KR20160002836A - 안정화된 비타민 d 제형 - Google Patents

안정화된 비타민 d 제형 Download PDF

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아닐쿠마르 에스 간디
프라팁하 에스 필가온카르
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피에스엠 헬스케어 유한회사
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Abstract

본 발명은 비타민 D3의 안정한 고체 제형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 비타민 D3, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 흡착제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 추가로 배리어 코팅으로 코팅된 안정화된 조성물을 제공한다.

Description

안정화된 비타민 D 제형{STABILIZED VITAMIN D FORMULATIONS}
본 발명 비타민 D의 안정화된 조성물을 제공한다. 특히 본 발명은 비타민 D3의 안정성이 개선된 비타민 D3를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 비타민 D3의 안정화된 조성물의 간단하고 비용-효율적 제조 방법을 추가로 제공한다. 또한, 본 발명의 한 실시양태는 고투여량 비타민 D3 제제를 제공한다.
비타민 D는 음식에서 발견되고 태양의 자외선(UV)에 노출후 체내에서 생성되는 지용성 비타민이다. 태양광의 자외선은 피부에서 비타민 D 합성을 촉발하기 때문에, 햇빛은 비타민 D의 중요한 공급원이다. 비타민 D는 각각 상이한 수준의 활성화를 갖는 여러 형태로 존재한다. 비타민 D3(콜레칼시페롤)는 비타민 D의 비활성화된 형태이다. 이는 비타민 D3의 하이드록시화된 생물학적으로 활성인 대사물 및 유사체의 전구체이다. 일반적으로 콜레칼시페롤은 간에 의해 하이드록시화를 통해 25-하이드록시-콜레칼시페롤로 활성화된다. 25-하이드록시-콜레칼시페롤은 신장에 의해 1-알파-위치에서 25-다이하이드록시-콜레칼시페롤(비타민 D3의 활성 형태)로 추가로 하이드록시화된다.
비타민 D 부족은 칼슘 및 인산염 흡수의 장애를 특징으로 하는 성인에서의 대사성 골 질환의 원인으로서 인식된다. 또한, 비타민 D 결핍은 손상된 골 광화를 특징으로 한다. 지속된 비타민 D 부족 및 결핍은 점진적인 골 손실의 중요한 원인으로 고려된다. 비타민 D3(콜레칼시페롤)는 많은 장애에 관련되어 있다. 콜레칼시페롤은 칼슘 수준 및 골 대사의 조절과 친밀히 연관된 것으로 공지되어 있고, 골연화증, 골다공증, 골감소증, 골성 불완전 섬유생성증 및 구루병에 관련되어 있다. 비타민 D3는 소화관 및 결과적으로 혈장 칼슘으로부터 칼슘 흡수를 증가시키고, 이차 부갑상선 기능항진증 및 이의 골격 결과를 억제한다.
콜레칼시페롤은 매우 불안정한 것으로 공지되어 있다. 안정성에 있어서 이러한 주원인은 특히 산소 및 습기의 존재하에 이의 분해이다. 안정성의 부족은 종종 제형 중 콜레칼시페롤의 수준의 감소로서 검출될 수 있다. 그러므로, 콜레칼시페롤의 안정한 제형의 개발 및 출시가 어려웠었다.
