+].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O OGGYHLYPOPHHHH-BJILWQEISA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005409 aflatoxin Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- HDRTWMBOUSPQON-TYYBGVCCSA-L calcium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O HDRTWMBOUSPQON-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N dihydroxyfumaric acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(/O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Alkü-hidrogén-fumarátok alkalmazása pikkelysömör, pszorlatikus izületi gyulladás és Crohn-féfe regionális bélhurut kezelésére
A jeten találmány szabad sav alakjában lévő bizonyos fumársay-monoaikH-észterek (alkíl-hidrogén-fumarátok) alkalmazásával foglalkozik mikrotablefták alakjában lévő, övsömör (psorlasis). pszorlatlkus izületi gyulladás (arthritis), neurodermaiitisz (neurodermatitis) és Crohn-féle regionális béihurut (enferifis) kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításánál, ahol a nevezett vegyületet önmagában vagy diaikii-fumarátokkat kombinálva alkalmazzak,
Áz általában nagy dózisban alkalmazott gyógyszerkészítmény, melynek hatóanyaga a bevételt kővető biológiai lebomlás után a citromsavciklusba vezet vagy oda lép be, egyre növekvő jelentőségű, minthogy knptogenetikus betegségeket képes enyhíteni vagy gyógyítani.
A fumársav gátolja az Ebrlich-féle aszcitesz tumor növekedését egerekben, csökkenti a mitomicin-C és aflatoxin toxikus hatását [K, Karodé, M. Ákao, Biochem. Pharmacol. 92:2839-2844 (1980): Gann. 72:777-782 (1981): Cancer Res„ 38:1900-1903 (1978)] és psorlázis ellenes és antirnikrobiáils hatása van (C. NL Huhtsnen, d. Food Sci., 48:1574 (1983); Μ. N. Isiam, tlS-A-4 346 118; C. A„ 97:161317b (1982)].
A parenterálisan, bőrön keresztül és különösen szájon át Ilyen céllal nagy dózisban beadott ismert fumársav-száramzékok, például dihidroxi-fumársav, fumáramíd és < Ο % * « <f. ♦♦ mellékhatással es magas toxiCitassai jarDermatoí., 85:259-263 (1971); M. Hagedom, K. , J; Petres, Arch. Derm. Rés. 254:87-73 mellőzendő.
alb fomaronitnl olyan elfogadhatatlan n nak [P. Holland, R. G. White, Brit. J W, Kalkoff, G. Klefer, D. Báron, J.
(1975)), hogy gyógyászati alkalmazó
Az EP-A-Ö 188 749 számú szabadalmi leírás már a pszoriázís kezelésére fomársav-származékokat {sokat} és azt tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismertet, Fumársav és fomársav-származékok keverékét tartalmazó qyógyszerkészitményék ismertek a DE-A-25 30 372 számú szabadalmi közleményből. A készítmények fumársav tartalma elengedhetetlen.
A DE-A-26 21 214 számú szabadalmi közlemény pszoriázís kezelésére szolgáié gyógyszereket ír le, melyek hatóanyagként fumársav-monoetíl-észíerf és ásványi sóit tartalmazzák. Az EP-A-Ö 312 897 számú szabadadalmi közlemény különféle fumársavmonoalkll-észter-sök alkalmazását igák le a pszoriázís, a pszoriatikus izületi gyulladás, a neurodermatitisz és a Crohn-féle regionális bélhurut kezeléséhez.
A fumársav-monoeti-észter-sók (kalcium, cink, magnézium) és a fumársav-dimetíl-észter pszoriázís kezelésére történő alkalmazása ismert a Hautarzt, 279-285 (1987) közleményből.
Minthogy a pszoriatikus epidermiszben megváltozik a foszfolípáz A2 aktivitása és ezt az enzimet serkenti a fumársav, ez lehetséges magyarázatot adhat a találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatásmechanizmusára.
Meglepő módén úgy találtuk, hegy az övsömör kezelése aikil-hidrogénfumaráfokkal még akkor is elérhető, ba nincsenek só alakjában. Az ilyen kezelésre használt készítmények egy vagy több szabad sav alakjában lévő 1-5 szénatomos alkil-hídrogén-fomarátot és adott esetben gyógyászati szempontból alkalmazható közeganyagot vagy hordozót tartalmaznak mikrotabletta vagy mikropellet alakjában. Adott esetben ezek a készítmények egy vagy több dlalkíí-fumarátof is tartalmaznak.
