CZ280497A3 - Farmakologické použití derivátů cystinu - Google Patents
Farmakologické použití derivátů cystinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280497A3 CZ280497A3 CZ972804A CZ280497A CZ280497A3 CZ 280497 A3 CZ280497 A3 CZ 280497A3 CZ 972804 A CZ972804 A CZ 972804A CZ 280497 A CZ280497 A CZ 280497A CZ 280497 A3 CZ280497 A3 CZ 280497A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- butyl
- propyl
- methylpropyl
- ethyl
- methyl
- Prior art date
Links
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N cystine group Chemical class C([C@@H](C(=O)O)N)SSC[C@@H](C(=O)O)N LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 title abstract description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 8
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 3
- 239000004158 L-cystine Substances 0.000 claims description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- YTPQSLLEROSACP-YUMQZZPRSA-N (2R)-2-acetamido-3-[[(2R)-2-acetamido-2-carboxyethyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O YTPQSLLEROSACP-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 21
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXAREWNUVZNTJ-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-7-butyl-6-hydroxyundecane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCC(CCCC)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(CCCC)(C(C)=O)C(O)=O MKXAREWNUVZNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- JVFFWGJAAQAIBS-UHFFFAOYSA-K trisodium 2,2-dioctyl-3-sulfonatobutanedioate Chemical compound [Na+].C(CCCCCCC)C(C(C(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])(C(=O)[O-])CCCCCCCC.[Na+].[Na+] JVFFWGJAAQAIBS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Farmakologické použití některých derivátů cystinu
Oblast techniky
Vynález se týká nového použití některých derivátů cystinu.
Zejména se tento vynález týká použití těchto derivátů cystinu pro přípravu léčiv působících proti restenose.
Dosavadní stav techniky
U těchto derivátů cystinu, u kterých se podle vynálezu zjistilo nové farmakologické použití, je podle WO 91/185 94 a EP 463 514 známa immunomodulační účinnost. Obecně však nejsou známy a neexistují ani údaje z literatury týkající se farmako1ogických a/nebo terapeutických vlastností těchto látek z hlediska jejich účinků na restenosu.
Ve spojení s vynálezem se používají sloučeniny obecného vzorce I:
C00R3
S- CH2-CH-NH-R
S -CH2-CH-NH-CO-R2 (I)
COOR3 ve kterém R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl nebo skupinu -COR1, kde R1 znamená přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-12 atomech uhlíku, R2 znamená přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-12 atomech uhlíku a R3 je skupina tvořící ester hydrolyzovatelný v tělesných tekutinách za uvolnění účinné látky ve formě volné kyseliny, nebo jejich fyziologicky vhodná sůl a/nebo jejich stereochemický isomer.
Zejména jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R znamená vodík nebo skupinu -CO-R1, kde R1 znamená methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl , n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropy1, terč.butyl, 3-methylbuty1 nebo 2-methylbuty1,
R2 znamená methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl,
1- methylpropyl, 2-methylpropyl, terč.butyl, 3-methylbutyl nebo
2- methylbuty1 a R3 znamená vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo isobutyl, nebo jejich fyziologicky vhodné soli a/nebo jejich stereochemické isomery.
Sloučeniny podle vynálezu se užívají jak ve formě racemátu tak ve formě stereoisomerů. Zvláštní význam mají sloučeniny s L konfigurací, zejména Ν,N'-diacety1-L-cystin.
Vynález rovněž zahrnuje sloučeninu podle obecného vzorce I ve formě fyziologicky vhodných solí, jako jsou soli sodné, draselné, amoniové, vápenaté nebo hořečnaté. Vynález také zahrnuje soli neesterifikovaných sloučenin s farmaceuticky přijatelnými organickými bázemi, jako je lysin, ethylendiamin, N,N'-dibenzylethylendiamin, adamantanamin, N-benzyl-2-fenylethylamin a piperazin.
Lysin a arginin se mhou použít v D- nebo L- formě.
···· • · ·· · · · · • · · · · • · · · » · · ···· *·· · · · ·· • <* ··· ··· · · ·· ·
Nejvýhodnější je forma L-.
