SK282448B6 - Použitie derivátov cystínu - Google Patents
Použitie derivátov cystínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK282448B6 SK282448B6 SK1207-97A SK120797A SK282448B6 SK 282448 B6 SK282448 B6 SK 282448B6 SK 120797 A SK120797 A SK 120797A SK 282448 B6 SK282448 B6 SK 282448B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- butyl
- methylpropyl
- restenosis
- methylbutyl
- propyl
- Prior art date
Links
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N cystine group Chemical class C([C@@H](C(=O)O)N)SSC[C@@H](C(=O)O)N LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 6
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 20
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004158 L-cystine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- LMMBGFRHSXBSQC-UHFFFAOYSA-N dichloro(difluoro)methane;1,1-dichloro-1,2,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl.FC(F)(F)C(F)(Cl)Cl LMMBGFRHSXBSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- SNYDMZJXWYXCKT-UHFFFAOYSA-M sodium propane-1,2,3-triol benzoate Chemical compound [Na+].OCC(O)CO.[O-]C(=O)c1ccccc1 SNYDMZJXWYXCKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- JVFFWGJAAQAIBS-UHFFFAOYSA-K trisodium 2,2-dioctyl-3-sulfonatobutanedioate Chemical compound [Na+].C(CCCCCCC)C(C(C(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])(C(=O)[O-])CCCCCCCC.[Na+].[Na+] JVFFWGJAAQAIBS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Použitie derivátov cystínu všeobecného vzorca (I) alebo ich fyziologicky vhodných solí a/alebo ich stereochemického izoméru na prípravu liečiva určeného na profylaxiu alebo liečenie restenózy. Významy substituentov všeobecného vzorca (I) sú uvedené v opise vynálezu.ŕ
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka liečebného použitia niektorých derivátov cystínu.
Doterajší stav techniky
Pri týchto derivátoch cystínu, pri ktorých sa podľa vynálezu zistilo nové farmakologické použitie, je podľa WO 91/18594 a EP 463 514 známa imunomodulačná účinnosť. Vo všeobecnosti však nie sú známe a nejestvujú ani údaje z literatúry týkajúce sa farmakologických a/alebo terapeutických vlastností týchto látok z hľadiska ich účinkov na restenózu.
V spojení s vynálezom sa používajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
COOR3
I s-ch2-ch-nh-r I (I)
S-CHj-CH-NH-CO-R2
I COOR3 v ktorom R znamená vodík, metyl, etyl, n-propyl alebo skupinu -COR1, kde R1 znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka, R2 znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka a R3 je skupina tvoriaca ester hydrolyzovateľný v telesných tekutinách pri uvoľnení účinnej látky vo forme voľnej kyseliny, alebo ich fyziologicky vhodná soľ a/alebo ich stereochemický izomér.
Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R znamená vodík alebo skupinu -CO-R1, kde R1 znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1 -metylpropyl, 2-metylpropyl, terc-butyl, 3-metylbutyl alebo 2-metylbutyl, R2 znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, terc-butyl, 3-metylbutyl alebo 2-metylbutyl a R3 znamená vodík, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo izobutyl, alebo ich fyziologicky vhodné soli a/alebo ich stereochemické izoméry.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa používajú tak vo forme racemátu, ako vo forme stereoizomérov. Špecifický význam majú zlúčeniny s L konfiguráciou, predovšetkým Ν,Ν'-diacetyl-L-cystín.
Vynález taktiež zahŕňa zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (I) vo forme fyziologicky vhodných solí, ako sú soli sodné, draselné, amóniové, vápenaté alebo horečnaté. Vynález tiež zahŕňa soli neesterifikovaných zlúčenín s farmaceutický prijateľnými organickými zásadami, ako je lyzín, etyléndiamín, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamín, adamantanamín, N-benzyl-2-fenyletylamín a piperazín.
Lyzín a arginin sa môžu použiť v D- alebo L-forme. Najvýhodnejšia je forma L-.
Najvýhodnejšou zlúčeninou je di-L-lyzínium-N,N'-diacetyl-L-cystinát (zlúčenina A).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť ktorýmkoľvek spôsobom uvedeným v EP 463 514. Soli týchto zlúčenín s organickými zásadami sa môžu pripraviť akýmkoľvek známym spôsobom alebo spôsobom uvedeným vo WO 93/11104.
Po mechanickom poškodení artérií dochádza k rýchlemu vývoju vnútornej cievnej steny. Najbežnejšou takouto komplikáciou býva takzvaná restenóza, ku ktorej dochádza po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (PTCA), t. j. odstránení arteriosklerotických lézií spôsobujúcich stenózu v koronárnych cievach balónikovým katétrom, ale podobné komplikácie sa môžu vyskytnúť i následkom iných postupov a zákrokov.
K vývoju restenózy po PTCA dochádza u všetkých pacientov. U asi 1/3 pacientov je však táto komplikácia tak výrazná, po 3 až 6 mesiacoch táto vyvinutá restenóza vyžaduje ďalší zákrok PTCA alebo chirurgicky uskutočnený by-pass. Z toho vyplýva zrejmá potreba chemoterapie významne redukujúca výskyt týchto výrazných restenóz.
Výrazným rizikom počas angioplastických zákrokov je akútna trombóza a preto sa počas chirurgických zákrokov podáva heparín. Z rovnakého dôvodu sa určitý čas po zákroku zvyčajne podáva aspirín. V súčasnom období teda nie je dostupný všeobecne prijateľný postup liečby dostatočne znižujúci výskyt restenóz. Ale podľa v súčasnosti publikovaných výsledkov klinických skúšok sa ukazuje, že látka trapedil, pôsobiaca proti zrážaniu krvných doštičiek (Maresta a kol., Circulation 1994; 90: 2710 - 2715) a látka s hypolipidemickým (antioxidačným) účinkom, probucol (Setsuda a kol., Clin. Ther. 1993; 15: 174 - 182) môžu aspoň čiastočne zabrániť vývoju restenózy.
Súčasné možnosti prevencie restenózy sú stále ešte nedostatočné a môžu byť tiež spojené s nežiaducimi vedľajšími účinkami, ako je zvýšené riziko krvácania po liečbe aspirínom a trapedilom.
Podstata vynálezu
Neočakávane sa zistilo, že deriváty cystínu všeobecného vzorca (I)
COOR3
I S-CH2-CH-HK-R I <I>
S-CB2-CK-HH-CO-a2
I COOR3 v ktorom R znamená vodík, metyl, etyl, n-propyl alebo skupinu -COR1, kde R1 znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka, R2 znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka a R3 je skupina tvoriaca ester hydrolyzovateľný v telesných tekutinách pri uvoľnení účinnej látky vo forme voľnej kyseliny, alebo ich fyziologicky vhodná soľ a/alcbo ich stereochemický izomér sú účinné v pokusných modeloch na zvieratách na ovplyvnenie rozsahu restenózy.
Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R znamená vodík alebo skupinu -CO-R1, kde R1 znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, /crc-butyl, 3-metylbutyl alebo 2-metylbutyl, R2 znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, terc-butyl, 3-metylbutyl alebo 2-metylbutyl a R3 znamená vodík, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo izobutyl, alebo ich fyziologicky vhodná soľ a/alebo ich stereochemický izomér.
Preto zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich stereoizoméry (enantioméry, diastereoizoméry) a ich soli sa môžu použiť na profylaxiu alebo liečenie restenózy. Vynález teda zahŕňa použitie týchto zlúčenín na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečenie restenózy.
Účinky zlúčenín na pokusné modely restenózy
Najčastejšie používaným modelom restenózy sú krysie karotídy alebo aorty, ktoré boli dilatované balónikovými katétrami. Krysy sa podrobia anestéze a chirurgicky sa sprístupní rozdvojenie karotídy. Do rozdvojenia sa zavedie balónikový katéter (katéter 2F Fogarty), nafúkne sa a potom sa vyberie. Tento postup vedie k vývoju „neointimy“, ktorej mikroskopický vzhľad je podobný restenóze u ľudí.
Účinné látky sa podávajú vo forme roztokov v pitnej vode počas 2 až 4 týždňov v dávkach zodpovedajúcich 0,003 až 30 pmol/kg/deň.
Veľkosť plochy neointimy a medie v priečnom reze sa hodnotí mikroskopicky 2 až 4 týždne po obnažení cievy. Na konci štúdií sa krysy fixujú perfuziou, z karotídy sa odoberú vzorky na mikroskopiu a stanovia sa plochy na priečnom reze morfometrickými postupmi, s použitím bodového systému a/alebo vystrihnutím a zvážením fotografií, neointimy a medie.
Úvodné štúdie sa uskutočnili od krysách SpraqueDawley. Tvorba neointimy závisí na dostatočnej reakcie vo vrstve medie a úmerná ploche medie, ak táto prevyšuje určitú hodnotu pozadia. Výsledky sú preto vyjadrené ako pomer neointima-medie. Dávky od 0,03 do 3,0 pmol/kg/dcň môžu redukovať pomer neointima/medie o viac ako 20 %.
Farmaceutické prípravky
Opísané účinné látky sa môžu na humánnu aplikáciu spracovať do rôznych liekových foriem, napríklad tabliet, obaľovaných tabliet, želatínových toboliek, perorálnych roztokov, injekčných roztokov a aerosólov a suchého prášku na inhaláciu.
Pri príprave tabliet, obaľovaných tabliet a želatínových toboliek sa účinná látka spoji s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami, ako je napríklad laktóza, škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, polyvinylpyrolidón, želatína, deriváty celulózy, koloidný oxid kremičitý, mastenec a kyselina steárová alebo jej soli.
Na prípravu perorálnych roztokov je vhodnou prísadou voda alebo roztoky sacharózy, glukózy, sorbitolu, fruktózy alebo zylitolu.
Roztoky na parenterálne podanie sa môžu pripraviť vo forme roztoku zlúčeniny podľa vynálezu vo farmaceutický vhodnom rozpúšťadle, výhodne v koncentrácii od 0,1 % do 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné prísady a/alebo tlmivé prísady a výhodne sa plnia do dávkových jednotiek vo forme ampúl alebo fľaštičiek. Roztoky na parenterálne podanie sa môžu tiež pripraviť vo forme suchého prípravku, ktorý sa riedi vhodným rozpúšťadlom podľa návodu pred použitím.
Látka sa môže tiež inhalovať z tlakového inhalátora s dávkovačom, z inhalátora na suchý prášok, ako je napríklad TurbuhalerR, alebo z inhalátora na suchý prášok pri použití želatínových, plastových alebo iných toboliek. K práškovanej látke na inhalačnú terapiu sa môžu pridávať netoxické a chemicky inertné látky, napríklad laktóza, trehalóza, manitol alebo glukóza.
Tlakované aerosóly sú určené na orálnu alebo nazálnu inhaláciu. Aerosólový systém je zvyčajne navrhnutý tak, aby jedna aplikovaná dávka obsahovala 10 až 1000 pg, výhodne 20 až 250 pg účinnej látky. Najúčinnejšie látky sa podávajú pri spodnej hranici tohto dávkového rozmedzia. Pri inhalačnej terapii sa používajú mikronizované látky obsahujúce častice oveľa menšie ako 5 pm, ktoré sa suspendujú v zmesi hnacích látok pomocou dispergačných čini diel, ako je sorbitan trioleát, kyselina olejová, lecitín alebo sodná soľ kyseliny dioktylsulfojantárovej.
Tieto liekové formy môžu okrem už uvedených prísad obsahovať konzervačné látky, stabilizátory, látky regulujúce viskozitu, emulgátory, ochucovadlá, farbivá, aromatické látky, látky regulujúce tonus, tlmivé roztoky a antioxidanty. Môžu tiež obsahovať ďalšie terapeuticky účinné látky.
Zlúčeniny vzorca (I) sa zvyčajne podávajú orálne, rektálne, injekčné alebo inhalačné, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú látku buď samotnú alebo vo forme farmaceutický vhodnej, netoxickej adičnej soli s kyselinou. Lieková forma môže byť vo forme tuhého, polotuhého alebo tekutého prípravku. Účinná látka zvyčajne tvorí 0,1 až 99 % hmotnosti prípravku, zvyčajne medzi 0,5 až 20 % hmotnosti pri injekčných prípravkoch a medzi 0,2 až 50 % hmotnosti pri prípravkoch na orálne podanie.
Účinné množstvá zlúčenín vzorca (I) na profylaxiu a liečenie restenózy sú v rozmedzí denných dávok 0,5 až 500 mg, výhodne 1 až 100 mg.
Ďalej sú uvedené príklady liečivých prípravkov určených na profylaxiu a liečenie restenózy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Jedna tableta obsahujúca 10 mg zlúčeniny A:
zlúčenina A 10mg laktóza 100mg zemiakový škrob 50mg polyvinylpyrolidón 5mg mikrokryštalická celulóza15 mg stearát horečnatý 1 mg
Príklad 2
Jedna priamo zlisovaná tableta obsahujúca 5 mg zlúčeniny A:
zlúčenina A 5mg bezvodá laktóza 150 mg mikrokryštalická celulóza50 mg koloidný oxid kremičitý 1mg stearát horečnatý 2mg
Ak sa to požaduje, môžu byť tablety potiahnuté filmom tvoreným napríklad hydroxypropylmetylcelulózou, hydroxypropylcelulózou alebo dimetylaminoetylmetakrylátovým kopolymérovým esterom kyseliny metakrylovej.
Príklad 3
Roztok na injekcie obsahujúci 1 mg/ml zlúčeniny A:
zlúčenina A chlorid sodný voda na injekcie ad
1,0 mg
8,8 mg ml
Príklad 4
Orálny roztok obsahujúci 1 mg/ml zlúčeniny A:
1,0 mg
150 mg
100 mg
0,5 mg
q.s.
q.s.
ad 1 ml zlúčenina A sorbitol glycerín edetan dvojsodný konzervačné činidlo aromatické činidlo voda, prečistená
Príklad 5
Práškový aerosól obsahujúci 1 mg zlúčeniny A v jednej dávke:
Mikronizovaná zlúčenina sa môže naplniť do práškového inhalátora, napríklad Turbuhaler*, s dávkovaním 1 mg/dávka.
Príklad 6
Tlakovaný aerosól na inhaláciu
Aerosólový systém je usporiadaný tak, aby jedna podaná dávka obsahovala 0,1 až 1,0 mg.
zlúčenina A, mikronizovaná sorbitan trioleát trichlórmonofluórmetán dichlórtetrafluóretán dichlórdifluórmetán
1,0 % hmotn./hmotn.
0,7 % hmotn./hmotn.
24,4 % hmotn./hmotn.
24.4 % hmotn./hmotn.
49.5 % hmotn./hmotn.
Príklad 7
Práškový aerosól na inhaláciu čistej látky
Čistá látka sa spracuje na inhaláciu z Turbuhalera. Každá jednotlivá dávka obsahuje 0,1 až 1,0 mg.
spracovaná zlúčenina A 0,1 až 1,0 mg
Príklad 8
Práškový aerosól na inhaláciu
Každá jednotlivá dávka obsahuje 0,1 až 1,0 mg v tobolke.
zlúčenina A, mikronizovaná 0,1 až 1,0 mg laktóza 50 mg
Príklad 9
Roztok na rozprašovanie
Tento roztok obsahuje 1,0 až 10,0 mg/ml a v jednej dávke sa môže podať 1 až 3 ml roztoku.
zlúčenina A voda na injekcie
Príklad 10
Tablety
Jedna tableta obsahuje:
zlúčenina A kukuričný škrob laktóza polyvidón mikrokryštalická celulóza stearát horečnatý
1,0 až 10,0 mg ad 1 ml
0,1 až 100 mg mg
150 mg mg mg mg
Príklad 11
Roztok na orálne použitie. Jedna dávka objemu 10 ml obsahuje 10 až 100 mg.
zlúčenina A sorbitol 70 % glycerol benzoát sodný aromatické činidlo voda, prečistená až 10 mg
150 mg
100 mg 1 mg q.s.
ad 1 ml
Príklad 12
Tablety s regulovaným uvoľňovaním
Jedna tableta obsahuje:
zlúčenina A | 1 až 100 mg |
parafín špeciál | 145 mg |
laktóza, prášok | 50 mg |
koloidný oxid kremičitý | 5 mg |
etylcelulóza 10 cps | 13 mg |
etanol 99,5 % obj. | 85 mg |
stearát horečnatý | 2,5 mg |
Príklad 13 | |
Granulát s riadeným uvoľňovaním | |
Jeden gram granulátu obsahuje: | |
zlúčenina A | 1 až 100 mg |
etylcelulózová disperzia | 10 mg |
acetyltributylcitrát | 0,5 mg |
Eudragit L 100-55 | 55 mg |
trietylcitrát | 5 mg |
mastenec | 30 mg |
voda, redestilovaná | 350 mg |
pelety, neutrálne | ad 1000 mg |
Príklad 14 | |
Roztok na injekcie | |
1 ml jednotlivá dávka obsahuje 1,0 až 10,0 mg. | |
zlúčenina A | 1,0 až 10,0 mg |
chlorid sodný | 8,9 až 7,7 mg |
voda na injekcie | ad 1,0 ml |
Príklad 15 | |
Krém s topickou aplikáciou 1 gram krému obsahuje: | |
zlúčenina A | 0,1 až 1 mg |
biely mäkký parafín | 75 mg |
tekutý parafín | 10 mg |
cetostearylalkohol | 75 mg |
cetomakrogol 1000 | 20 mg |
Metagin | 0,8 mg |
Propagin | 0,2 mg |
voda, prečistená | ad 1,0 g |
Výsledky farmakologických skúšok
V jednom z experimentov sa podal krysám Sprague Dawley di-L-lyzínium-N,N -L-cystinát, lyzínová soľ účinnej zlúčeniny di-N,N-L-csteín, v dávkach od 0,03 do 30 pmol/kg telesnej hmotnosti na deň po balónikovom obnažení karotídy. Dva týždne po obnažení sa krysy ukončili a zistili sa účinky ošetrenia. V neošetrených krysách bola priemerná plocha intimy 0,156 ± 0,042 mm2. V ošetrených krysách došlo k redukcii v tvorbe neointimy závislej od dávky (obr.). Optimálna dávka bola 3,0 pmol/kg telesnej hmotnosti na deň, čo zodpovedá predchádzajúcim skúsenostiam s touto zlúčeninou v iných modeloch kardiovaskulárnej choroby. V iných modeloch zvierat, v ktorých sa táto zlúčenina testovala, sa zistili znaky vzťahu účinku a dávky v tvare Gaussovej krivky. Výsledky opísaného experimentu sú uvedené na obr.
Stupeň poškodenia spôsobeného balónikovým katétrom možno odhadnúť zo zväčšenia priečneho rezu vrstvy medie. Čim vážnejšie je spôsobené poškodenie, tým väčšia bude tvorba neointimy. Zaujímavé bolo zistenie, že ošetrenie uvedenou zlúčeninou bolo obzvlášť účinné pri zame4 dzení tvorbe neointimy v zvieratách s najvážnejším poškodením medie.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie derivátu cystínu všeobecného vzorca (I)COOH5I s-ch2-ch-hh-bI (I)S-CHj-CH-BK-CO-R2 l COOR3 v ktorom R znamená vodík, metyl, etyl, n-propyl alebo skupinu -COR1, kde R1 znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka, R2 znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka a R3 je skupina tvoriaca ester hydrolyzovateľný v telesných tekutinách pri uvoľnení účinnej látky vo forme voľnej kyseliny, alebo jeho fyziologicky vhodnej soli a/alebo jeho stereochemického izoméru na prípravu liečiva určeného na profylaxiu alebo liečenie restenózy.
- 2. Použitie derivátu cystínu podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci (I) R znamená vodík alebo skupinu -CO-R1, kde R1 znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyí, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, terc-butyl, 3-metylbutyl alebo 2-metylbutyl, R2 znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylpropyl, 2-metyl-propyl, terc-butyl, 3-metylbutyl alebo 2-metylbutyl a R3 znamená vodík, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo 2-metylpropyl, alebo jeho fyziologicky vhodnej soli a/alebo jeho stereochemického izoméru na prípravu liečiva určeného na profylaxiu alebo liečenie restenózy.
- 3. Použitie L-izoméru Ν,Ν'-diacetylcystínu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli podľa nároku 1 alebo 2 na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečbu restenózy.
- 4. Použitie podľa nároku 3, kde fyziologicky prijateľnou soľou je di-L-lyzínium-N,N'-diacetyl-L-cystinát.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9500897A SE9500897D0 (sv) | 1995-03-14 | 1995-03-14 | The pharmacological use of certain cystine derivatives |
PCT/SE1996/000320 WO1996028149A1 (en) | 1995-03-14 | 1996-03-12 | The pharmacological use of certain cystine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK120797A3 SK120797A3 (en) | 1998-02-04 |
SK282448B6 true SK282448B6 (sk) | 2002-02-05 |
Family
ID=20397536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1207-97A SK282448B6 (sk) | 1995-03-14 | 1996-03-12 | Použitie derivátov cystínu |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5883126A (sk) |
EP (1) | EP0814798A1 (sk) |
JP (1) | JPH11501916A (sk) |
KR (1) | KR19980703055A (sk) |
CN (1) | CN1183718A (sk) |
AR (1) | AR002716A1 (sk) |
AU (1) | AU701287B2 (sk) |
BR (1) | BR9607225A (sk) |
CA (1) | CA2214831A1 (sk) |
CZ (1) | CZ288219B6 (sk) |
EE (1) | EE03382B1 (sk) |
HU (1) | HUP9801985A3 (sk) |
IL (1) | IL117465A (sk) |
IS (1) | IS4554A (sk) |
NO (1) | NO974143L (sk) |
NZ (1) | NZ303781A (sk) |
PL (1) | PL183234B1 (sk) |
SE (1) | SE9500897D0 (sk) |
SK (1) | SK282448B6 (sk) |
TR (1) | TR199700945T1 (sk) |
TW (1) | TW385249B (sk) |
UA (1) | UA42830C2 (sk) |
WO (1) | WO1996028149A1 (sk) |
ZA (1) | ZA961749B (sk) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6007819A (en) * | 1995-10-17 | 1999-12-28 | Dovetail Technologies, Inc. | Methods of inducing immunity using low molecular weight immune stimulants |
DE19821625C1 (de) * | 1998-05-15 | 2000-01-05 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
SE9900438D0 (sv) * | 1999-02-10 | 1999-02-10 | Astra Ab | The pharmacological use of certian cystine derivatives |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR8205M (sk) * | 1968-12-20 | 1970-09-14 | ||
US3878305A (en) * | 1972-05-25 | 1975-04-15 | Procter & Gamble | Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids |
FR2289179A1 (fr) * | 1974-10-28 | 1976-05-28 | Morelle Jean | Sels metalliques de lipoaminoacides |
US3952115A (en) * | 1975-04-02 | 1976-04-20 | The Procter & Gamble Company | Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters |
GB2097256B (en) * | 1981-04-02 | 1985-05-30 | Morelle Jean V | Compositions containing n-butyryl alphaaminoacids |
FR2503151A1 (fr) * | 1981-04-02 | 1982-10-08 | Morelle Jean | Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux |
US4724239A (en) * | 1985-09-16 | 1988-02-09 | Morgan Lee R | Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine |
US4708965A (en) * | 1985-09-16 | 1987-11-24 | Morgan Lee R | Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives |
US4827016A (en) * | 1985-09-16 | 1989-05-02 | Morgan Lee R | Method and compounds for reducing dermal inflammations |
JPS62195356A (ja) * | 1986-02-20 | 1987-08-28 | Seiwa Kasei:Kk | シスチン誘導体及びその塩 |
IL98310A (en) * | 1990-06-08 | 1996-08-04 | Astra Ab | Medicinal preparations containing a history of cystine |
TW221376B (sk) * | 1990-06-28 | 1994-03-01 | Astra Ab | |
IT1249650B (it) * | 1991-05-29 | 1995-03-09 | Poli Ind Chimica Spa | N-(5-tioxo-l-prolil)-l-cisteina e suoi derivati, loro preparazione ed impiego terapeutico |
SE9103572D0 (sv) * | 1991-11-29 | 1991-11-29 | Astra Ab | Organic salts of n,n'-diacetyl cystine |
WO1993013660A1 (en) * | 1992-01-06 | 1993-07-22 | Health Maintenance Programs, Inc. | Pharmaceutically active antioxydant containing composition and the method of its use to prevent and treat restenosis following angioplasty |
DE4224670A1 (de) * | 1992-07-25 | 1994-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von â,w-Dicarbonsäuren als Fibrinogensenker |
-
1995
- 1995-03-14 SE SE9500897A patent/SE9500897D0/xx unknown
-
1996
- 1996-02-16 TW TW085101975A patent/TW385249B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 ZA ZA961749A patent/ZA961749B/xx unknown
- 1996-03-12 EP EP96906992A patent/EP0814798A1/en not_active Withdrawn
- 1996-03-12 US US08/619,681 patent/US5883126A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-12 TR TR97/00945T patent/TR199700945T1/xx unknown
- 1996-03-12 AU AU50185/96A patent/AU701287B2/en not_active Ceased
- 1996-03-12 CA CA002214831A patent/CA2214831A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-12 UA UA97105046A patent/UA42830C2/uk unknown
- 1996-03-12 WO PCT/SE1996/000320 patent/WO1996028149A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-03-12 CZ CZ19972804A patent/CZ288219B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 KR KR1019970706464A patent/KR19980703055A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-03-12 BR BR9607225A patent/BR9607225A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-12 CN CN96193717A patent/CN1183718A/zh active Pending
- 1996-03-12 EE EE9700229A patent/EE03382B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 JP JP8527519A patent/JPH11501916A/ja active Pending
- 1996-03-12 HU HU9801985A patent/HUP9801985A3/hu unknown
- 1996-03-12 SK SK1207-97A patent/SK282448B6/sk unknown
- 1996-03-13 AR ARP960101738A patent/AR002716A1/es unknown
- 1996-03-13 IL IL11746596A patent/IL117465A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 NZ NZ303781A patent/NZ303781A/en unknown
- 1996-03-29 PL PL96322328A patent/PL183234B1/pl unknown
-
1997
- 1997-08-27 IS IS4554A patent/IS4554A/is unknown
- 1997-09-09 NO NO974143A patent/NO974143L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EE03382B1 (et) | 2001-04-16 |
IS4554A (is) | 1997-08-27 |
NO974143D0 (no) | 1997-09-09 |
WO1996028149A1 (en) | 1996-09-19 |
IL117465A0 (en) | 1996-07-23 |
SK120797A3 (en) | 1998-02-04 |
CN1183718A (zh) | 1998-06-03 |
PL322328A1 (en) | 1998-01-19 |
CZ280497A3 (cs) | 1998-01-14 |
BR9607225A (pt) | 1998-07-07 |
JPH11501916A (ja) | 1999-02-16 |
KR19980703055A (ko) | 1998-09-05 |
TW385249B (en) | 2000-03-21 |
MX9706825A (es) | 1997-11-29 |
NZ303781A (en) | 2001-03-30 |
AU5018596A (en) | 1996-10-02 |
SE9500897D0 (sv) | 1995-03-14 |
UA42830C2 (uk) | 2001-11-15 |
CZ288219B6 (en) | 2001-05-16 |
EE9700229A (et) | 1998-04-15 |
IL117465A (en) | 2000-07-26 |
TR199700945T1 (xx) | 1998-02-21 |
PL183234B1 (pl) | 2002-06-28 |
US5883126A (en) | 1999-03-16 |
EP0814798A1 (en) | 1998-01-07 |
AR002716A1 (es) | 1998-04-29 |
CA2214831A1 (en) | 1996-09-19 |
NO974143L (no) | 1997-09-09 |
ZA961749B (en) | 1996-09-16 |
HUP9801985A2 (hu) | 1998-12-28 |
HUP9801985A3 (en) | 2000-07-28 |
AU701287B2 (en) | 1999-01-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2283915C (en) | The use of alkyl hydrogen fumarates for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and enteritis regionalis crohn | |
ES2244103T3 (es) | Remedio para enfermedades neurodegenerativas. | |
BRPI0616276A2 (pt) | composiÇço farmacÊutica de liberaÇço controlada de cloridrato de venlafaxina e processo de preparaÇço da mesma | |
LT3119B (en) | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof | |
MXPA05008596A (es) | Metodo para tratar insuficiencia cardiaca cronica y/o niveles elevados de colesterol. | |
SK282448B6 (sk) | Použitie derivátov cystínu | |
KR20210137484A (ko) | 캡시드 조립 조절제 고체 제형 | |
US5665757A (en) | Method for treating anxiety | |
US20060287353A1 (en) | Method for preventing or treating ischemia-or hemorrhage-induced brain damage using a macrolide compound | |
MXPA97006825A (en) | The pharmacological use of certain derivatives of cist | |
JP2609882B2 (ja) | 脱髄性疾患治療薬 | |
WO2000047201A1 (en) | The pharmacological use of certain cystine derivatives | |
JP2002536326A (ja) | 冠状動脈インターベンションに伴う心臓血管事象の予防または軽減方法 | |
CA2361581A1 (en) | Method for the prevention or reduction of cariovascular events associated with coronary intervention | |
WO2006104399A1 (en) | Copper antagonist compositions |