A míkrotabletía vagy mlkropellet alakjában lévő készítmény lehetővé teszt hogy a só helyett a szabad savat vigyük a szervezetbe anélkül, hogy az Ismert mellékhatások, különösen a fekély, jelentkeznének. Ez valószínűleg annak a ténynek köszönhető, hogy a mikretabíetfák vagy mikropellefek egyenletes szétosztást biztosítanak a gyomorban, és így elkerülhető, hogy a szabad sav alakjában lévő monoalkil-hidregén-fumarát helyileg irritálja· a gyomrot.
Azok a készítmények, melyek a szabad sav alakjában lévő aikil-hidregén-fumarátból 20-300 mg-ot tartalmaznak, különösen alkalmasak az orális bevitelre. A hatóanyag összmennylsége 100-300 mg.
A szisztémlás kezelés kezdetéhez és befejezéséhez előnyös 100-120 mg-os alacsony hatóanyagdozíst használni, például 30,0-35,0 mg dímetíl-fumaráfot és 70-90 mg melií-hídrogén-íumarátöf.
A kezdőfázis után a terápiás dózis például 190-10 mg hatónyagot jelent, amit például 120,0 mg dimetil-fumarát és 90,0 mg monoetll-fumaráf tesz ki.
A találmány szerinti készítményeket szájon át rnikrotableh.sk vagy kapszulába zárt mikrotabletták vagy mlkropellet alakjában adjuk be. A szilárd egyszeri dőzísforma néhány perc alatt feloldódik a gyomorban, a formulából egyenletesen szabadítva fel a hatóanyagot, A szisztémlás kezelés kezdetekor és befejeztekor kis adagot kell használni, a kezdőfázis után a terápiás kezeléshez már nagyobb dózist akalmazunk,
A találmány szerinti mikrotablettákat a szakterületen ismert módszerekkel készítjük el, például granuiálással, szitálással, rudsajtolással/goiyócska képzéssel és hasonló módon. A készítmény a hatóanyagon kívül tartalmazhat még szokásosan alkalmazott közeganyagof és vivőanyagot, például tejcukrot, polijvlnil-plrroíidont) (PVP) és hasonlókat. A mikrotabletták vagy mikrcpelletek mérete 300-2000 pm, előnyösen
500-1500 pm, még előnyösebben 1000 pm.
φ ·>
* < φ ·**
Φ Λ *
Az egyszeri dózis bevitelének megkönnyítésére a mikrotabíetták vagy mikropeiíeíek kapszulába, példáid zselatínkapszuíába zárhatók. Adott esetben a mikrotabletta vagy mikropelíet olyan anyaggal vonható be, mely ellenáll a gyomorsavnak, Ez. a bevonás a jól ismert eljárásokkal történhet, például fluídizáít ágyat létrehozó berendezésben beperrneíezéssel vagy film bevonással.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatóak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
Példák kapszulába zárt mikropelíet elkészítése
A szükséges biztonsági előírások mellett (légzőmaszk, kesztyű, védőöltözet) 5000 kg metil-hídrogén-fumaráfot 400 #-as szítán morzsolunk el és homogenizáljuk. Elkészítünk 2 liter 20 %~os (tömeg/téríogat) poíi{vinil~pirroíídon) (Kolíidon K3Ö) etanolos oldatot. 7,250 kg Nonpareilies pelletet viszünk egy bevonóedénybe, és a Kolíidon K-30 oldattal annyira bepermetezzük, hogy enyhén nedves tegyen. Ezután részletekben hozzáadjuk a hatáanyagkeveréket, amíg a pellet száraz nem lesz. A nedves ítést/száritást addig folytatjuk, amíg valamennyi hatóanyagot hozzá nem adtuk. Végül a pelletet körbe mozgatjuk, amíg teljesen száraz nem lesz. Ezután a pelletet kemény zselatinkapszulákba zárjuk, 128,5 mg pelletet téve egy kapszulába.
Úgy találtuk, hogy az övsömör, a pszoríatikus Izületi gyulladás, a neuroderrnatitisz és a Crohn-féie regionális bélhurut (Crohn-kór} különféle klinikai formáival szemben a találmány szerinti készítmények hasonló hatással rendelkeznek, mint a só alakjában lévő ismert fúrná rsav-származékok, de nem mutatják azokat a mellékhatásokat, melyeket szabad sav bevételénél eddig tapasztaltak.