비타민 D3의 조성물을 제공하는 일부 시도가 수행되어 왔다. WO2012/117236은 HPMC 캡슐 중의 20,000 IU 이상의 비타민 D3, 및 오일 또는 오일 혼합물을 포함하는 지질계 담체 부형제의 약학적 조성물을 논의한다. 미국특허 제5,804,573호는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 항산화제, 폴리옥시알킬 안정화제 및 하나 이상의 고체 약학적 부형제 또는 담체를 포함하는, 고체 비타민 D2 및 비타민 D3의 활성 유도체의 약학적 조성물을 논의한다. 유럽특허 제2201937A1호는 불활성 코어, 비타민 D 및 이의 유도체, 유화제 및 항산화제를 포함하는 내부 층, 및 외부 보호 층을 포함하는, 비타민 D 또는 이의 유도체의 다입자 약학적 전달 시스템을 개시한다. 미국특허 제4,929,610호는 약학적 담체가 비타민 D의 하이드록시화된 유도체의 혼합물과 합해진 약학적 조성물을 논의한다. 이들 조성물에서, 활성 물질은 약학적으로 사용가능한 용매, 예컨대 알코올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 폴리에틸렌 글리콜에 용해되고 표면 활성제는 이에 첨가된다. 이어서, 이들 혼합물을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. WO03/059358은 오일 조성물의 총 중량의 5 내지 50 중량%의 양으로 오일에 용해된 25-하이드록시 비타민 D3를 포함하는 오일 조성물을 개시한다. 이어서, 오일 조성물은 유화액, 마이크로캡슐화된 오일, 또는 사료용 프리믹스의 형태로 제공된다.
그러나, 상기 시도는 조성물의 지루한 제조 방법을 사용하거나 액체 또는 오일성 조성물을 제공하거나, 제품의 유통 기한에 걸쳐 안정하게 유지하는 것이 쉽지 않다. 또한, 액체계 또는 오일계 제형은 불한정해지고 변질되려는 경향이 있어 제품의 맛뿐만 아니라 효능에도 영향을 미친다.
철저한 연구후에, 본 발명자는 장기적 기간에 걸쳐, 가속된 저장 조건에서조차 안정하게 유지되는 비타민 D, 특히 비타민 D3의 안정화된 제형을 제공한다. 또한, 본 발명의 제형은 이의 안정성 및 활성도에 대해 타협함 없이 높은 IU 투여량의 상기 비타민을 제공하는 데 사용될 수 있다. 본 발명자는 비타민의 목적하는 방출에 대해 타협함없이 비타민 D3의 안정한 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 투여 형태의 요구되는 비타민 D3의 분포의 균질성을 제공하는 간단하고 비용-효율적 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 목적은 안정화된 비타민 D 제형 및 이러한 제형의 제조 방법을 제공하거나, 대중에게 유용한 선택을 적어도 제공하는 것이다.
특허 명세서, 다른 외부 문서 또는 정보의 다른 공급원을 참조하는 본 명세서에서, 본 발명의 특징을 논의하기 위한 맥락을 제공하는 것을 일반적으로 목적한다. 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 이러한 외부 문서의 참조는 이러한 문서, 이러한 정보의 공급원이 임의의 관할권에서 종래 기술이거나 당분야에 통상적 일반적 지식의 일부를 형성한다는 인용으로서 이해되서는 안된다.
본 발명은 일반적으로 비타민 D3, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 흡착제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안정한 고체 제형에 관한 것이다. 특히 본 발명은 비타민 D3, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 흡착제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제 코어; 및 하나 이상의 배리어 코팅을 포함하는 비타민 D3의 안정한 고체 정제 제형에 관한 것이다.
제1양상에서, 본 발명은
(a) 비타민 D3, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 흡착제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제 코어; 및
(b) 하나 이상의 배리어 코팅
을 포함하는 비타민 D3의 안정한 고체 정제 제형에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 비타민 D3는 정제 코어에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분산된다.
한 실시양태에서, 친유성 분산제는 왁스, 지방산, 장쇄 일가 알코올, 지방 또는 이들의 조합물이다. 바람직한 실시양태에서, 지방산은 수소화된 식물 오일이다. 특히 고려되는 실시양태에서, 수소화된 식물 오일은 수소화된 피마자 오일, 수소화된 팜 오일, 수소화된 땅콩 오일, 수소화된 유채 오일, 수소화된 쌀겨 오일, 수소화된 대두 오일, 수소화된 면실 오일, 수소화된 해바라기 오일 또는 이들의 혼합물이다.