Nejvýhodnější sloučeninou je di-L-1ysinium-N,N1-diacety1L-cystinat (sloučenina A).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit kterýmkoli způsobem uvedeným v EP 463 514. Soli těchto sloučenin s organickými bázemi lze připravit jakýmkoli známým způsobem nebo způsobem uvedeným v WO 93/11104.
Po mechanickém poškození arterií dochází k rychlému vývoji vnitřní cévní stěny. Nejběžnější takovou komplikací bývá tak zvaná restenosa, ke které dochází po perkutánní transluminální koronární angioplastice (PTCA), t.j. odstranění arteriosk1erotických lézí působících stenosu v koronárních cévách balónkovým katetrem, avšak podobné komplikace se mohou vyskytnout i následkem jiných postupů a zákroků.
K vývoji restenosy po PTCA dochází u všech pacientů. U asi 1/3 pacientů je však tato komplikace tak výrazná, že za 3 až 6 měsíců tato vyvinutá restenosa vyžaduje další zákrok PTCA nebo chirurgicky provedený by-pass. Z toho vyplývá zřejmá potřeba chemoterapie významně redukující výskyt těchto výrazných rest enos.
Výrazným rizikem během angioplastických zákroků je akutní trombosa, a proto se během chirurgických zákroků podává heparin. Ze stejného důvodu se určitou dobu po zákroku obvykle podává aspirin. V současné době tedy není dostupný obecně přijatelný postup léčby dostatečně snižující výskyt restenos. Nicméně podle současně publikovaných výsledků klinických zkoušek se ukazuje, že látka trapedil, působící proti srážení krevních destiček (Maresta a sp., Circulation 1994;90:2710-15) a látka ·· · · ···· • · · · • · · · • · ··· · • · · • · · · · s hypolipidemickým (antioxidačním) účinkem, probucol (Setsuda a sp., Clin.Ther. 1993; 15:174-82) mohou alespoň částečně zabránit vývoji restenosy.
Současné možnosti prevence restenosy jsou stále ještě nedostatečné, a mohou také být spojeny s nežádoucími vedlejšími účinky, jako je zvýšené riziko krvácení po léčbě aspirinem a trapedi1em.
Podstata vynálezu
Neočekávaně bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce
COOR3
S- CHz-CH-NH-R
S -CH2-CH-NH-CO-R2 (I)
COOR3 ve kterém R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl nebo skupinu -COR1, kde Rl znamená přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-12 atomech uhlíku, R2 znamená přímý nebo rozvětvený alkyl o 1—12 atomech uhlíku a R3 je skupina tvořící ester hydrolyzovatelný v tělesných tekutinách za uvolnění účinné látky ve formě volné kyseliny, nebo jejich fyziologicky vhodná sůl a/nebo jejich stereochemický isomer jsou účinné v pokusných modelech na zvířatech v ovlivnění rozsahu restenosy.
·· ·· • « ·
Zejména jsou významné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R znamená vodík nebo skupinu -CO-R1, kde R1 znamená methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-methylpropy1, 2-methylpropyl, terč.butyl, 3-methylbuty1 nebo 2-methylbuty1, R2 znamená methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl,
1- methylpropy1, 2-methylpropyl, terč.butyl, 3-methylbuty1 nebo
2- methylbuty1 a R3 znamená vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo isobutyl, nebo jejich fyziologicky vhodná sůl a/nebo jejich stereochemický isomer.
Proto sloučeniny obecného vzorce I, jejich stereoisomery (enantiomery, diastereomery) a jejich soli lze použít pro profylaxi nebo léčení restenosy. Vynález tedy zahrnuje použití těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro profylaxi nebo léčení restenosy. Vynález také zahrnuje způsob profylaxe nebo léčení restenosy pomocí sloučenin vzorce I.
účinky sloučenin na pokusné modely restenosy.
Nejobvyklejším používaným modelem restenosy jsou krysí karotidy nebo aorty, které byly dilatovány balónkovými katetry. Krysy se podrobí anestesuji a chirurgicky se zpřístupní rozdvojení karotidy. Do rozdvojeni se zavede balónkový katetr (katetr 2F Fogarty), nafoukne se a pak se vyjme. Tento postup vede k vývoji neointimy jejíž mikroskopický vzhled je podobný jako u restenosy lidí.
Účinné látky se podávají ve formě roztoku v pitné vodě po dobu 2-4 týdnů v dávkách odpovídajících 0,003 -30 pmol/kg/den.
Velikost plochy neointimy a medie v příčném řezu se hodnotí • · • · · · • · ·· · mikroskopicky 2-4 týdny po obnažení cévy. Na konci studií se krysy fixují perfusí, z karotidy se odeberou vzorky pro mikroskopii a zjistí se plochy na příčném řezu morfometrickými postupy, za použití počítání bodů a/nebo vystřižením a zvážením fotografií, neointimy a medie.
úvodní studie byly provedeny na krysách Sprague-Dawley. Tvorba neointimy je závislá na dostatečné odezvě ve vrstvě medie a úměrná ploše medie, jestliže tato převyšuje určitou hodnotu pozadí. Výsledky jsou proto vyjádřeny jako poměr neointima-medie Dávky od 0,03 do 3,0 pmol/kg/den mohou redukovat poměr neointima/medie o více než 20 %.
Farmaceutické přípravky
Popsané účinné látky lze pro humánní aplikaci zpracovat do různých lékových forem například tablet, obalených tablet, želatinových tobolek, perorálních roztoků, injekčních roztoků, a aerosolů a suchého prášku pro inhalaci.
Při přípravě tablet, obalených tablet a želatinových tobolek, se účinná látka spojí s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly, jako je například laktosa, škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulosa, polyvinylpyrrolidon, želatina, deriváty celulosy, koloidní oxid křemičitý, talek a kyselina stearová nebo její soli.
Pro přípravu perorálních roztoků je vhodnou přísadou voda nebo roztoky sacharosy, glukosy, sorbitolu, fruktosy nebo zy1 i tolu.
Roztoky pro parenterální podání lze připravit ve formě roztoku sloučeniny podle vynálezu ve farmaceuticky vhodném
Ί ··· · • · ·» · rozpouštědle, výhodně v koncentraci od 0,1 % do 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou rovněž obsahovat stabilisační přísady a/nebo tlumivé přísady a výhodně se rozplňují do dávkových jednotek ve formě ampulí nebo lahviček. Roztoky pro parenterální podání lze také připravit ve formě suchého přípravku, který se ředí vhodným rozpouštědlem podle návodu před použ i t ím.
Látka může také být inhalována z tlakového inhalátoru s dávkovačem, z inhalátoru na suchý prášek, jako je například TurbuhalerR nebo z inhalátoru na suchý prášek za použití želatinových, plastových nebo jiných tobolek. K upráškované látce pro inhalační terapii lze přidávat netoxické a chemicky inertní látky, například laktosu, trehalosu, mannitol nebo glukosu.
Tlakované aerosoly jsou určeny pro orální nebo nasální inhalaci. Aerosolový systém je obvykle navržen tak, aby jedna aplikovaná dávka obsahovala 10-1000 pg, výhodně 20-250 pg účinné látky. Nejúčinnější látky se podávají při spodní hranici tohoto dávkového rozmezí. U inhalační terapie se používají mikronizované látky obsahující částice značně menší než 5 pm, které se suspendují ve směsi hnacích látek za pomoci dispergačních činidel jako je sorbitan trioleat, kyselina olejová, lecithin nebo sodná sůl kyseliny dioktylsulfojantarové.
Tyto lékové formy mohou kromě již zmíněných přísad obsahovat konzervační látky, stabilizátory, látky regulující viskozitu, emulgátory, chuťová korigencia, barviva, čichová korigencia, látky regulující tonus, tlumivé roztoky a antioxidanty. Mohou také obsahovat další terapeuticky účinné látky.
Sloučeniny vzorce I se obvykle podávají orálně, rektálně,
injekčně nebo inhalačně, ve formě farmaceutických přípravků obsahujících účinnou látku bud jako takovou nebo ve formě farmaceuticky vhodné, netoxické, adiční soli s kyselinou. Léková forma může být ve formě tuhého, polotuhého nebo tekutého přípravku. Účinná látka obvykle tvoří 0,1 až 99 % hmotnosti přípravku, obvykleji mezi 0,5 až 20 % hmotnosti u injekčních přípravků a mezi 0,2 až 50 % hmotnosti u přípravků pro orální podáni.
účinná množství sloučenin vzorce I pro profylaxi a léčení restenosy jsou v rozmezí denních dávek 0,5-500 mg, výhodně 1-100 mg.
Dále jsou uvedeny příklady léčivých přípravků určených k profylaxi a léčení restenosy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Jedna tableta obsahující 10 mg sloučeniny A:
| sloučenina A | 10 | mg |
| 1aktosa | 100 | mg |
| bramborový škrob | 50 | mg |
| polyvinylpyrrolidon | 5 | mg |
| mikrokrystalická celulóza | 15 | mg |
| stearan hořečnatý | 1 | mg |
Příklad 2
Jedna přímo slisovaná tableta obsahující 5 mg sloučeniny A:
··· · • « ·· ···· • · · • · · · • · sloučenina A bezvodá laktoza mikrokrystalická celulóza koloidní oxid křemičitý stearan horečnatý mg 150 mg 50 mg mg mg
Je-li to žádoucí, mohou být tablety potaženy filmem tvořeným například hydroxypropylmethylcelulozou, hydroxypropylcelulozou nebo dimethylaminoethylmetakrylatovým kopolymerovým esterem kyseliny metakrylové.
Příklad 3
Roztok pro injekci obsahující 1 mg/ml sloučeniny A:
sloučenina A chlorid sodný voda pro injekci
1,0 mg 8,8 mg ad 1 ml
Příklad 4
Orální roztok obsahující 1 mg/ml sloučeniny A:
| sloučenina A | 1,0 | mg |
| sorbi tol | 150 | mg |
| glycerin | 100 | mg |
| edetan dvoj sodný | 0,5 | mg |
| konzervační činidlo | q. s . | |
| čichové korigens | q. S . | |
| voda, přečištěná | ad 1 ml |
Příklad 5 ··· · • · ·· ··· • 9 9 · · ···· »· · · · · · • · · 9 9 9
9 99 99 9 9
9 9 9 9
9 99 99 9
Práškový aerosol obsahující 1 mg sloučeniny A v jedné dávce
Mikronizovanou sloučeninu A lze naplnit do práškového inhalátoru například TurbuhalerR s dávkováním 1 mg/dávka.
Příklad 6
Tlakovaný aerosol pro inhalaci.
Aerosolový systém je uspořádán tak, aby jedna podaná dávka obsahovala 0,1-1,0 mg.
| sloučenina A, mikronizovaná | 1,0 | % | hmotn./hmotn |
| sorbitan trioleat | 0,7 | % | hmotn./hmotn |
| tri chlormonofluormethan | 24,4 | % | hmotn./hmotn |
| dichlortetrafluorethan | 24,4 | % | hmotn./hmotn |
| di chlordi fluormethan | 49,5 | % | hmotn./hmotn |
Příklad 7
Práškový aerosol pro inhalaci čisté látky.
Čistá látka se zpracuje pro inhalaci z Turbuhaleru. Každá jednotlivá dávka obsahuje 0,1-1,0 mg.
zpracovaná sloučenina A 0,1-1,0 mg
Přiklad 8
Práškový aerosol pro inhalaci.
Každá jednotlivá dávka obsahuje 0,l-l,0mg v tobolce.
·· ····
0,1-1,0 mg mg ··· · sloučenina A, mikronizovaná laktoza
Příklad 9
Roztok pro nebulizaci.
Tento roztok obsahuje 1,0-10,0 mg/ml a v jedné dávce lze podat 1-3 ml roztoku.
sloučenina A 1,0—10,0 mg voda pro injekci ad 1,0 ml
Příklad 10
Tablety. Jedna tableta obsahuje:
| sloučenina A | 0,1-100 | mg |
| kukuřičný škrob | 50 | mg |
| laktoza | ISO | mg |
| polyvidon | 7 | mg |
| mikrokrystalická celulóza | 20 | mg |
| stearan hořečnatý | 2 | mg |
| Příklad 11 | ||
| Roztok k orálnímu použití. | Jedna dávka objemu | 10 |
| 10-100 mg. | ||
| sloučenina A | 1-10 | mg |
| sorbitol 70 % | 150 | mg |
| glycerol | 100 | mg |
| benzoan sodný | 1 | mg |
q. s .
ad 1,0 ml ··· · čichové korigens voda, přečištěná
Příklad 12
Tablety s řízeným uvolňováním. Jedna tableta obsahuje :
| sloučenina A | 1-100 mg |
| parafin speciál | 145 mg |
| laktoza, prášek | 50 mg |
| koloidní oxid křemičitý | 5 mg |
| ethylceluloza 10 cps | 13 mg |
| ethanol 99,5 % obj. | 85 mg |
| stearan hořečnatý | 2,5 mg |
Příklad 13
Granulát s řízeným uvolňováním. Jeden g granulátu obsahuje
| sloučenina A | 1-100 | mg |
| ethylcelulozová disperze | 10 | mg |
| acetyltributylcitrat | 0,5 | mg |
| Eudragit L 100-55 | 55 | mg |
| triethy1citrat | 5 | mg |
| tal ek | 30 | mg |
| voda, znovu předestilovaná | 350 | mg |
| pelety, neutrální | ad 1000 | mg |
Příklad 14
Roztok pro injekci. 1 ml jednotlivá dávka obsahuje 1,0-10,0 mg.
| ···· · · • ·· ·· • · * • · 9 9 9 4 4 4 • 9 999 949 | 99 9 9 4 94· 4 4 4 4 4 9 4 9 4 4 4 4 4 499 · • 4 4 9 99 99 9 | |
| sloučenina A | 1,0-10,0 | mg |
| chlorid sodný | 8,9-7,7 | mg |
| voda pro injekci | ad 1,0 | ml |
| Příklad 15 | ||
| Krém pro topickou aplikaci. | 1 g krému obsahuje | |
| sloučenina A | 0,1-1 | mg |
| bílý měkký parafin | 75 | mg |
| tekutý parafin | 10 | mg |
| cetostearylalkohol | 75 | mg |
| cetomakrogol 1000 | 20 | mg |
| Metag in | 0,8 | mg |
| Propag in | 0,2 | mg |
| voda, přečištěná | ad 1,0 | g |
3/0/
JUDr. Ivan KOREČEK
Advokátní a patentová kancelář 160 ix > Praha 6. Na baště sv. Jiří 9 P.O. BOA 275, 160 41 Praha 6 Česká republika
Claims (13)
1. Použití sloučeniny obecného vzorce
COOR 3 I
S- CH2-CH-NH-R I
S -CH2-CH-NH-CO-R2 (I)
I
COOR 3 ve kterém R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl nebo skupinu -COR1, kde R1 znamená přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-12 atomech uhlíku, R2 znamená přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-12 atomech uhlíku a R3 je skupina tvořící ester hydrolyzovatelný v tělesných tekutinách za uvolnění účinné látky ve formě volné kyseliny, nebo její fyziologicky vhodné soli a/nebo jejího stereochemického isomeru, pro přípravu léčiva určeného k profylaxi nebo léčení • restenosy.
2. Použití sloučeniny podle nároku 1, kde v obecném vzorci I R znamená vodík nebo skupinu -CO-R1, kde R1 znamená methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-methylpropy1, 2-methylpropy1, terč.butyl, 3-methylbuty1 nebo 2-methylbuty1, R2 znamená methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, • «· ·· ···· ·· · · · · «
9 9 9 9 9 9
99 9 9 999 9
9 9 9 9 9
99999 99 9 n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-methylpropyl,
2-methylpropy1, terč.butyl, 3-methylbuty1 nebo 2-methylbutyl a R3 znamená vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo 2-methylpropyl, nebo její fyziologicky vhodné soli a/nebo jejího stereochemického isomerů, pro přípravu léčiva určeného k profylaxi nebo léčení restenosy.
3. Použití L-isomeru Ν,Ν'-diacetylcystinu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle nároku 1 nebo 2 pro přípravu léčiva pro profylaxi nebo léčbu restenosy.
4. Použití podle nároku 3 di-L-lys inium-N,N'-diacetyl-L-cyst i natu.
5. Farmaceutický přípravek pro použití při léčení restanosy, kde účinná složka je sloučenina definovaná v nároku 1.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5 v jednotkové dávkové f ormě.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 5 nebo 6, obsahující účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
8. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 5 až 7, obsahující jako účinnou složku Ν,N'-diacetyl-L-cystin.
9. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 5 až 8, obsahující jako účinnou složku di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat.
10. Způsob profylaxe nebo léčení restanosy u savců, zahrnujících lidi, vyznačující se tím, že zahrnuje podání hostiteli v případě potřeby takové profylaxe nebo léčení, • ·· ······ ·····* · • » · · · · • · « · ··· « • · · · · ··· * * ·« 9 účinného množství sloučeniny obecného vzorce I
COOR3
I
S- CH2-CH-NH-R I
S -CH 2-CH-NH-CO-R 2 (I)
I
COOR3 ve kterém R znamená vodík, methyl, ethyl, n-propyl nebo skupinu -COR1, kde R1 znamená přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-12 atomech uhlíku, R2 znamená přímý nebo rozvětvený alkyl o 1-12 atomech uhlíku a R3 je skupina tvořící ester hydrolyzovatelný v tělesných tekutinách za uvolnění účinné látky ve formě volné kyseliny, nebo jejich fyziologicky vhodná sůl a/nebo jejich stereochemický isomer.
11. Způsob podle nároku 10, kde ve vzorci I
R znamená vodík nebo skupinu -CO-R1, kde R1 znamená methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, terč.butyl, 3-methylbuty1 nebo 2-methylbutyl,
R2 znamená methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl,
1- methylpropyl, 2-methylpropyl, terč.butyl, 3-methylbuty1 nebo
2- methylbuty1 a R3 znamená vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo 2-methylpropyl nebo jejich fyziologicky vhodné soli a/nebo jejich stereochemické isomery.
12. Způsob podle kteéhokoliv z nároků 10 nebo 11, kdy se podává L isomer N,N'-diacety1cystinu nebo jeho fyziologicky přijatelná ···· • ·· ·· ···· • · · · · « · • · · · · · • » 9 9 999 9
9 9 9 9 9
99 9 99 99 9 sůl.
13. Způsob podle nároku 2, kde se podává di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9500897A SE9500897D0 (sv) | 1995-03-14 | 1995-03-14 | The pharmacological use of certain cystine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ280497A3 true CZ280497A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ288219B6 CZ288219B6 (en) | 2001-05-16 |
Family
ID=20397536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972804A CZ288219B6 (en) | 1995-03-14 | 1996-03-12 | Medicament for prophylaxis or therapy of restenosis |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5883126A (cs) |
| EP (1) | EP0814798A1 (cs) |
| JP (1) | JPH11501916A (cs) |
| KR (1) | KR19980703055A (cs) |
| CN (1) | CN1183718A (cs) |
| AR (1) | AR002716A1 (cs) |
| AU (1) | AU701287B2 (cs) |
| BR (1) | BR9607225A (cs) |
| CA (1) | CA2214831A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288219B6 (cs) |
| EE (1) | EE03382B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9801985A3 (cs) |
| IL (1) | IL117465A (cs) |
| IS (1) | IS4554A (cs) |
| NO (1) | NO974143L (cs) |
| NZ (1) | NZ303781A (cs) |
| PL (1) | PL183234B1 (cs) |
| SE (1) | SE9500897D0 (cs) |
| SK (1) | SK282448B6 (cs) |
| TR (1) | TR199700945T1 (cs) |
| TW (1) | TW385249B (cs) |
| UA (1) | UA42830C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996028149A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA961749B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6007819A (en) * | 1995-10-17 | 1999-12-28 | Dovetail Technologies, Inc. | Methods of inducing immunity using low molecular weight immune stimulants |
| DE19821625C1 (de) * | 1998-05-15 | 2000-01-05 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| SE9900438D0 (sv) * | 1999-02-10 | 1999-02-10 | Astra Ab | The pharmacological use of certian cystine derivatives |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR8205M (cs) * | 1968-12-20 | 1970-09-14 | ||
| US3878305A (en) * | 1972-05-25 | 1975-04-15 | Procter & Gamble | Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids |
| FR2289179A1 (fr) * | 1974-10-28 | 1976-05-28 | Morelle Jean | Sels metalliques de lipoaminoacides |
| US3952115A (en) * | 1975-04-02 | 1976-04-20 | The Procter & Gamble Company | Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters |
| GB2097256B (en) * | 1981-04-02 | 1985-05-30 | Morelle Jean V | Compositions containing n-butyryl alphaaminoacids |
| FR2503151A1 (fr) * | 1981-04-02 | 1982-10-08 | Morelle Jean | Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux |
| US4724239A (en) * | 1985-09-16 | 1988-02-09 | Morgan Lee R | Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine |
| US4708965A (en) * | 1985-09-16 | 1987-11-24 | Morgan Lee R | Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives |
| US4827016A (en) * | 1985-09-16 | 1989-05-02 | Morgan Lee R | Method and compounds for reducing dermal inflammations |
| JPS62195356A (ja) * | 1986-02-20 | 1987-08-28 | Seiwa Kasei:Kk | シスチン誘導体及びその塩 |
| IL98310A (en) * | 1990-06-08 | 1996-08-04 | Astra Ab | Medicinal preparations containing a history of cystine |
| TW221376B (cs) * | 1990-06-28 | 1994-03-01 | Astra Ab | |
| IT1249650B (it) * | 1991-05-29 | 1995-03-09 | Poli Ind Chimica Spa | N-(5-tioxo-l-prolil)-l-cisteina e suoi derivati, loro preparazione ed impiego terapeutico |
| SE9103572D0 (sv) * | 1991-11-29 | 1991-11-29 | Astra Ab | Organic salts of n,n'-diacetyl cystine |
| WO1993013660A1 (en) * | 1992-01-06 | 1993-07-22 | Health Maintenance Programs, Inc. | Pharmaceutically active antioxydant containing composition and the method of its use to prevent and treat restenosis following angioplasty |
| DE4224670A1 (de) * | 1992-07-25 | 1994-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von â,w-Dicarbonsäuren als Fibrinogensenker |
-
1995
- 1995-03-14 SE SE9500897A patent/SE9500897D0/xx unknown
-
1996
- 1996-02-16 TW TW085101975A patent/TW385249B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 ZA ZA961749A patent/ZA961749B/xx unknown
- 1996-03-12 EP EP96906992A patent/EP0814798A1/en not_active Withdrawn
- 1996-03-12 US US08/619,681 patent/US5883126A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-12 TR TR97/00945T patent/TR199700945T1/xx unknown
- 1996-03-12 AU AU50185/96A patent/AU701287B2/en not_active Ceased
- 1996-03-12 CA CA002214831A patent/CA2214831A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-12 UA UA97105046A patent/UA42830C2/uk unknown
- 1996-03-12 WO PCT/SE1996/000320 patent/WO1996028149A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-03-12 CZ CZ19972804A patent/CZ288219B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 KR KR1019970706464A patent/KR19980703055A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-03-12 BR BR9607225A patent/BR9607225A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-12 CN CN96193717A patent/CN1183718A/zh active Pending
- 1996-03-12 EE EE9700229A patent/EE03382B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-12 JP JP8527519A patent/JPH11501916A/ja active Pending
- 1996-03-12 HU HU9801985A patent/HUP9801985A3/hu unknown
- 1996-03-12 SK SK1207-97A patent/SK282448B6/sk unknown
- 1996-03-13 AR ARP960101738A patent/AR002716A1/es unknown
- 1996-03-13 IL IL11746596A patent/IL117465A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 NZ NZ303781A patent/NZ303781A/en unknown
- 1996-03-29 PL PL96322328A patent/PL183234B1/pl unknown
-
1997
- 1997-08-27 IS IS4554A patent/IS4554A/is unknown
- 1997-09-09 NO NO974143A patent/NO974143L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EE03382B1 (et) | 2001-04-16 |
| IS4554A (is) | 1997-08-27 |
| NO974143D0 (no) | 1997-09-09 |
| WO1996028149A1 (en) | 1996-09-19 |
| IL117465A0 (en) | 1996-07-23 |
| SK120797A3 (en) | 1998-02-04 |
| CN1183718A (zh) | 1998-06-03 |
| PL322328A1 (en) | 1998-01-19 |
| BR9607225A (pt) | 1998-07-07 |
| JPH11501916A (ja) | 1999-02-16 |
| KR19980703055A (ko) | 1998-09-05 |
| TW385249B (en) | 2000-03-21 |
| MX9706825A (es) | 1997-11-29 |
| NZ303781A (en) | 2001-03-30 |
| AU5018596A (en) | 1996-10-02 |
| SE9500897D0 (sv) | 1995-03-14 |
| UA42830C2 (uk) | 2001-11-15 |
| SK282448B6 (sk) | 2002-02-05 |
| CZ288219B6 (en) | 2001-05-16 |
| EE9700229A (et) | 1998-04-15 |
| IL117465A (en) | 2000-07-26 |
| TR199700945T1 (xx) | 1998-02-21 |
| PL183234B1 (pl) | 2002-06-28 |
| US5883126A (en) | 1999-03-16 |
| EP0814798A1 (en) | 1998-01-07 |
| AR002716A1 (es) | 1998-04-29 |
| CA2214831A1 (en) | 1996-09-19 |
| NO974143L (no) | 1997-09-09 |
| ZA961749B (en) | 1996-09-16 |
| HUP9801985A2 (hu) | 1998-12-28 |
| HUP9801985A3 (en) | 2000-07-28 |
| AU701287B2 (en) | 1999-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3527890B2 (ja) | フマル酸アルキル水素エステルからなる乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎および限局性回腸炎クローン病の治療剤 | |
| CA2002300C (en) | Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives | |
| RU2176499C2 (ru) | Композиция для чрескожного введения стероидных лекарственных средств и содержащий ее препарат | |
| ES2482104T3 (es) | Formulaciones HRT | |
| RU2006106464A (ru) | Лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона | |
| BRPI0612908A2 (pt) | composições farmacêuticas compreendendo inibidores de absorção de colesterol à base de azetidinona e ácidos graxos de Èmega-3 e métodos de tratamento utilizando as mesmas | |
| BG65815B1 (bg) | Фармацевтичен състав с ниска доза ентекавир | |
| JPS61145114A (ja) | 活性成分として１３‐シスビタミンａ酸を含有する改良された組成物 | |
| US20070243216A1 (en) | Stable solutions of prostaglandin and uses of same | |
| US20040229939A1 (en) | Tetrahydrocannabinol compositions and methods of manufacture and use thereof | |
| RU2005135133A (ru) | Фармацевтические композиции | |
| CZ280497A3 (cs) | Farmakologické použití derivátů cystinu | |
| MXPA05008596A (es) | Metodo para tratar insuficiencia cardiaca cronica y/o niveles elevados de colesterol. | |
| KR20210137484A (ko) | 캡시드 조립 조절제 고체 제형 | |
| JPWO2007046411A1 (ja) | イソキサゾール化合物の安定化方法 | |
| MXPA97006825A (en) | The pharmacological use of certain derivatives of cist | |
| US3360434A (en) | Method for reducing blood pressure with phenylalanine derivatives | |
| US20240050416A1 (en) | Stable Pharmaceutical Compositions of Apixaban | |
| MXPA01012225A (es) | Formulaciones novedosas que comprenden agentes reguladores de lipido. | |
| JPH0687750A (ja) | 医薬組成物 | |
| KR970001148B1 (ko) | 간장질환 치료용 의약 조성물 | |
| JP2834507B2 (ja) | 芳香族誘導体を活性成分とする疾患治療剤 | |
| HRP960600A2 (en) | Medical treatment | |
| WO2000047201A1 (en) | The pharmacological use of certain cystine derivatives | |
| GB2319961A (en) | Pharmaceutical composition for treatment of restenosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030312 |