Akut fox/cílásí vízsgá/atok
A klinikai vizsgálatok elölt patkányokon vizsgáljuk az orálisan beadott metH-hldrogén-fumarát akut toxlcltását. Az alkalmazott fumársavak nagyon alacsony toxicítást mutatnak (1. táblázat).
•χ 1.Tá b I ázat
Akut toxicitás patkányokon (orális bevitel)
| j nem j mefH-hídrogén-fumarát | ||
| LDS0 í | hím | | 2,806,8 |
| nőstény | | 1,777,8 | |
| legalacsonyabb lefális dózis | | 1 o’w | |
| (mg/kg) | nőstény | 1,470,0 |
Farmakológia/ egyenértékűség összehasonlítjuk a Fumaderm forte (0 312 697 B1 számú európai szabadalom 4. példája) és a monometll-íumarát, Illetve a monoefii-fumarát-kalcium só farkamokokínetikai adatait 2. táblázat.
2. Táblázat
Fumaderm forte: a. készítmény hatóanyag összetétele: 120 mg dímefil-fumarát, 87 mg monoetlFíumaráf-kaiclumsó, 5 mg monoetíl-fumarát-magnézíumsó, 3 mg monoetil-fumarát-clnksó.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1, Egy vagy több, (!) általános képletö - ahol R jelentése 1-5 szénatomos alkilesoport, slkil-bidrogén-femarátnak, adott esetben (H) általános képletö dialkil-fumarátial képzett keverékének és adott esetben a szokásos, gyógyászati szempontból alkalmazható közeganyagnak vagy vivőanyagnak az alkalmazása övsömör (psoriasis), a pszoriafikus Izületi gyulladás (arthritis), a neurodermatitisz (neurodermatitis) és a Crohn-féle regionális bélhuruf (enterltls) kezelésére szolgáló, mlkrotabletta vagy mlkropellet alakjában léve gyógyszerkészítmény előállításához.
- 2. Az 1. igénypont szerinti felhasználás,: ahol metil-hidrogén-fumarátot használunk.
- 3. Az 1. Igénypont szerinti felhasználás, ahol metil-bídrogén-fumaráfnak és dimetil-fumarátnak a keverékét használjuk.
- 4. Az 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti -felhasználás mlkrotabletta vagy mlkropellet alakjában lévő. szájon át adandó gyógyszerkészítmény előállításához, ahol a szájon át való alkalmazás esetén beadott hatóanyag őssztömege 20-300 mg.
- 5. Az 1-4. Igénypont szerinti felhasználás, ahol a készítmény 10-290 tömegrész metii-hidrogén-fumarátot és 290-10 tömegrész. dimetil-fumarátot tartalmaz.8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti felhasználás szájon át adandó gyógyszerkészítmény elkészítéséhez, ahol a mikrotabletta vagy mikropellet a bélben leoidódó bevonattal van ellátva.
- 7. Az előző igénypont bármelyike szerinti felhasználás, ahol a mikrotabletta vagy mikropeileti mérete 300-2000 pm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19814358A DE19814358C2 (de) | 1998-03-31 | 1998-03-31 | Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
| PCT/EP1998/007956 WO1999049858A1 (de) | 1998-03-31 | 1998-12-08 | Verwendung von alkylhydrogenfumaraten zur behandlung von psoriasis, psoriatischer arthritis, neurodermitis und enteritis regionalis crohn |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103234A2 HUP0103234A2 (hu) | 2002-01-28 |
| HUP0103234A3 HUP0103234A3 (en) | 2003-11-28 |
| HU228848B1 true HU228848B1 (en) | 2013-06-28 |
Family
ID=7863089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103234A HU228848B1 (en) | 1998-03-31 | 1998-12-08 | Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6277882B1 (hu) |
| EP (1) | EP1059920B1 (hu) |
| JP (1) | JP3527890B2 (hu) |
| CN (1) | CN1150898C (hu) |
| AT (1) | ATE219936T1 (hu) |
| AU (1) | AU745281B2 (hu) |
| BG (1) | BG64744B1 (hu) |
| BR (1) | BRPI9815772B8 (hu) |
| CA (1) | CA2283915C (hu) |
| CZ (1) | CZ291788B6 (hu) |
| DE (2) | DE19814358C2 (hu) |
| DK (1) | DK1059920T3 (hu) |
| EE (1) | EE04702B1 (hu) |
| ES (1) | ES2179551T3 (hu) |
| HK (1) | HK1035134A1 (hu) |
| HU (1) | HU228848B1 (hu) |
| IL (1) | IL136835A (hu) |
| NO (1) | NO327750B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ505341A (hu) |
| PL (1) | PL191803B1 (hu) |
| PT (1) | PT1059920E (hu) |
| RS (1) | RS49658B (hu) |
| RU (1) | RU2197233C2 (hu) |
| SK (1) | SK285187B6 (hu) |
| TR (1) | TR200001829T2 (hu) |
| WO (1) | WO1999049858A1 (hu) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19839566C2 (de) * | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
| DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| PL392750A1 (pl) * | 2001-01-12 | 2011-05-23 | Fumapharm Ag | Amidy kwasu fumarowego |
| DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| PL1663197T3 (pl) * | 2003-09-09 | 2008-09-30 | Biogen Idec Int Gmbh | Zastosowanie pochodnych kwasu fumarowego do leczenia niewydolności serca oraz astmy |