한 실시양태에서, 항산화제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 토코페롤 산 석시네이트, β-카로틴, 프로필 갈레이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔, 비타민 E, 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트, 칼슘 아스코르베이트, 아스코르빅 팔미테이트, 2,4,5-트라이하이드록시부티로페논, 4-하이드록시메틸-2,6-다이-tert-부틸페놀, 에리토르브산, 과이악 검, 티오다이프로피온산, 다이라우릴 티오다이프로피오네이트, tert-부틸하이드로퀴논 또는 이들의 조합물이다.
한 실시양태에서, 흡착제는 만니톨, 제이 인산 칼슘, 인산 이칼슘 이수화물, 인산 수소 칼슘 이수화물, 제삼 인산 칼슘 또는 이들의 조합물이다. 바람직한 실시양태에서, 흡착제는 제이 인산 칼슘, 인산 이칼슘 이수화물 또는 인산 수소 칼슘 이수화물이다. 특히 고려되는 실시양태에서, 흡착제는 만니톨이다.
한 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 코팅제, 부착 방지제, 활주제 또는 이들의 조합물이다.
한 실시양태에서, 배리어 코팅은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 풀루란, 폴리비닐 알코올 및 비닐 알코올-에틸렌 글리콜 공중합체; 메틸 메타크릴레이트 및 다이에틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함하는 공중합체, 폴리메타크릴산, 폴리메타크릴레이트 또는 이들의 조합물을 포함한다. 특히 고려되는 실시양태에서, 배리어 코팅은 폴리비닐 알코올을 포함한다.
한 실시양태에서, 제형은
(a) 비타민 D3, 수소화된 식물 오일, 부틸화된 하이드록시아니솔, 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 코어; 및
(b) 배리어 코팅
을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 제형은
(a) 비타민 D3, 수소화된 피마자 오일, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 인산 이칼슘 디하이드레이트, 크로스카멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 코어; 및
(b) 배리어 코팅
을 포함한다.
추가적 실시양태에서, 제형은
(a) 비타민 D3, 수소화된 피마자 오일, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 인산 이칼슘 탈수물, 크로스카멜로스 나트륨, 무수 콜로이달 실리카 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 코어; 및
(b) 배리어 코팅
을 포함한다.
한 실시양태에서, 제형은 일체형 정제 투여 형태이다.
한 실시양태에서, 제형은 약 100 내지 약 75,000 IU의 비타민 D3, 약 1,000 내지 약 65,000 IU의 비타민 D3, 또는 약 40,000 내지 약 65,000 IU의 비타민 D3를 포함한다. 한 실시양태에서, 제형은 약 7,000 IU의 비타민 D3를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 제형은 약 50,000 IU의 비타민 D3를 포함한다.
한 실시양태에서, 제형은 비타민 D3를 조성물의 약 0.01 내지 약 25%, 약 0.1 내지 약 20%, 또는 약 0.3 내지 약 20 중량%의 양으로 포함한다.
한 실시양태에서, 친유성 분산제 대 비타민 D3의 비는 약 85 이하이다.
한 실시양태에서, 제형은 40℃ 및 75% 상대습도에서 6개월 후, 약 2 중량% 미만의 총 불순물을 포함한다.
한 실시양태에서, 제형 중 비타민 D3는 HPLC 분석으로 결정된 바와 같이 25℃ 및 60% 상대습도에서 약 6개월 이상 동안 안정하다.
한 실시양태에서, 제형은 HPLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 25℃ 및 60% 상대습도에서 약 6개월 이상 후에 초기에 제형에 존재하는 비타민 D3의 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상을 보유한다.
한 실시양태에서, 정제 코어는
i. 비타민 D3, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제 및 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 과립;
ii.하나 이상의 흡착제; 및
iii. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 정제 코어는
i. 비타민 D3, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 흡착제 및 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 과립;
ii. 하나 이상의 흡착제; 및
iii. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
를 포함한다.
