SK282448B6

SK282448B6 - Použitie derivátov cystínu

Info

Publication number: SK282448B6
Application number: SK1207-97A
Authority: SK
Inventors: H�Kan Bergstrand; Knut Petterson; Christer Westerlund
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1995-03-14
Filing date: 1996-03-12
Publication date: 2002-02-05
Also published as: EE03382B1; IS4554A; NO974143D0; WO1996028149A1; IL117465A0; SK120797A3; CN1183718A; PL322328A1; CZ280497A3; BR9607225A; JPH11501916A; KR19980703055A; TW385249B; MX9706825A; NZ303781A; AU5018596A; SE9500897D0; UA42830C2; CZ288219B6; EE9700229A

Abstract

Použitie derivátov cystínu všeobecného vzorca (I) alebo ich fyziologicky vhodných solí a/alebo ich stereochemického izoméru na prípravu liečiva určeného na profylaxiu alebo liečenie restenózy. Významy substituentov všeobecného vzorca (I) sú uvedené v opise vynálezu.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka liečebného použitia niektorých derivátov cystínu.

Doterajší stav techniky

Pri týchto derivátoch cystínu, pri ktorých sa podľa vynálezu zistilo nové farmakologické použitie, je podľa WO 91/18594 a EP 463 514 známa imunomodulačná účinnosť. Vo všeobecnosti však nie sú známe a nejestvujú ani údaje z literatúry týkajúce sa farmakologických a/alebo terapeutických vlastností týchto látok z hľadiska ich účinkov na restenózu.

V spojení s vynálezom sa používajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I):

COOR³

I s-ch₂-ch-nh-r I (I)

S-CHj-CH-NH-CO-R²

I COOR³ v ktorom R znamená vodík, metyl, etyl, n-propyl alebo skupinu -COR¹, kde R¹ znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka, R² znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka a R³ je skupina tvoriaca ester hydrolyzovateľný v telesných tekutinách pri uvoľnení účinnej látky vo forme voľnej kyseliny, alebo ich fyziologicky vhodná soľ a/alebo ich stereochemický izomér.

Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R znamená vodík alebo skupinu -CO-R¹, kde R¹ znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1 -metylpropyl, 2-metylpropyl, terc-butyl, 3-metylbutyl alebo 2-metylbutyl, R² znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, terc-butyl, 3-metylbutyl alebo 2-metylbutyl a R³ znamená vodík, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo izobutyl, alebo ich fyziologicky vhodné soli a/alebo ich stereochemické izoméry.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa používajú tak vo forme racemátu, ako vo forme stereoizomérov. Špecifický význam majú zlúčeniny s L konfiguráciou, predovšetkým Ν,Ν'-diacetyl-L-cystín.

Vynález taktiež zahŕňa zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (I) vo forme fyziologicky vhodných solí, ako sú soli sodné, draselné, amóniové, vápenaté alebo horečnaté. Vynález tiež zahŕňa soli neesterifikovaných zlúčenín s farmaceutický prijateľnými organickými zásadami, ako je lyzín, etyléndiamín, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamín, adamantanamín, N-benzyl-2-fenyletylamín a piperazín.

Lyzín a arginin sa môžu použiť v D- alebo L-forme. Najvýhodnejšia je forma L-.

Najvýhodnejšou zlúčeninou je di-L-lyzínium-N,N'-diacetyl-L-cystinát (zlúčenina A).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť ktorýmkoľvek spôsobom uvedeným v EP 463 514. Soli týchto zlúčenín s organickými zásadami sa môžu pripraviť akýmkoľvek známym spôsobom alebo spôsobom uvedeným vo WO 93/11104.

Po mechanickom poškodení artérií dochádza k rýchlemu vývoju vnútornej cievnej steny. Najbežnejšou takouto komplikáciou býva takzvaná restenóza, ku ktorej dochádza po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (PTCA), t. j. odstránení arteriosklerotických lézií spôsobujúcich stenózu v koronárnych cievach balónikovým katétrom, ale podobné komplikácie sa môžu vyskytnúť i následkom iných postupov a zákrokov.

K vývoju restenózy po PTCA dochádza u všetkých pacientov. U asi 1/3 pacientov je však táto komplikácia tak výrazná, po 3 až 6 mesiacoch táto vyvinutá restenóza vyžaduje ďalší zákrok PTCA alebo chirurgicky uskutočnený by-pass. Z toho vyplýva zrejmá potreba chemoterapie významne redukujúca výskyt týchto výrazných restenóz.

Výrazným rizikom počas angioplastických zákrokov je akútna trombóza a preto sa počas chirurgických zákrokov podáva heparín. Z rovnakého dôvodu sa určitý čas po zákroku zvyčajne podáva aspirín. V súčasnom období teda nie je dostupný všeobecne prijateľný postup liečby dostatočne znižujúci výskyt restenóz. Ale podľa v súčasnosti publikovaných výsledkov klinických skúšok sa ukazuje, že látka trapedil, pôsobiaca proti zrážaniu krvných doštičiek (Maresta a kol., Circulation 1994; 90: 2710 - 2715) a látka s hypolipidemickým (antioxidačným) účinkom, probucol (Setsuda a kol., Clin. Ther. 1993; 15: 174 - 182) môžu aspoň čiastočne zabrániť vývoju restenózy.

Súčasné možnosti prevencie restenózy sú stále ešte nedostatočné a môžu byť tiež spojené s nežiaducimi vedľajšími účinkami, ako je zvýšené riziko krvácania po liečbe aspirínom a trapedilom.

Podstata vynálezu

Neočakávane sa zistilo, že deriváty cystínu všeobecného vzorca (I)

COOR³

I S-CH₂-CH-HK-R I <I>

S-CB₂-CK-HH-CO-a²

I COOR³ v ktorom R znamená vodík, metyl, etyl, n-propyl alebo skupinu -COR¹, kde R¹ znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka, R² znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka a R³ je skupina tvoriaca ester hydrolyzovateľný v telesných tekutinách pri uvoľnení účinnej látky vo forme voľnej kyseliny, alebo ich fyziologicky vhodná soľ a/alcbo ich stereochemický izomér sú účinné v pokusných modeloch na zvieratách na ovplyvnenie rozsahu restenózy.

Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R znamená vodík alebo skupinu -CO-R¹, kde R¹ znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, /crc-butyl, 3-metylbutyl alebo 2-metylbutyl, R² znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, terc-butyl, 3-metylbutyl alebo 2-metylbutyl a R³ znamená vodík, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo izobutyl, alebo ich fyziologicky vhodná soľ a/alebo ich stereochemický izomér.

Preto zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich stereoizoméry (enantioméry, diastereoizoméry) a ich soli sa môžu použiť na profylaxiu alebo liečenie restenózy. Vynález teda zahŕňa použitie týchto zlúčenín na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečenie restenózy.

Účinky zlúčenín na pokusné modely restenózy

Najčastejšie používaným modelom restenózy sú krysie karotídy alebo aorty, ktoré boli dilatované balónikovými katétrami. Krysy sa podrobia anestéze a chirurgicky sa sprístupní rozdvojenie karotídy. Do rozdvojenia sa zavedie balónikový katéter (katéter 2F Fogarty), nafúkne sa a potom sa vyberie. Tento postup vedie k vývoju „neointimy“, ktorej mikroskopický vzhľad je podobný restenóze u ľudí.

Účinné látky sa podávajú vo forme roztokov v pitnej vode počas 2 až 4 týždňov v dávkach zodpovedajúcich 0,003 až 30 pmol/kg/deň.

Veľkosť plochy neointimy a medie v priečnom reze sa hodnotí mikroskopicky 2 až 4 týždne po obnažení cievy. Na konci štúdií sa krysy fixujú perfuziou, z karotídy sa odoberú vzorky na mikroskopiu a stanovia sa plochy na priečnom reze morfometrickými postupmi, s použitím bodového systému a/alebo vystrihnutím a zvážením fotografií, neointimy a medie.

Úvodné štúdie sa uskutočnili od krysách SpraqueDawley. Tvorba neointimy závisí na dostatočnej reakcie vo vrstve medie a úmerná ploche medie, ak táto prevyšuje určitú hodnotu pozadia. Výsledky sú preto vyjadrené ako pomer neointima-medie. Dávky od 0,03 do 3,0 pmol/kg/dcň môžu redukovať pomer neointima/medie o viac ako 20 %.

Farmaceutické prípravky

Opísané účinné látky sa môžu na humánnu aplikáciu spracovať do rôznych liekových foriem, napríklad tabliet, obaľovaných tabliet, želatínových toboliek, perorálnych roztokov, injekčných roztokov a aerosólov a suchého prášku na inhaláciu.

Pri príprave tabliet, obaľovaných tabliet a želatínových toboliek sa účinná látka spoji s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami, ako je napríklad laktóza, škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, polyvinylpyrolidón, želatína, deriváty celulózy, koloidný oxid kremičitý, mastenec a kyselina steárová alebo jej soli.

Na prípravu perorálnych roztokov je vhodnou prísadou voda alebo roztoky sacharózy, glukózy, sorbitolu, fruktózy alebo zylitolu.

Roztoky na parenterálne podanie sa môžu pripraviť vo forme roztoku zlúčeniny podľa vynálezu vo farmaceutický vhodnom rozpúšťadle, výhodne v koncentrácii od 0,1 % do 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné prísady a/alebo tlmivé prísady a výhodne sa plnia do dávkových jednotiek vo forme ampúl alebo fľaštičiek. Roztoky na parenterálne podanie sa môžu tiež pripraviť vo forme suchého prípravku, ktorý sa riedi vhodným rozpúšťadlom podľa návodu pred použitím.

Látka sa môže tiež inhalovať z tlakového inhalátora s dávkovačom, z inhalátora na suchý prášok, ako je napríklad Turbuhaler_R, alebo z inhalátora na suchý prášok pri použití želatínových, plastových alebo iných toboliek. K práškovanej látke na inhalačnú terapiu sa môžu pridávať netoxické a chemicky inertné látky, napríklad laktóza, trehalóza, manitol alebo glukóza.

Tlakované aerosóly sú určené na orálnu alebo nazálnu inhaláciu. Aerosólový systém je zvyčajne navrhnutý tak, aby jedna aplikovaná dávka obsahovala 10 až 1000 pg, výhodne 20 až 250 pg účinnej látky. Najúčinnejšie látky sa podávajú pri spodnej hranici tohto dávkového rozmedzia. Pri inhalačnej terapii sa používajú mikronizované látky obsahujúce častice oveľa menšie ako 5 pm, ktoré sa suspendujú v zmesi hnacích látok pomocou dispergačných čini diel, ako je sorbitan trioleát, kyselina olejová, lecitín alebo sodná soľ kyseliny dioktylsulfojantárovej.

Tieto liekové formy môžu okrem už uvedených prísad obsahovať konzervačné látky, stabilizátory, látky regulujúce viskozitu, emulgátory, ochucovadlá, farbivá, aromatické látky, látky regulujúce tonus, tlmivé roztoky a antioxidanty. Môžu tiež obsahovať ďalšie terapeuticky účinné látky.

Zlúčeniny vzorca (I) sa zvyčajne podávajú orálne, rektálne, injekčné alebo inhalačné, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú látku buď samotnú alebo vo forme farmaceutický vhodnej, netoxickej adičnej soli s kyselinou. Lieková forma môže byť vo forme tuhého, polotuhého alebo tekutého prípravku. Účinná látka zvyčajne tvorí 0,1 až 99 % hmotnosti prípravku, zvyčajne medzi 0,5 až 20 % hmotnosti pri injekčných prípravkoch a medzi 0,2 až 50 % hmotnosti pri prípravkoch na orálne podanie.

Účinné množstvá zlúčenín vzorca (I) na profylaxiu a liečenie restenózy sú v rozmedzí denných dávok 0,5 až 500 mg, výhodne 1 až 100 mg.

Ďalej sú uvedené príklady liečivých prípravkov určených na profylaxiu a liečenie restenózy.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Jedna tableta obsahujúca 10 mg zlúčeniny A:

zlúčenina A 10mg laktóza 100mg zemiakový škrob 50mg polyvinylpyrolidón 5mg mikrokryštalická celulóza15 mg stearát horečnatý 1 mg

Príklad 2

Jedna priamo zlisovaná tableta obsahujúca 5 mg zlúčeniny A:

zlúčenina A 5mg bezvodá laktóza 150 mg mikrokryštalická celulóza50 mg koloidný oxid kremičitý 1mg stearát horečnatý 2mg

Ak sa to požaduje, môžu byť tablety potiahnuté filmom tvoreným napríklad hydroxypropylmetylcelulózou, hydroxypropylcelulózou alebo dimetylaminoetylmetakrylátovým kopolymérovým esterom kyseliny metakrylovej.

Príklad 3

Roztok na injekcie obsahujúci 1 mg/ml zlúčeniny A:

zlúčenina A chlorid sodný voda na injekcie ad

1,0 mg

8,8 mg ml

Príklad 4

Orálny roztok obsahujúci 1 mg/ml zlúčeniny A:

1,0 mg

150 mg

100 mg

0,5 mg

q.s.

ad 1 ml zlúčenina A sorbitol glycerín edetan dvojsodný konzervačné činidlo aromatické činidlo voda, prečistená

Príklad 5

Práškový aerosól obsahujúci 1 mg zlúčeniny A v jednej dávke:

Mikronizovaná zlúčenina sa môže naplniť do práškového inhalátora, napríklad Turbuhaler*, s dávkovaním 1 mg/dávka.

Príklad 6

Tlakovaný aerosól na inhaláciu

Aerosólový systém je usporiadaný tak, aby jedna podaná dávka obsahovala 0,1 až 1,0 mg.

zlúčenina A, mikronizovaná sorbitan trioleát trichlórmonofluórmetán dichlórtetrafluóretán dichlórdifluórmetán

1,0 % hmotn./hmotn.

0,7 % hmotn./hmotn.

24,4 % hmotn./hmotn.

24.4 % hmotn./hmotn.

49.5 % hmotn./hmotn.

Príklad 7

Práškový aerosól na inhaláciu čistej látky

Čistá látka sa spracuje na inhaláciu z Turbuhalera. Každá jednotlivá dávka obsahuje 0,1 až 1,0 mg.

spracovaná zlúčenina A 0,1 až 1,0 mg

Príklad 8

Práškový aerosól na inhaláciu

Každá jednotlivá dávka obsahuje 0,1 až 1,0 mg v tobolke.

zlúčenina A, mikronizovaná 0,1 až 1,0 mg laktóza 50 mg

Príklad 9

Roztok na rozprašovanie

Tento roztok obsahuje 1,0 až 10,0 mg/ml a v jednej dávke sa môže podať 1 až 3 ml roztoku.

zlúčenina A voda na injekcie

Príklad 10

Tablety

Jedna tableta obsahuje:

zlúčenina A kukuričný škrob laktóza polyvidón mikrokryštalická celulóza stearát horečnatý

1,0 až 10,0 mg ad 1 ml

0,1 až 100 mg mg

150 mg mg mg mg

Príklad 11

Roztok na orálne použitie. Jedna dávka objemu 10 ml obsahuje 10 až 100 mg.

zlúčenina A sorbitol 70 % glycerol benzoát sodný aromatické činidlo voda, prečistená až 10 mg

150 mg

100 mg 1 mg q.s.

ad 1 ml

Príklad 12

Tablety s regulovaným uvoľňovaním

Jedna tableta obsahuje:

zlúčenina A	1 až 100 mg
parafín špeciál	145 mg
laktóza, prášok	50 mg
koloidný oxid kremičitý	5 mg
etylcelulóza 10 cps	13 mg
etanol 99,5 % obj.	85 mg
stearát horečnatý	2,5 mg
Príklad 13
Granulát s riadeným uvoľňovaním
Jeden gram granulátu obsahuje:
zlúčenina A	1 až 100 mg
etylcelulózová disperzia	10 mg
acetyltributylcitrát	0,5 mg
Eudragit L 100-55	55 mg
trietylcitrát	5 mg
mastenec	30 mg
voda, redestilovaná	350 mg
pelety, neutrálne	ad 1000 mg
Príklad 14
Roztok na injekcie
1 ml jednotlivá dávka obsahuje 1,0 až 10,0 mg.
zlúčenina A	1,0 až 10,0 mg
chlorid sodný	8,9 až 7,7 mg
voda na injekcie	ad 1,0 ml
Príklad 15
Krém s topickou aplikáciou 1 gram krému obsahuje:
zlúčenina A	0,1 až 1 mg
biely mäkký parafín	75 mg
tekutý parafín	10 mg
cetostearylalkohol	75 mg
cetomakrogol 1000	20 mg
Metagin	0,8 mg
Propagin	0,2 mg
voda, prečistená	ad 1,0 g

Výsledky farmakologických skúšok

V jednom z experimentov sa podal krysám Sprague Dawley di-L-lyzínium-N,N -L-cystinát, lyzínová soľ účinnej zlúčeniny di-N,N-L-csteín, v dávkach od 0,03 do 30 pmol/kg telesnej hmotnosti na deň po balónikovom obnažení karotídy. Dva týždne po obnažení sa krysy ukončili a zistili sa účinky ošetrenia. V neošetrených krysách bola priemerná plocha intimy 0,156 ± 0,042 mm². V ošetrených krysách došlo k redukcii v tvorbe neointimy závislej od dávky (obr.). Optimálna dávka bola 3,0 pmol/kg telesnej hmotnosti na deň, čo zodpovedá predchádzajúcim skúsenostiam s touto zlúčeninou v iných modeloch kardiovaskulárnej choroby. V iných modeloch zvierat, v ktorých sa táto zlúčenina testovala, sa zistili znaky vzťahu účinku a dávky v tvare Gaussovej krivky. Výsledky opísaného experimentu sú uvedené na obr.

Stupeň poškodenia spôsobeného balónikovým katétrom možno odhadnúť zo zväčšenia priečneho rezu vrstvy medie. Čim vážnejšie je spôsobené poškodenie, tým väčšia bude tvorba neointimy. Zaujímavé bolo zistenie, že ošetrenie uvedenou zlúčeninou bolo obzvlášť účinné pri zame4 dzení tvorbe neointimy v zvieratách s najvážnejším poškodením medie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie derivátu cystínu všeobecného vzorca (I)

COOH⁵

I s-ch₂-ch-hh-b

I (I)

S-CHj-CH-BK-CO-R² l COOR³ v ktorom R znamená vodík, metyl, etyl, n-propyl alebo skupinu -COR¹, kde R¹ znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka, R² znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka a R³ je skupina tvoriaca ester hydrolyzovateľný v telesných tekutinách pri uvoľnení účinnej látky vo forme voľnej kyseliny, alebo jeho fyziologicky vhodnej soli a/alebo jeho stereochemického izoméru na prípravu liečiva určeného na profylaxiu alebo liečenie restenózy.
2. Použitie derivátu cystínu podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci (I) R znamená vodík alebo skupinu -CO-R¹, kde R¹ znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyí, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, terc-butyl, 3-metylbutyl alebo 2-metylbutyl, R² znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylpropyl, 2-metyl-propyl, terc-butyl, 3-metylbutyl alebo 2-metylbutyl a R³ znamená vodík, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo 2-metylpropyl, alebo jeho fyziologicky vhodnej soli a/alebo jeho stereochemického izoméru na prípravu liečiva určeného na profylaxiu alebo liečenie restenózy.
3. Použitie L-izoméru Ν,Ν'-diacetylcystínu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli podľa nároku 1 alebo 2 na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečbu restenózy.
4. Použitie podľa nároku 3, kde fyziologicky prijateľnou soľou je di-L-lyzínium-N,N'-diacetyl-L-cystinát.