| DE10360869A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
| DE202005022112U1 (de) | 2004-10-08 | 2014-04-24 | Forward Pharma A/S | Pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung, umfassend einen Fumarsaureester |
| US20080004344A1 (en) * | 2004-11-10 | 2008-01-03 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
| DE602006011910D1 (de) * | 2005-07-07 | 2010-03-11 | Aditech Pharma Ag | Neue glucopyranoseester und glucofuranoseester von fumarsäurealkylestern und deren pharmazeutische verwendung |
| WO2007006307A2 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Aditech Pharma Ab | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
| WO2007042034A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Aditech Pharma Ab | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
| EP1940382A2 (en) * | 2005-10-07 | 2008-07-09 | Aditech Pharma AB | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
| EP4137819A1 (en) | 2007-02-08 | 2023-02-22 | Biogen MA Inc. | Compositions and uses for treating multiple sclerosis |
| WO2008096271A2 (en) * | 2007-02-08 | 2008-08-14 | Ralf Gold | Neuroprotection in demyelinating diseases |
| EP2334378B1 (en) | 2008-08-19 | 2014-04-09 | XenoPort, Inc. | Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
| RU2743637C2 (ru) | 2009-01-09 | 2021-02-20 | Фвп Ип Апс | Фармацевтический состав, содержащий один или более эфиров фумаровой кислоты в разлагаемой матрице |
| RS56972B1 (sr) | 2011-06-08 | 2018-05-31 | Biogen Ma Inc | Postupak za pripremu visoko-čistog i kristalnog dimetil fumarata |
| WO2013076216A1 (en) | 2011-11-24 | 2013-05-30 | Synthon Bv | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| AU2013203445C1 (en) | 2012-02-07 | 2017-04-20 | Biogen Ma Inc. | Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate |
| NZ629728A (en) | 2012-02-07 | 2016-07-29 | Xenoport Inc | Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| KR101449114B1 (ko) * | 2012-08-21 | 2014-10-13 | 바이오스펙트럼 주식회사 | 푸마르산을 유효성분으로 포함하는 항염 조성물 |
| EP2887933A1 (en) * | 2012-08-22 | 2015-07-01 | XenoPort, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
| CA2882713A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| US20140171504A1 (en) | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
| ES2733961T3 (es) | 2012-12-21 | 2019-12-03 | Biogen Ma Inc | Derivados de fumarato sustituidos con deuterio |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| RS57497B1 (sr) | 2013-03-14 | 2018-10-31 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Prolekovi fumarata i njihova upotreba u lečenju raznih bolesti |
| WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| US9302977B2 (en) | 2013-06-07 | 2016-04-05 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| WO2014205392A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| EA201690102A1 (ru) | 2013-08-26 | 2016-06-30 | Форвард Фарма А/С | Фармацевтическая композиция, содержащая диметилфумарат, для введения в низкой суточной дозе |
| EP3041467A1 (en) | 2013-09-06 | 2016-07-13 | XenoPort, Inc. | Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
| WO2015042294A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-26 | Xenoport, Inc. | Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate |
| AU2015218587B2 (en) | 2014-02-24 | 2017-04-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| RU2723559C2 (ru) * | 2014-09-12 | 2020-06-16 | Тобира Терапьютикс, Инк. | Комбинированная терапия с применением препарата ценикривирок для лечения фиброза |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| HUE055210T2 (hu) | 2015-02-08 | 2021-11-29 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Monometilfumarát prodrug készítmények |
| ES2826825T3 (es) | 2015-03-27 | 2021-05-19 | Symbionyx Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para el tratamiento de la psoriasis |
| WO2017060400A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions |
| CN105496804A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-04-20 | 知识产权全资有限公司 | 用于处理头发以及治疗头部牛皮藓的配方及其试剂盒和应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530372A1 (de) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) * | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| DE3127432A1 (de) * | 1981-07-11 | 1983-02-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester |
| US5242905A (en) * | 1987-09-04 | 1993-09-07 | Dexter Chemical Corporation | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis |
| US5214196A (en) * | 1987-09-04 | 1993-05-25 | Dexter Chemical Corporation | Diethyl ester of di-glycyl fumaramide |
| US4959389A (en) | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| US5424332A (en) * | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| DE8714143U1 (de) * | 1987-10-23 | 1988-03-24 | Werler Kunststoffwerke GmbH & Co, 4760 Werl | Sitz- und/oder Liegemöbel |
| DE3834794A1 (de) * | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
| AU1271592A (en) * | 1991-01-18 | 1992-08-27 | Dexter Chemical Corporation | Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis |
| US5407772A (en) * | 1993-11-30 | 1995-04-18 | Xerox Corporation | Unsaturated polyesters |
| US5972363A (en) * | 1997-04-11 | 1999-10-26 | Rohm And Haas Company | Use of an encapsulated bioactive composition |
-
1998
- 1998-03-31 DE DE19814358A patent/DE19814358C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 AU AU21593/99A patent/AU745281B2/en not_active Ceased
- 1998-12-08 RS YUP-320/00A patent/RS49658B/sr unknown
- 1998-12-08 EP EP98965783A patent/EP1059920B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 CZ CZ20003086A patent/CZ291788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 AT AT98965783T patent/ATE219936T1/de active
- 1998-12-08 PL PL341240A patent/PL191803B1/pl unknown
- 1998-12-08 DE DE59804704T patent/DE59804704D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 IL IL13683598A patent/IL136835A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 PT PT98965783T patent/PT1059920E/pt unknown
- 1998-12-08 US US09/402,103 patent/US6277882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 ES ES98965783T patent/ES2179551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-08 DK DK98965783T patent/DK1059920T3/da active
- 1998-12-08 TR TR2000/01829T patent/TR200001829T2/xx unknown
- 1998-12-08 CN CNB988138344A patent/CN1150898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-08 EE EEP200000440A patent/EE04702B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 HU HU0103234A patent/HU228848B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 SK SK792-2000A patent/SK285187B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 CA CA002283915A patent/CA2283915C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-08 NZ NZ505341A patent/NZ505341A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 RU RU2000127112/14A patent/RU2197233C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-08 BR BRPI9815772 patent/BRPI9815772B8/pt unknown
- 1998-12-08 WO PCT/EP1998/007956 patent/WO1999049858A1/de active IP Right Grant
- 1998-12-08 JP JP2000540824A patent/JP3527890B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-06 NO NO20002872A patent/NO327750B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 BG BG104566A patent/BG64744B1/bg unknown
-
2001
- 2001-08-13 HK HK01105619A patent/HK1035134A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228848B1 (en) | Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis | |
| JP3881038B2 (ja) | フマル酸誘導体含有の医薬組成物 | |
| RU2210366C2 (ru) | Микротаблетки на основе фумаровой кислоты | |
| RU2080116C1 (ru) | Средство для лечения болей или воспалений | |
| SK171899A3 (en) | Film-coated tablet for improved upper gastrointestinal tract safety | |
| NO333257B1 (no) | Anvendelse av dialkylfumarater for fremstilling av medikamenter til behandling av multippel sklerose | |
| WO2000040205A2 (en) | Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity | |
| SK279927B6 (sk) | Orálne pevné farmaceutické prípravky obsahujúce ge | |
| JPWO2006043336A1 (ja) | 胃粘膜疾患の治療又は予防のための組成物 | |
| JPH04210631A (ja) | 消化管壁保護剤 | |
| US4499106A (en) | Lipolytic composition and method of treating obesity | |
| JP2023518430A (ja) | 感染症の治療におけるブシラミンの使用 | |
| SK282448B6 (sk) | Použitie derivátov cystínu | |
| JPH1053526A (ja) | 医薬組成物 | |
| MXPA00007089A (en) | Utilization of alkyl hydrogen fumerates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis | |
| CN109475605A (zh) | 提供甲状腺激素或其类似物的组合物和方法 | |
| IL88011A (en) | Pharmacological preparations for the treatment of psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regionalitis entitis | |
| KR20070073894A (ko) | 위 점막 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |