JPS61145114A - 活性成分として１３‐シスビタミンａ酸を含有する改良された組成物 - Google Patents
活性成分として１３‐シスビタミンａ酸を含有する改良された組成物Info
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- JPS61145114A JPS61145114A JP60280231A JP28023185A JPS61145114A JP S61145114 A JPS61145114 A JP S61145114A JP 60280231 A JP60280231 A JP 60280231A JP 28023185 A JP28023185 A JP 28023185A JP S61145114 A JPS61145114 A JP S61145114A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、１３−シスビタミンＡ酸が活性成分である製
薬学的組成物に関する。さらに詳しくは、未発明は活性
成分の生物利用性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）
が増大された改良された組成物に関する。
薬学的組成物に関する。さらに詳しくは、未発明は活性
成分の生物利用性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）
が増大された改良された組成物に関する。
１３−シスビタミンＡ酸［１３−シスレチン酸（ｒｅｔ
ｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）またはイソレチノインＣ１５
ｏｒｅｔｉｎｏｉｎ）としても知られているコ、その異
性体およびその類似体のあるものは、皮膚病の状態、す
なわち、アクネおよび角質化の疾患を包含する皮膚の病
気の処置において有益な作用を有することは知られてい
る。
ｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）またはイソレチノインＣ１５
ｏｒｅｔｉｎｏｉｎ）としても知られているコ、その異
性体およびその類似体のあるものは、皮膚病の状態、す
なわち、アクネおよび角質化の疾患を包含する皮膚の病
気の処置において有益な作用を有することは知られてい
る。
１３−シスビタミンＡ酸は一般にすべてのトランスビタ
ミンＡよりも毒性が低いが、それらの使用からの副作用
、例えば、頭痛、悪心、おうと、髪の損失、鼻出血、口
腔および咽頭の粘膜の刺激および肝臓中のビタミンＡの
貯蔵による肝臓の７１＃性が報告されている。１３−シ
スビタミンＡＭを使用して実施された動物研究は、浴形
発生作用が起こりうることを示唆している。さらに、１
３−シスビタミンＡ酸に最初に３力月間暴露した後の人
間における出産奇形および自発的流産についての多数の
報告か存在する。
ミンＡよりも毒性が低いが、それらの使用からの副作用
、例えば、頭痛、悪心、おうと、髪の損失、鼻出血、口
腔および咽頭の粘膜の刺激および肝臓中のビタミンＡの
貯蔵による肝臓の７１＃性が報告されている。１３−シ
スビタミンＡＭを使用して実施された動物研究は、浴形
発生作用が起こりうることを示唆している。さらに、１
３−シスビタミンＡ酸に最初に３力月間暴露した後の人
間における出産奇形および自発的流産についての多数の
報告か存在する。
米国特許第４，４６４，３９４号は、１３−シスビタミ
ンＡ酸を使用する組成物および方法を開示している。し
かしながら、組成物の一般的説明のみが与えられており
、そして組成物における活性成分の生物利用性について
のデータは開示されていない。
ンＡ酸を使用する組成物および方法を開示している。し
かしながら、組成物の一般的説明のみが与えられており
、そして組成物における活性成分の生物利用性について
のデータは開示されていない。
１３−シスビタミンＡ酸はかなり水不溶性の化合物であ
り、光や大気中の酸素にさらすと崩壊する６その不安定
性及びかなりの不溶性のために、組成物の経口投与後の
血流中での薬剤の生物利用性には（ここで薬剤は活性成
分である）當°に疑問が持たれている。
り、光や大気中の酸素にさらすと崩壊する６その不安定
性及びかなりの不溶性のために、組成物の経口投与後の
血流中での薬剤の生物利用性には（ここで薬剤は活性成
分である）當°に疑問が持たれている。
該化合物の疑わしい低い生物利用性及びその使用に伴な
う逆の副作用のために、薬剤が安定であり予見しうる生
物利用性を有する投与形態で提供することが望ましい。
う逆の副作用のために、薬剤が安定であり予見しうる生
物利用性を有する投与形態で提供することが望ましい。
この方法では、望ましい治療効果をある種の不調の連続
的治療に対して最小量の薬剤投与で達成することができ
る。副作用は予見できない生物利用性によって増幅され
るから、その使用に伴う公知の副作用の発生及び激化の
潜在的減少を生ぜしめる。
的治療に対して最小量の薬剤投与で達成することができ
る。副作用は予見できない生物利用性によって増幅され
るから、その使用に伴う公知の副作用の発生及び激化の
潜在的減少を生ぜしめる。
本発明の目的は、活性成分として１３−シスビタミンＡ
酸を含有し、活性成分が安定でありかつ従来入手可能で
ある組成物よりも生物利用性である製薬学的組成物を提
供することである。本発明の他の目的は、活性成分とし
て１３−シスビタミンＡ酸を含有し、このビタミンＡ酸
化合物が現在入手可能な組成物おけるよりもほぼ２倍生
理学的に利用可能である製薬学的組成物を提供すること
である０本発明のこれらの目的および他の目的は、以下
の説明から明らかとなるであろう。
酸を含有し、活性成分が安定でありかつ従来入手可能で
ある組成物よりも生物利用性である製薬学的組成物を提
供することである。本発明の他の目的は、活性成分とし
て１３−シスビタミンＡ酸を含有し、このビタミンＡ酸
化合物が現在入手可能な組成物おけるよりもほぼ２倍生
理学的に利用可能である製薬学的組成物を提供すること
である０本発明のこれらの目的および他の目的は、以下
の説明から明らかとなるであろう。
１３−シスビタミンＡ酸は経口的にあるいは非経口的に
錠剤、カプセル剤、糖剤、シロップ、懸濁液、溶液また
は生薬の形態で投与することができる。経口的投享のた
めに好ましい形態は、ゼラチン、メチルセルロースまた
は消化管中において容易に溶解し、その内容物を放出す
ることのできるそしての適当な物質のカプセル剤である
。
錠剤、カプセル剤、糖剤、シロップ、懸濁液、溶液また
は生薬の形態で投与することができる。経口的投享のた
めに好ましい形態は、ゼラチン、メチルセルロースまた
は消化管中において容易に溶解し、その内容物を放出す
ることのできるそしての適当な物質のカプセル剤である
。
本発明によれば、改良された組成物は懸濁剤、活性成分
を安定化するための酸化防止剤、キレート化剤、ビヒク
ルおよび活性成分から構成される９組成物中に懸濁剤は
３〜２２利量％の比率で存在、酸化防１Ｌ剤は０．００
１−０．５正量％の比率で存在し、キレート化剤はｏ、
ｏｉ〜ｏ３重量％の比率で存在し、活性成分は３〜１２
屯ら１％の比率で存在し、そして組成物の残部はビヒク
ル製薬学的担体であり、これらは６５〜９４ ｇＬ、Ｊ
％の比率で存在する。懸濁剤として、１屯に部のイエロ
ーワンシス、ＮＦ、４重量部の水素化植物性油および４
重量部の植物性ショートニングから構成された標準の蝋
混合物木末［木本Ｊ、Ｐ、スタンレイ（Ｓ ｔ ａ ｎ
ｌ ｅ ｙ） 、工業的薬学の理論および実ｒ！（
Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃ
ｅ ｏｆ ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＰｈａｒｍａｃｙ
）、Ｌ、ラックマフ（Ｌａｃｋｍａｎ）、Ｈ，Ａ、リー
ベルマ７（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ）およびＪ 、Ｌ、カニ
グ（Ｋａｎｉｇ）編；第２版；リー・アンド・フェビガ
ー（Ｌｅａ ”ｇｔ Ｆｅｂ
ｉｇｅｒ）、７４ラデルフイア（１９７６）４１２ペー
ジ］を使用する（以後、蝙混合物と呼ぶ）。標準蝋混合
物に加えて、蜜蝋、パラフィン蝋およびグリセリル−モ
ノステアレートを使用することもできる。酸化防止剤と
して、α−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソ
ール（ＢＨＡ） 、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨ
Ｔ）、アスコルビルパルミテートおよびプロピルガレー
トを使用することができる。配合物中に使用できる適当
なビヒクルは、落花生油、大豆油。
を安定化するための酸化防止剤、キレート化剤、ビヒク
ルおよび活性成分から構成される９組成物中に懸濁剤は
３〜２２利量％の比率で存在、酸化防１Ｌ剤は０．００
１−０．５正量％の比率で存在し、キレート化剤はｏ、
ｏｉ〜ｏ３重量％の比率で存在し、活性成分は３〜１２
屯ら１％の比率で存在し、そして組成物の残部はビヒク
ル製薬学的担体であり、これらは６５〜９４ ｇＬ、Ｊ
％の比率で存在する。懸濁剤として、１屯に部のイエロ
ーワンシス、ＮＦ、４重量部の水素化植物性油および４
重量部の植物性ショートニングから構成された標準の蝋
混合物木末［木本Ｊ、Ｐ、スタンレイ（Ｓ ｔ ａ ｎ
ｌ ｅ ｙ） 、工業的薬学の理論および実ｒ！（
Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃ
ｅ ｏｆ ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＰｈａｒｍａｃｙ
）、Ｌ、ラックマフ（Ｌａｃｋｍａｎ）、Ｈ，Ａ、リー
ベルマ７（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ）およびＪ 、Ｌ、カニ
グ（Ｋａｎｉｇ）編；第２版；リー・アンド・フェビガ
ー（Ｌｅａ ”ｇｔ Ｆｅｂ
ｉｇｅｒ）、７４ラデルフイア（１９７６）４１２ペー
ジ］を使用する（以後、蝙混合物と呼ぶ）。標準蝋混合
物に加えて、蜜蝋、パラフィン蝋およびグリセリル−モ
ノステアレートを使用することもできる。酸化防止剤と
して、α−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソ
ール（ＢＨＡ） 、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨ
Ｔ）、アスコルビルパルミテートおよびプロピルガレー
トを使用することができる。配合物中に使用できる適当
なビヒクルは、落花生油、大豆油。
ごま油、ミネラル油、綿実油およびポリエチレングリコ
ール４００を包含する。任意の適当なキレート化剤、例
えば、シンジウムエデート（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｅｄ
ａｔａｔｅ）およびカルシウムジソジウムエデート（ｃ
ａｌｃｉｕｍ ｄｉｓ。
ール４００を包含する。任意の適当なキレート化剤、例
えば、シンジウムエデート（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｅｄ
ａｔａｔｅ）およびカルシウムジソジウムエデート（ｃ
ａｌｃｉｕｍ ｄｉｓ。
ｄｉｕｍ ｅｄａｔａｔｅ）を組成物中に使用するこ
とができる。本発明の主要成分に加えて、ある場合にお
いて、懸占剤またはビヒクル中の成分の１つとして界面
活性剤を含めることが可能である。表面活性剤を含める
ことは、！Ｕ合物中に活性成分を均一・に分散させて維
持すると同時に血液の流れの中における活性成分の生物
利用性を増大することを促進するという二重の利益を有
する。
とができる。本発明の主要成分に加えて、ある場合にお
いて、懸占剤またはビヒクル中の成分の１つとして界面
活性剤を含めることが可能である。表面活性剤を含める
ことは、！Ｕ合物中に活性成分を均一・に分散させて維
持すると同時に血液の流れの中における活性成分の生物
利用性を増大することを促進するという二重の利益を有
する。
使用できる適当な界面活性剤は、レシチン、ソルビタン
モノエステル類１例えば、ソルビタン、ソルビタンモノ
オレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモ
ノパルミテート、ソルビタンステアレート；ラウリン酩
、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸から調
製されたボリソーベー１１；ポリエチレングリコール類
のモノノニルフェニルエーテル類、例えば、ツノキジロ
ール類：ホリオキシエチレンモノエステ／１．例えば、
ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチ
レンモノラウレート、ポリオキシエチレンモノオレエー
ト、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ラウリル硫
酸ナトリウムおよび２０００〜８０００の分７′−，Ｆ
、ｋを有するポロギサマー（ｐ ｏ ｌ ｏｘａｍｅ
ｒ）類を包含する。
モノエステル類１例えば、ソルビタン、ソルビタンモノ
オレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモ
ノパルミテート、ソルビタンステアレート；ラウリン酩
、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸から調
製されたボリソーベー１１；ポリエチレングリコール類
のモノノニルフェニルエーテル類、例えば、ツノキジロ
ール類：ホリオキシエチレンモノエステ／１．例えば、
ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチ
レンモノラウレート、ポリオキシエチレンモノオレエー
ト、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ラウリル硫
酸ナトリウムおよび２０００〜８０００の分７′−，Ｆ
、ｋを有するポロギサマー（ｐ ｏ ｌ ｏｘａｍｅ
ｒ）類を包含する。
本発明の配合物において、１３−シスビタミンＡ酸は遊
ａ酸またはその製薬学的に許容されうる塩、例えば、ア
ルカリ金属塩およびとくにナトリウム塩の形態で使用す
ることができる。
ａ酸またはその製薬学的に許容されうる塩、例えば、ア
ルカリ金属塩およびとくにナトリウム塩の形態で使用す
ることができる。
本発明の好ましい実施態様において、１３−シスビタミ
ンＡ酸の粒子サイズを配合物中への混入前に減少させる
。満足な結果は、１２７ｉより小さいメジアン粒子サイ
ズおよび２５より小さいデヶイド比（ｄｅｃａｄｅ
ｒａｔ ｉｏ）を有する物質から得られる。好ましいメ
ジアン粒子サイズはＬｏｐより小さく、デケイド比が１
５より小さい、蝋の使用量は配合物の臨界的なな特徴で
はない。
ンＡ酸の粒子サイズを配合物中への混入前に減少させる
。満足な結果は、１２７ｉより小さいメジアン粒子サイ
ズおよび２５より小さいデヶイド比（ｄｅｃａｄｅ
ｒａｔ ｉｏ）を有する物質から得られる。好ましいメ
ジアン粒子サイズはＬｏｐより小さく、デケイド比が１
５より小さい、蝋の使用量は配合物の臨界的なな特徴で
はない。
２２％より高い蝋含量を有する配合物は、活性成分の生
物利用性を減少させる傾向がある。
物利用性を減少させる傾向がある。
本発明に従い使用する１３−シスビタミンＡ酸の１日量
は、処置すべき種々の状態に依存して変化するであろう
、一般に、約０．５〜１ 、０ｍｇ／ｋｇの経腸投与に
よる１日量を使用する。
は、処置すべき種々の状態に依存して変化するであろう
、一般に、約０．５〜１ 、０ｍｇ／ｋｇの経腸投与に
よる１日量を使用する。
本発明の配合物中の１３−シスビタミンＡ酸の生物利用
性を決定するために、２種類の研究を実施した。各研究
において、２に′発明の配合物の経口的投与後に被験者
から採取した血液試料の分析から得られた血液レベルを
、米国特許第４，４６４．３９４号の実施例３に開示さ
れ、ホフマン争うロチ、（Ｈｏｆｆｍａｎ ＬａＲｏ
ｃｈｅ）から商標アクタン（Ａｃｃｕｔａｎｅ）で阪売
されている、種々の商業的に入手可能な配合物、活性成
分として１３−シスビタミンＡ酸を含有する軟質ゼラチ
ンカプセル剤、の経口的投与後に被験者から採取した血
液試料の分析から得られた血液レベルと比較することに
よって、吸収の比較を評価した。評価は本発明の配合物
（ＯＲＦ １６６８８）の５、ｌＯおよび２０ｍｇの
試料、商用製剤（Ａｃｃｕｔａｎｅ）の１０ｍｇおよび
４０ｍｇの試料および１０ｍ１のアルコール（ＵＳＰ）
中の２０ｍｇの１３−シスビタミンＡ酸から構成された
液体試料を使用して実施した。
性を決定するために、２種類の研究を実施した。各研究
において、２に′発明の配合物の経口的投与後に被験者
から採取した血液試料の分析から得られた血液レベルを
、米国特許第４，４６４．３９４号の実施例３に開示さ
れ、ホフマン争うロチ、（Ｈｏｆｆｍａｎ ＬａＲｏ
ｃｈｅ）から商標アクタン（Ａｃｃｕｔａｎｅ）で阪売
されている、種々の商業的に入手可能な配合物、活性成
分として１３−シスビタミンＡ酸を含有する軟質ゼラチ
ンカプセル剤、の経口的投与後に被験者から採取した血
液試料の分析から得られた血液レベルと比較することに
よって、吸収の比較を評価した。評価は本発明の配合物
（ＯＲＦ １６６８８）の５、ｌＯおよび２０ｍｇの
試料、商用製剤（Ａｃｃｕｔａｎｅ）の１０ｍｇおよび
４０ｍｇの試料および１０ｍ１のアルコール（ＵＳＰ）
中の２０ｍｇの１３−シスビタミンＡ酸から構成された
液体試料を使用して実施した。
第１試験は２つの３方法の交差研究、研究Ｉおよび研究
Ｈに分割した。３０人の正常の男性の被験者を各セグメ
ントまたは研究において記録した。全血の試料を各処置
後の３６時間の期間の間において選択した時間において
集めた。血漿試料を１３−シスビタミンＡ酸について感
受的および特異的ＨＰＬＣ方法により評価した。血漿の
１３−シスビタミンＡ酸濃度の下の面積対時間の曲線（
ＡＵＧ）、最大血漿濃度（Ｃ最大）および最大濃度の時
間（Ｔピーク）を、各処置後に各被験者について決定し
た。
Ｈに分割した。３０人の正常の男性の被験者を各セグメ
ントまたは研究において記録した。全血の試料を各処置
後の３６時間の期間の間において選択した時間において
集めた。血漿試料を１３−シスビタミンＡ酸について感
受的および特異的ＨＰＬＣ方法により評価した。血漿の
１３−シスビタミンＡ酸濃度の下の面積対時間の曲線（
ＡＵＧ）、最大血漿濃度（Ｃ最大）および最大濃度の時
間（Ｔピーク）を、各処置後に各被験者について決定し
た。
研究工は２０ｍｇの液体参照投与、４Ｘ５ｍｇカプセル
剤投与（ＯＲＦ １６６８８）、および４Ｘ１０ｍｇ
の投与の商業的に入毛可能な配合物（Ａｃｃｕｔａｎｅ
）を比較した。ＡＵＣ，Ｃ最大およびＴビークの得られ
る平均値は、液体参照について、それぞれ２７７７時間
ｎ時間 ／ ｍ １、３３９ｎｇ／ｍｌおよび２．１時
間であり、０ＲＦ１６６８８の４Ｘ５ｍｇカプセル剤に
ついて、それぞれ３４１８時間ｎ時間 ／ ｍ Ｉ、３
９９ｎｇ／ｍ１および２．１時間であり、そして商業的
に入手可能な４Ｘ１０ｍｇカプセル剤について、それぞ
れ２８１４時間ｎ時間／ｍ １、３０６ｎｇ／ｍｌオヨ
び２．７時間であある。ＡＮＯＶＡは、３！！類の配合
物のＴピーク値において差が存在しないこと、および液
体参照および商業的に入手可能な配合物についてＡＵＧ
またはＣ最大の値において差が存在しないことを示した
。しかしながら、これらの２種類の後者の配合物につい
てのＡＵＧおよびＣ最大の値は、ＯＲＦ １６６８８
配合物のＡＵＧまたはＣ最大の値よりも統計学的に有意
に小さい、研究Ｉの結果が示すように、１３−シスビタ
ミンＡｍは液体参照に関してＯＲＦ １６６８８の５
ｍ ｇの配合物から１００％より多く生物利用可能で
あり、１３−シスビタミンＡ酸は液体参照に関して商業
的に入手可能なＬｏｎｇの配合物からほぼ５０％生物利
用可能であり、そして１３−シスビタミンＡ酸は商業的
に入手可能な１０ｍｇのカプセル剤からよりＯＲＦ
１６６８８の５ｍｇのカプセル剤から少なくとも２倍多
く利用可能である。
剤投与（ＯＲＦ １６６８８）、および４Ｘ１０ｍｇ
の投与の商業的に入毛可能な配合物（Ａｃｃｕｔａｎｅ
）を比較した。ＡＵＣ，Ｃ最大およびＴビークの得られ
る平均値は、液体参照について、それぞれ２７７７時間
ｎ時間 ／ ｍ １、３３９ｎｇ／ｍｌおよび２．１時
間であり、０ＲＦ１６６８８の４Ｘ５ｍｇカプセル剤に
ついて、それぞれ３４１８時間ｎ時間 ／ ｍ Ｉ、３
９９ｎｇ／ｍ１および２．１時間であり、そして商業的
に入手可能な４Ｘ１０ｍｇカプセル剤について、それぞ
れ２８１４時間ｎ時間／ｍ １、３０６ｎｇ／ｍｌオヨ
び２．７時間であある。ＡＮＯＶＡは、３！！類の配合
物のＴピーク値において差が存在しないこと、および液
体参照および商業的に入手可能な配合物についてＡＵＧ
またはＣ最大の値において差が存在しないことを示した
。しかしながら、これらの２種類の後者の配合物につい
てのＡＵＧおよびＣ最大の値は、ＯＲＦ １６６８８
配合物のＡＵＧまたはＣ最大の値よりも統計学的に有意
に小さい、研究Ｉの結果が示すように、１３−シスビタ
ミンＡｍは液体参照に関してＯＲＦ １６６８８の５
ｍ ｇの配合物から１００％より多く生物利用可能で
あり、１３−シスビタミンＡ酸は液体参照に関して商業
的に入手可能なＬｏｎｇの配合物からほぼ５０％生物利
用可能であり、そして１３−シスビタミンＡ酸は商業的
に入手可能な１０ｍｇのカプセル剤からよりＯＲＦ
１６６８８の５ｍｇのカプセル剤から少なくとも２倍多
く利用可能である。
研究の第２部分研究ＩＩにおいて、同一・の２０ｍｇの
液体参照、２Ｘ１０ｍｇのＯＲＦ １６６８８カプセ
ル剤投与、および２０ｍｇのＯＲＦ １６６８８カプ
セル剤投与の比較を実施した。この比較は、一部分、異
る時間においてかつ純粋薬物の異る源を使用して配合し
たＯＲＦ １６６８８カプセル剤を明らかにするため
に実施した。得られた平均のＡＵＣ，Ｃ最大およびＴビ
ークの値は、液体参照について、それぞれ３３４５時間
ｎ時間ｍ１、４００ｎｇ／ｍｌおよび２．５時間であり
、ＯＲＦ １６６８８の２Ｘ１０ｍｇカプセル剤につ
いて、それぞれ３０７２時Ｍｎｇ／ｍ１、３２６ ｎ
ｇ ／ ｍ ｌおよび３．１時間であり、そしてＯＲＦ
１６６８８の２０ｍｇカプセル剤について、それぞ
れ３１７０時間ｎ時間ｍ１．３３９ｎｇ／ｍｌおよび３
．１時間である。ＡＮＯＶＡは３種類の配合物について
平均のＡｔＴＣ，Ｃ最大およびＴピークの値の間に統計
学的に有意差が存在しないことを示し、そしてＯＲＦ
１６６８８のｌ Ｏｍｇおよび２０ｍｇの配合物が生
物学的に同等でありかつ液体参照に関して１３−シスビ
タミンＡ酸の１００％の生物利用性を提供することを示
唆している。液体参照に関する３種類のＯＲＦ １６
６８Ｂ配合物の生物利用可能の研究結果を表１に示し、
そしてこの結果が示すように、ＯＲＦ １６６８８は
、合計２０ｍｇの投与−量を種々の強度の配合物として
投与したとき、液体参照に関して一定した高い生物利用
可能性を示す。
液体参照、２Ｘ１０ｍｇのＯＲＦ １６６８８カプセ
ル剤投与、および２０ｍｇのＯＲＦ １６６８８カプ
セル剤投与の比較を実施した。この比較は、一部分、異
る時間においてかつ純粋薬物の異る源を使用して配合し
たＯＲＦ １６６８８カプセル剤を明らかにするため
に実施した。得られた平均のＡＵＣ，Ｃ最大およびＴビ
ークの値は、液体参照について、それぞれ３３４５時間
ｎ時間ｍ１、４００ｎｇ／ｍｌおよび２．５時間であり
、ＯＲＦ １６６８８の２Ｘ１０ｍｇカプセル剤につ
いて、それぞれ３０７２時Ｍｎｇ／ｍ１、３２６ ｎ
ｇ ／ ｍ ｌおよび３．１時間であり、そしてＯＲＦ
１６６８８の２０ｍｇカプセル剤について、それぞ
れ３１７０時間ｎ時間ｍ１．３３９ｎｇ／ｍｌおよび３
．１時間である。ＡＮＯＶＡは３種類の配合物について
平均のＡｔＴＣ，Ｃ最大およびＴピークの値の間に統計
学的に有意差が存在しないことを示し、そしてＯＲＦ
１６６８８のｌ Ｏｍｇおよび２０ｍｇの配合物が生
物学的に同等でありかつ液体参照に関して１３−シスビ
タミンＡ酸の１００％の生物利用性を提供することを示
唆している。液体参照に関する３種類のＯＲＦ １６
６８Ｂ配合物の生物利用可能の研究結果を表１に示し、
そしてこの結果が示すように、ＯＲＦ １６６８８は
、合計２０ｍｇの投与−量を種々の強度の配合物として
投与したとき、液体参照に関して一定した高い生物利用
可能性を示す。
′１１
ＯＲＦ １５６８８の４０ｍｇｃ７）投′チにを評価
しかつそれを前に検査した投与形態のＯＲＦ １６６
８８および商業的に人手可能な配合物（Ａｃｃｕｔａｎ
ｅ）とそれを比較するための別の実験において、ＯＲＦ
１６６８８のｌ Ｏｍｇおよび４０ｍｇのカプセル
剤および商業的に人手可能な配合物（Ａｃｃｕｔａｎｅ
）の１０ｍｇおよび４０ｍｇのカプセル剤の中の１３−
シスビタミンＡ酸の生物利用性を次のようにして決定し
た二２種類の別の開いたラベ゛ル（ｏｐｅｎ−ｊａｂｅ
ｌ）の２方法の交叉研究を、人間において実施して、１
３−シスビタミンＡＭの改良された配合物の１０ｍｇお
よび４０ｍｇのカプセル剤および商業的に入手可能な製
品のｌ Ｏｍｇおよび４０ｍｇのカプセル剤の生物学的
同等性を評価した。一方の研究は１３−シスビタミンＡ
Ｍの２０ ｍ ｇの弔−・の経口的投与後として投与さ
れる２種類の配合物の１０ｍｇ（すなわち、２Ｘ１０ｍ
ｇのカプセル剤）を比較し、そして他方の研究は４０ｍ
ｇの単一投与量として与えられる４０ｍｇのカプセル剤
（すなわち、ｌＸ１０ｍｇのカプセル剤）を比較した。
しかつそれを前に検査した投与形態のＯＲＦ １６６
８８および商業的に人手可能な配合物（Ａｃｃｕｔａｎ
ｅ）とそれを比較するための別の実験において、ＯＲＦ
１６６８８のｌ Ｏｍｇおよび４０ｍｇのカプセル
剤および商業的に人手可能な配合物（Ａｃｃｕｔａｎｅ
）の１０ｍｇおよび４０ｍｇのカプセル剤の中の１３−
シスビタミンＡ酸の生物利用性を次のようにして決定し
た二２種類の別の開いたラベ゛ル（ｏｐｅｎ−ｊａｂｅ
ｌ）の２方法の交叉研究を、人間において実施して、１
３−シスビタミンＡＭの改良された配合物の１０ｍｇお
よび４０ｍｇのカプセル剤および商業的に入手可能な製
品のｌ Ｏｍｇおよび４０ｍｇのカプセル剤の生物学的
同等性を評価した。一方の研究は１３−シスビタミンＡ
Ｍの２０ ｍ ｇの弔−・の経口的投与後として投与さ
れる２種類の配合物の１０ｍｇ（すなわち、２Ｘ１０ｍ
ｇのカプセル剤）を比較し、そして他方の研究は４０ｍ
ｇの単一投与量として与えられる４０ｍｇのカプセル剤
（すなわち、ｌＸ１０ｍｇのカプセル剤）を比較した。
２種類の研究のため、３０人の健康な志願者を１５人の
２つの下位群に不規則に割当て、そしてカプセル剤を経
口的に与えた。２週の洗浄（ｗａｓｈｏｕｔ−）期間後
に、研究の範囲内の下位群を交叉（ｃｒｏｓｓ ｏｖ
ｅｒ） させた。
２つの下位群に不規則に割当て、そしてカプセル剤を経
口的に与えた。２週の洗浄（ｗａｓｈｏｕｔ−）期間後
に、研究の範囲内の下位群を交叉（ｃｒｏｓｓ ｏｖ
ｅｒ） させた。
血漿の１３−シスビタミンＡＭ濃度を、経口的投与後に
３６時間の期間にわたって特定時間において、高性能液
体クロマトグラフィーにより測定した。前述のように、
３つの生物利用性のパラメーター、ＡＵＣ，Ｃ最大Ｕお
よびＴピークを決定した。平均値［±標準偏差（Ｓ、Ｄ
、）］は。
３６時間の期間にわたって特定時間において、高性能液
体クロマトグラフィーにより測定した。前述のように、
３つの生物利用性のパラメーター、ＡＵＣ，Ｃ最大Ｕお
よびＴピークを決定した。平均値［±標準偏差（Ｓ、Ｄ
、）］は。
２Ｘ１０ｍｇのカプセル剤（ＯＲＦ１６６８８）につい
て、それぞれ３３８７±８４１時間ｎｇ／ｍ１．２８８
±１２８ｎｇ／ｍｌおよび２゜９±１．０時間であり、
モして２Ｘ１０ｍｇのカプセル剤（商用製品）について
、それぞれ２３０６±８４６時間ｎ ｇ ／ ｍ １、
２５２±９３ ｎ ｇ／ｍｌおよび２．７±０．９時間
であった。４０ｍｇのカプセル剤について、ＡＵＧ、Ｃ
最大ＵおよびＴビークの平均値（±標準偏差）はＯＲＦ
１６６８８配合物について、それぞれ５８７７±２
２７１時間ｎｇ／ｍ１、７３７±３４７ｎｇ／ｍｌおよ
び２．５±０．９時間であり、そして商用製品について
、それぞれ３６４９±１６８７時間ｎ ｇ／ｍ Ｉ、３
７７±２０９ｎｇ／ｍｌおよび３．１±１．１時間であ
った。ＯＲＦ １６６８８のカプセル剤を使用して得
られだすへての３つの生物利用性のパラメーターの変動
係数は、商用製品を用いて得られたものより絶えず小さ
かった。これらの統ＩＨ学的評価は、ＯＲＦ １６６
８８の１０ｍｇおよび４０ｍｇを使用して得られたモ均
のＡＵＣおよびＣ最大Ｕの平均値は商用製品のｌ Ｏｍ
ｇおよＵ ４０ ｍ ｇのカプセル剤を用いて得られた
ものよりも有意に高いことを示した。
て、それぞれ３３８７±８４１時間ｎｇ／ｍ１．２８８
±１２８ｎｇ／ｍｌおよび２゜９±１．０時間であり、
モして２Ｘ１０ｍｇのカプセル剤（商用製品）について
、それぞれ２３０６±８４６時間ｎ ｇ ／ ｍ １、
２５２±９３ ｎ ｇ／ｍｌおよび２．７±０．９時間
であった。４０ｍｇのカプセル剤について、ＡＵＧ、Ｃ
最大ＵおよびＴビークの平均値（±標準偏差）はＯＲＦ
１６６８８配合物について、それぞれ５８７７±２
２７１時間ｎｇ／ｍ１、７３７±３４７ｎｇ／ｍｌおよ
び２．５±０．９時間であり、そして商用製品について
、それぞれ３６４９±１６８７時間ｎ ｇ／ｍ Ｉ、３
７７±２０９ｎｇ／ｍｌおよび３．１±１．１時間であ
った。ＯＲＦ １６６８８のカプセル剤を使用して得
られだすへての３つの生物利用性のパラメーターの変動
係数は、商用製品を用いて得られたものより絶えず小さ
かった。これらの統ＩＨ学的評価は、ＯＲＦ １６６
８８の１０ｍｇおよび４０ｍｇを使用して得られたモ均
のＡＵＣおよびＣ最大Ｕの平均値は商用製品のｌ Ｏｍ
ｇおよＵ ４０ ｍ ｇのカプセル剤を用いて得られた
ものよりも有意に高いことを示した。
ピーク（Ｔピーク）の発生時間の平均値は２×１０ｍｇ
のカプセル剤について異らなかったが。
のカプセル剤について異らなかったが。
長時間の吸収を有する商業的に入毛可能な形態を用いる
４０ｍｇの投与形態について統計学的に有意に異らなか
った。
４０ｍｇの投与形態について統計学的に有意に異らなか
った。
結果が明瞭に示すように、ＯＲＦ １６６８８のカプ
セル剤は血漿濃度の変動を少なくして吸収の程度を増加
し、そしてＯＲＦ １６６８８の２Ｘ１０ｍｇのカプ
セル剤からの１３−シスビタミンＡ酸の生物利用性は商
用製品の対応する投’４−％（２ＸＩ Ｏｍｇ）から得
られるもののほぼ１．６倍であり、そして商用製品の４
０ｍｇのカプセル剤の生物利用性に等しかった。さらに
、４０ｍｇのＯＲＦ １６６８８のカプセル剤からの
１３−シスビタミンＡ酸の生物利用性は対応する商業的
に入手可能な配合物からのものの２倍程度であることを
データは示す。この研究の結果を表２に要約する。
セル剤は血漿濃度の変動を少なくして吸収の程度を増加
し、そしてＯＲＦ １６６８８の２Ｘ１０ｍｇのカプ
セル剤からの１３−シスビタミンＡ酸の生物利用性は商
用製品の対応する投’４−％（２ＸＩ Ｏｍｇ）から得
られるもののほぼ１．６倍であり、そして商用製品の４
０ｍｇのカプセル剤の生物利用性に等しかった。さらに
、４０ｍｇのＯＲＦ １６６８８のカプセル剤からの
１３−シスビタミンＡ酸の生物利用性は対応する商業的
に入手可能な配合物からのものの２倍程度であることを
データは示す。この研究の結果を表２に要約する。
次の実施例により、本発明を説明する。
実施例１
軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
成分 ｍｇ／カプセ、し
１３−シスビタミンＡ酸 ５．００蝋混合物
３４．６ＢＨＡ（ＮＦ）
０．１１０ジソジウムエデート（Ｕ
ＳＰ） ［１４９５大豆油（ＵＳＰ）
１２５．８１６５．０ｍｇ 実施例２ 軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
３４．６ＢＨＡ（ＮＦ）
０．１１０ジソジウムエデート（Ｕ
ＳＰ） ［１４９５大豆油（ＵＳＰ）
１２５．８１６５．０ｍｇ 実施例２ 軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
成分 ｍｇ／カプセル
１３−シスビタミンＡｅＩＡ １０．００蝋混
合物 ３２．５０ＢＨＡ（ＮＦ
） ０．１１０ジソジウムエデ
ート（ＵＳＰ） ０．４９５大豆油（ＵＳＰ）
１２４．８１６５．０ｍｇ 実施例３ 軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
合物 ３２．５０ＢＨＡ（ＮＦ
） ０．１１０ジソジウムエデ
ート（ＵＳＰ） ０．４９５大豆油（ＵＳＰ）
１２４．８１６５．０ｍｇ 実施例３ 軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
成分 ｍｇ／カプセル
１３−シスビタミンＡ＃ ２０．００蝋混合物
６５．００ＢＨＡ （ＮＦ）
０．２２０ジンシウムエデー
ト（ＵＳＰ） ０．９９０大豆油（ＵＳＰ）
２４３．８３３０．０ｍｇ 実施例４ 軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
６５．００ＢＨＡ （ＮＦ）
０．２２０ジンシウムエデー
ト（ＵＳＰ） ０．９９０大豆油（ＵＳＰ）
２４３．８３３０．０ｍｇ 実施例４ 軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
成分 ｍｇ／カプセル
１３−シスビタミンＡ酸 ４０ 、００＠混合
物 ４５．００ＢＨＡ （ＮＦ
） ０．２２ジソジウムエデー
ト（ＵＳＰ） ０．９９大豆油（ＵＳＰ）
２４３．８３３０．０１ｍｇ 実施例５ 軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
物 ４５．００ＢＨＡ （ＮＦ
） ０．２２ジソジウムエデー
ト（ＵＳＰ） ０．９９大豆油（ＵＳＰ）
２４３．８３３０．０１ｍｇ 実施例５ 軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
分 ｍｇ／カプセル
１３−シスビタミンＡ酸 ５．００蜜蝋
３４．６プロピルガＬ／−
ト（ＮＦ） ０．１１０ジソジウムエデー
）（ＵＳＰ） ０．４９５大豆油（ＵＳＰ）
１２５．８１６５．０ｍｇ 実施例６ 軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
３４．６プロピルガＬ／−
ト（ＮＦ） ０．１１０ジソジウムエデー
）（ＵＳＰ） ０．４９５大豆油（ＵＳＰ）
１２５．８１６５．０ｍｇ 実施例６ 軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
成分 ｒｎｇ／カプセル
１３−シスビタミンＡ酸 ｔｏ、ｏ。
パラフィン蝋（ＮＦ） １６．５α−ト
コフェロール ０ 、８２５大豆油（Ｕ
３Ｆ） １３７．７１６５．０ｍｇ 実施例７ 軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
コフェロール ０ 、８２５大豆油（Ｕ
３Ｆ） １３７．７１６５．０ｍｇ 実施例７ 軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
成分 ｍｇ／カプセル
１３−シスビタミンＡ酸 ２０．００レシチン
９．９０蜜＠
１６．５ＢＨＡ （ＮＦ）
０．２２０ジソジウムエデート（
ＵＳＰ） ０．９００綿実油（ＵＳＰ）
２８２−４３３０．０ｍｇ 実施例８ 軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
９．９０蜜＠
１６．５ＢＨＡ （ＮＦ）
０．２２０ジソジウムエデート（
ＵＳＰ） ０．９００綿実油（ＵＳＰ）
２８２−４３３０．０ｍｇ 実施例８ 軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
成分 三ｌＺ左ノ±匹
１３−シスビタミンＡ酸 ｉｏ、ｏ。
グリセリルモノステアレート
（ＮＦ） ９．９０ポ
リソーベート ８０（ＮＦ） ０．８２５ＢＨ
Ａ（ＮＦ） ０．１１０ごま
油 １４４．２１６５．０ｍｇ 実施例９ 軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
リソーベート ８０（ＮＦ） ０．８２５ＢＨ
Ａ（ＮＦ） ０．１１０ごま
油 １４４．２１６５．０ｍｇ 実施例９ 軟質ゼラチンカプセルに次の組成物を充填した。
成分 ｍｇ／カプセル
１３−シスビタミンＡ酸 ２０．００蝋混合物
６５ 、００ポリソーベート
８０（ＮＦ） ３．３０アスコルビルパルミ
テート （ＮＦ） ０．３３落花生
油（ＵＳＰ） ２４１．４３３０．０ｍ
ｇ ケ論」び場佐釆 ＯＲＦ １６６８８の配合物の安全性および効能を、
激烈な丘疹腰庖および膿瘍性アクネをもつ患者の処置に
おけるプラシーポに対する二重盲検比較研究において決
定した。配合物を０．５〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日におけ
る２回の毎日の投与で経口的に投与し、プラシーポのカ
プセル剤と比較した。４０人の健康な患者をこの研究に
おいて記録した。患者の２０人を不規則にプラシーポの
カプセル剤に割当てた。１０個の１０ｍｇのＯＲＦ
１６６８８のカプセル剤およびプラシーポのカプセル剤
を供給した。腰庖または他の炎症性病変の７０％より大
きい減少が観察された場合、薬物投与期間は２０週以下
であった。活性薬物没年を受けた２０人の患者のうちで
、１４人が研究を完結した。この研究の結果を表３に要
約する。
６５ 、００ポリソーベート
８０（ＮＦ） ３．３０アスコルビルパルミ
テート （ＮＦ） ０．３３落花生
油（ＵＳＰ） ２４１．４３３０．０ｍ
ｇ ケ論」び場佐釆 ＯＲＦ １６６８８の配合物の安全性および効能を、
激烈な丘疹腰庖および膿瘍性アクネをもつ患者の処置に
おけるプラシーポに対する二重盲検比較研究において決
定した。配合物を０．５〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日におけ
る２回の毎日の投与で経口的に投与し、プラシーポのカ
プセル剤と比較した。４０人の健康な患者をこの研究に
おいて記録した。患者の２０人を不規則にプラシーポの
カプセル剤に割当てた。１０個の１０ｍｇのＯＲＦ
１６６８８のカプセル剤およびプラシーポのカプセル剤
を供給した。腰庖または他の炎症性病変の７０％より大
きい減少が観察された場合、薬物投与期間は２０週以下
であった。活性薬物没年を受けた２０人の患者のうちで
、１４人が研究を完結した。この研究の結果を表３に要
約する。
友ユ
Ｄ／Ｃ本における
研究者の臨床的評価／全体的な評価 患者の数秀／な
し ４秀／中程度
４良／中程度
６フオローアツプにおける
し ４秀／中程度
４良／中程度
６フオローアツプにおける
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、３〜２２重量％の懸濁剤、０．００１〜０．５重量
％の酸化防止剤、０．０１〜０．３重量％のキレート化
剤、３〜１２重量％の１３−シスビタミンＡ酸またはそ
の製薬学的に許容されうる塩、および６５〜９４重量％
の製薬学的担体からなることを特徴とする皮膚病の経口
的処置に有用な製薬学的組成物。 ２、懸濁剤は蝋混合物、蜜蝋、パラフィンおよびグリセ
リル−モノステアレートから成る群より選択される特許
請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシアニソール、ブチ
ル化ヒドロキシトルエン、プロピルガレート、α−トコ
フェロールおよびアスコルビルパルミテートから成る群
より選択される特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４、キレート化剤はジソジウムエデートおよびカルシウ
ムジソジウムエデートから成る群より選択される特許請
求の範囲第１項記載の組成物。 ５、製薬学的担体は大豆油、落花生油、ごま油、ミネラ
ル油、綿実油およびポリエチレングリコール４００から
成る群より選択される特許請求の範囲第１項記載の組成
物。 ６、単位投与形態が軟質ゼラチンカプセル剤である特許
請求の範囲第１項記載の組成物。 ７、界面活性剤が懸濁剤中にさらに存在する特許請求の
範囲第１項記載の組成物。 ８、界面活性剤が担体中にさらに存在する特許請求の範
囲第１項記載の組成物。 ９、界面活性剤は、レシチン、ソルビタンモノエステル
類、ポリソーベート類、ポロキサマー類、ポリオキシエ
チレンモノエステル類、ポリオキシエチレンラウリルエ
ーテル類、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリ
エチレングリコール類のモノノニルフェニルエーテル類
およびラウリル硫酸ナトリウムから成る群より選択され
る特許請求の範囲第７項記載の組成物。 １０、界面活性剤は、レシチン、ソルビタンモノエステ
ル類、ポリソーベート類、ポロキサマー類、ポリオキシ
エチレンモノエステル類、ポリオキシエチレンラウリル
エーテル類、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポ
リエチレングリコール類のモノノニルフェニルエーテル
類およびラウリル硫酸ナトリウムから成る群より選択さ
れる特許請求の範囲第８項記載の組成物。 １１、３〜２２重量％の蝋、０．００１〜０．５重量％
のブチル化ヒドロキシアニソール、０．０１〜０．３重
量％のジソジウムエデート、６５〜９４重量％の大豆油
および３〜１２重量％の１３−シスビタミンＡ酸からな
る特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １２、単位投与形態が軟質ゼラチンカプセル剤である特
許請求の範囲第１１項記載の組成物。 １３、界面活性剤がさらに存在する特許請求の範囲第１
１項記載の組成物。 １４、２１％の蝋混合物、０．０６７％のブチル化ヒド
ロキシアニソール、０．３０％のジソジウムエデート、
７５．６％の大豆油および３％の１３−シスビタミンＡ
酸からなる特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １５、製薬学的に有効量の特許請求の範囲第１項記載の
組成物をサセプテイプルな患者に経口的に投与すること
を特徴とする皮膚病を処置する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68197084A | 1984-12-14 | 1984-12-14 | |
| US681970 | 2001-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61145114A true JPS61145114A (ja) | 1986-07-02 |
Family
ID=24737639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60280231A Pending JPS61145114A (ja) | 1984-12-14 | 1985-12-14 | 活性成分として１３‐シスビタミンａ酸を含有する改良された組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0184942B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61145114A (ja) |
| AT (1) | ATE55247T1 (ja) |
| AU (1) | AU583568B2 (ja) |
| CA (1) | CA1282326C (ja) |
| DE (1) | DE3579128D1 (ja) |
| DK (1) | DK581185A (ja) |
| GR (1) | GR852997B (ja) |
| PH (1) | PH21591A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5179122A (en) * | 1991-02-11 | 1993-01-12 | Eastman Kodak Company | Nutritional supplement containing vitamin e |
| US5175002A (en) * | 1991-10-02 | 1992-12-29 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Amantadine hydrochloride syspension with enhanced dissolution characteristics for use in soft gelatin capsules |
| DE19603402A1 (de) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Basf Ag | Weichgelatinekapseln |
| US6180666B1 (en) | 1997-09-05 | 2001-01-30 | Anmax, Inc. | Use of gallic acid esters to increase bioavailability of orally administered pharmaceutical compounds |
| US5962522A (en) * | 1997-09-05 | 1999-10-05 | Avmax, Inc. | Propyl gallate to increase bioavailability of orally administered pharmaceutical compounds |
| PE20001227A1 (es) * | 1998-10-30 | 2000-11-06 | Hoffmann La Roche | Procesos para producir una composicion de isotretinoina |
| US7374779B2 (en) | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
| US6248354B1 (en) * | 1999-03-04 | 2001-06-19 | Allergan Sales, Inc. | Capsule system |
| US6733779B2 (en) * | 1999-08-26 | 2004-05-11 | L. Dean Parks | Method of treating benign prostatic hyperplasia and other benign prostate conditions |
| FR2807662A1 (fr) * | 2000-04-12 | 2001-10-19 | Cll Pharma | Procede pour stabiliser la granulometrie d'un principe actif verulent disperse dans un liquide et ses applications |
| IN192188B (ja) * | 2000-06-16 | 2004-03-13 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| DE60104206T2 (de) | 2000-09-22 | 2005-09-22 | Galephar M/F | Halbfeste arzneizubereitung enthaltend isotretinoin |
| EA200400782A1 (ru) * | 2001-12-06 | 2005-08-25 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Композиция изотретиноина с измельчением компонентов до степени наночастиц |
| EP1527774A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-04 | Basilea Pharmaceutica AG | New formulation for retinoid-containing soft gelatin capsules |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| WO2010109259A1 (es) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Grufarcol Ltda | Métoda para preparar formulaciones de gel blando de isotretinoína líquida y la formulaciones obtenidas |
| US10022348B2 (en) | 2009-05-20 | 2018-07-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Topical solution of isotretinoin |
| EP2432553A2 (en) | 2009-05-20 | 2012-03-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Liquid dosage forms of isotretinoin |
| CN102458362A (zh) | 2009-05-20 | 2012-05-16 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 外用类维生素a溶液 |
| JP5663025B2 (ja) | 2009-09-15 | 2015-02-04 | キューエルティー インコーポレイテッド | ９−ｃｉｓ−レチニルエステルを脂質ビヒクル中に含む医薬製剤 |
| JP5951489B2 (ja) | 2009-10-16 | 2016-07-13 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ | 組成物 |
| CN102939081A (zh) | 2010-04-19 | 2013-02-20 | Qlt股份有限公司 | 用于治疗或改善与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍的治疗方案和方法 |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
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