제2양상에서, 본 발명은
(a) 하나 이상의 항산화제를 적합한 용매에 용해시키는 단계,
(b) 단계 (a)의 용액에 비타민 D3를 용해시키는 단계,
(c) 친유성 분산제를 융해시키는 단계,
(d) 단계 (b)의 용액을 단계 (c)의 융해된 분산제에 첨가하는 단계,
(e) 하나 이상의 흡착제의 양의 일부 또는 전부를 단계 (d)의 융해된 덩어리에 혼입시킨 후에, 혼합물을 냉각하는 단계,
(f) 단계 (e)의 냉각된 덩어리를 분립하고 체로 걸러 과립을 수득하는 단계,
(g) 단계 (f)의 과립을 나머지 약학적으로 허용되는 부형제 및 존재하는 경우 흡착제 양의 일부와 배합한 후에, 배합물을 윤활시키는 단계,
(h) 단계 (g)의 윤활된 배합물을 정제로 압축시키는 단계, 및
(i) 단계 (h)의 압축된 정제를 하나 이상의 배리어 코팅으로 코팅하는 단계
를 포함하는 본 발명의 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 제형의 제조 방법은
(a) 친유성 분산제 및 항산화제를 함유하는 비타민 D3 배합물을 하나 이상의 흡착제와 배합하는 단계,
(b) 단계 (a)의 배합물을 윤활시키는 단계,
(c) 단계 (b)의 윤활된 배합물을 정제로 압축시키는 단계, 및
(d) 단계 (c)의 압축된 정제를 하나 이상의 배리어 코팅으로 코팅하는 단계
를 포함한다.
제3양상에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 비타민 D3 부족 또는 결핍에 관련된 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
제4양상에서, 본 발명은 비타민 D3 부족 또는 결핍에 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 제형에 관한 것이다.
제5양상에서, 본 발명은 비타민 D3 부족 또는 결핍에 관련된 질환의 치료용 또는 예방용 약제의 제조에서 본 발명의 제형의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 비타민 D3 부족 또는 결핍에 관련된 질환은 골연화증, 골다공증, 골감소증, 골성 불완전 섬유생성증, 구루병 또는 저칼슘혈증이다. 특히 고려되는 실시양태에서, 비타민 D3 부족 또는 결핍에 관련된 질환은 골다공증이다.
본 발명의 조성물은 비타민 D, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 안정화 흡착제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 비타민 D3, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 안정화 흡착제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 비타민 D, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 안정화 흡착제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 본 발명의 조성물은 하나 이상의 배리어 코팅으로 추가로 코팅된다. 또다른 실시양태에서, 비타민 D3, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 안정화 흡착제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 본 발명의 조성물은 하나 이상의 배리어 코팅으로 추가로 코팅된다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 비타민 D는 비제한적으로 비타민 D2, 비타민 D3 또는 콜레칼시페롤 등, 또는 이의 이성질체, 유도체 또는 이들의 조합물을 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 비타민 D는 고체 또는 오일성 액체일 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 비타민 D는 결정질 또는 무정형 형태일 수 있다. 한 실시양태에서, 사용된 비타민 D는 비타민 D3 또는 콜레칼시페롤이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 사용된 비타민 D는 비타민 D3 또는 콜레칼시페롤 또는 이의 유도체, 예컨대 비제한적으로 1α-하이드록시콜레칼시페롤, 25-하이드록시콜레칼시페롤, 1α,25-하이드록시콜레칼시페롤, 24,25-하이드록시콜레칼시페롤 등 또는 이들의 조합물이다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 비타민 D3는 고체 또는 오일성 액체일 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 비타민 D3는 결정질 또는 무정형 형태일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 사용된 비타민 D3는 결정질 형태의 고체이다.
콜레칼시페롤 또는 비타민 D3는 단위 투여 형태 당 약 100 내지 약 75,000 IU 범위로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 비타민 D3는 약 400 내지 약 70,000 IU 범위로 본 발명의 조성물에 사용된다. 추가적 실시양태에서, 비타민 D3는 약 10,000 내지 약 65,000 IU 범위로 본 발명의 조성물에 사용된다. 또다른 실시양태에서, 비타민 D3는 약 10,000 내지 약 60,000 IU 범위로 본 발명의 조성물에 사용된다. 한 실시양태에서, 비타민 D3는 약 20,000 내지 약 60,000 IU 범위로 본 발명의 조성물에 사용된다. 추가적 실시양태에서, 비타민 D3는 약 40,000 내지 약 65,000 IU 범위로 본 발명의 조성물에 사용된다. 또다른 실시양태에서, 비타민 D3는 약 20,000 내지 약 55,000 IU 범위로 본 발명의 조성물에 사용된다. 추가적 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 사용된 비타민 D3는 약 50,000 IU이다. 또한, 본 발명의 조성물은 조성물의 약 0.01 내지 약 25 중량%의 비타민 D3를 포함할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 조성물의 약 0.1 내지 약 20 중량%의 비타민 D3를 포함할 수 있다. 추가적 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 조성물의 약 0.3 내지 약 15 중량%의 비타민 D3를 포함할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 조성물의 약 0.5 내지 약 10 중량%의 비타민 D3를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 조성물의 약 2 중량% 미만의 비타민 D3를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 조성물의 약 1 중량% 미만의 비타민 D3를 포함한다. 추가적 실시양태에서, 처리과정 중의 손실 또는 저하(존재하는 경우)를 책임지기 위해 적절한 과잉량이 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 한 실시양태에서, 결정질 비타민 D3가 본 발명의 조성물에 사용된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명에 사용된 비타민 D3는 과립, 분말 등 또는 이들의 혼합물로서 상업적으로 수득될 수 있다. 한 실시양태에서, 친유성 분산제 및 항산화제와의 배합물로서 상업적으로 입수가능한 비타민 D3가 본 발명에 사용될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 비타민 D3, 친유성 분산제 및 항산화제로 이루어진 분말로서 상업적으로 입수가능한 비타민 D3가 본 발명에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 친유성 분산제를 추가로 포함한다. 임의의 이론에 구속되지 않고, 본 발명의 조성물에 사용되는 친유성 분산제는 조성물 중 비타민 D의 균일한 분산을 보조하는 친유성 담체인 것으로 생각된다. 또한, 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 사용되고 제형 중 비타민 D의 균일한 분산을 보조하는 친유성 분산제는 비타민의 안정성을 개선하는 것을 보조한다. 또한, 친유성 분산제는 제품의 유통 기한 동안 임의의 수분 진입 및 비타민의 분해를 방지함으로써 비타민을 보호하는 것으로 생각된다.
추가적 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 포함돌 수 있는 하나 이상의 친유성 분산제는 비제한적으로 지방산, 장쇄 일가 알코올, 지방 등 또는 이들의 조합물을 포함한다. 지방산은 포화되거나 포화되지 않은 지방족 장쇄를 갖는 카복시산이다. 대부분 천연 지방산은 4 내지 28개의 탄소 원자의 쇄를 갖는다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 지방산은 수소화된 식물 오일이다. 적합한 수소화된 식물 오일은 비제한적으로 수소화된 팜 오일, 수소화된 팜핵 오일, 수소화된 땅콩 오일, 수소화된 유채 오일, 수소화된 쌀겨 오일, 수소화된 대두 오일, 수소화된 면실 오일, 수소화된 해바라기 오일, 수소화된 피마자 오일 등 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 지방산은 비제한적으로 데세노산, 도코사노산, 스테아르산, 팔미트산, 라우르산, 미리스트산 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 사용될 수 있는 장쇄 일가 알코올은 비제한적으로 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 등 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 왁스는 전형적으로 장쇄 일가 알코올을 갖는 지방산의 에스터이다. 천연 왁스는 종종 이러한 에스터의 혼합물이고, 탄화수소도 함유할 수 있다. 합성 왁스는 장쇄 탄화수소이다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 왁스는 천연 왁스, 예컨대 동물 왁스, 식물 왁스, 석유 왁스(즉, 파라핀 왁스, 미세결정질 왁스, 페트로라텀 왁스, 미네랄 왁스) 및 합성 왁스를 포함한다. 적합한 예는 비제한적으로 경뇌 왁스, 카르나우바 왁스, 재팬 왁스, 베이베리 왁스, 아마 왁스, 비즈 왁스, 백랍 왁스, 셸락 왁스, 라놀린 왁스, 사탕수수 왁스, 칸델리아 왁스, 파라핀 왁스, 미세결정질 왁스, 페트로라텀 왁스, 카보 왁스 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 상기에 나타낸 이들 왁스와 지방산의 혼합물이 사용될 수 있다. 또한, 왁스는 약 10 내지 약 22개의 탄소 원자를 갖는 지방산 및 글리세롤로부터 형성된 에스터인 모노-, 다이- 또는 트라이-글리세릴 에스터(글리세리드)일 수 있되, 상기 글리세롤의 하이드록시 기 중 하나 이상은 지방산으로 치환된다. 유용한 글리세리드의 예는 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 다이스테아레이트, 글리세릴 트라이스테아레이트, 글리세릴 다이팔미테이트, 글리세릴 트라이팔미테이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 다이라우레이트, 글리세릴 트라이라우레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 다이도코사노에이트, 글리세릴 트라이도코사노에이트, 글리세릴 모노도코사노에이트, 글리세릴 모노카프로에이트, 글리세릴 다이카프로에이트, 글리세릴 트라이카프로에이트, 글리세릴 모노미리스테이트, 글리세릴 다이미리스테이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 트라이미리스테이트, 글리세릴 모노데세노에이트, 글리세릴 다이데세노에이트, 폴리글리세릴 다이이소스테아레이트, 글리세릴 트라이데세노에이트, 글리세릴 베헤네이트, 라우로일 마크로골글리세리드 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 사용될 수 있는 친유성 분산제는 비제한적으로 반고체, 왁스질 또는 고체 물질의 형태로 존재한다. 추가적 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 사용된 친유성 분산제는 수소화된 식물 오일이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 투여 형태의 약 0.1 내지 약 80 중량%의 양으로 하나 이상의 친유성 분산제를 포함한다. 추가적 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 투여 형태의 약 0.5 내지 약 75 중량%의 양으로 하나 이상의 친유성 분산제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 투여 형태의 약 1 내지 약 70 중량%의 양으로 하나 이상의 친유성 분산제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 친유성 분산제 대 비타민 D3의 비는 약 1 초과이다. 또다른 실시양태에서, 친유성 분산제 대 비타민의 비는 75 이하이다. 또다른 실시양태에서, 친유성 분산제 대 비타민 D3의 비는 약 85 이하이다. 한 실시양태에서, 친유성 분산제 대 비타민 D3의 비는 본 발명의 제형으로부터 비타민 D3의 방출이 목적한 바와 같도록 조절될 수 있다.
본 발명의 조성물 하나 이상의 항산화제를 추가로 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 적합한 항산화제는 비제한적으로 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 토코페롤 산 석시네이트, β-카로틴, 프로필 갈레이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 비타민 E, 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트, 칼슘 아스코르베이트, 아스코르빅 팔미테이트, 2,4,5-트라이하이드록시부티로페논, 4-하이드록시메틸-2,6-다이-tert-부틸페놀, 에리토르브산, 과이악 검, 티오다이프로피온산, 다이라우릴 티오다이프로피오네이트, tert-부틸하이드로퀴논 등 또는 이들의 조합물을 포함한다(이들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터를 포함). 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 조성물의 약 0.01 내지 약 20 중량%의 양으로 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 비타민 D3, 하나 이상의 친유성 분산제 및 하나 이상의 항산화제에 더하여, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 안정화 흡착제 또는 흡착제를 추가로 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 적합한 안정화 흡착제는 비제한적으로 폴리올, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 옥수수 전분, 개질된 전분, 락토스, 제이 인산 칼슘, 인산 이칼슘 이수화물, 인산 수소 칼슘 이수화물, 제삼 인산 칼슘, 황산 칼슘 등 또는 이들의 조합물을 포함한다. 사용될 수 있는 적합한 폴리올은 비제한적으로 만니톨, 락티톨, 말티톨, 에리트리톨 등 또는 이들의 조합물을 포함한다. 추가적 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 사용된 안정화 흡착제는 만니톨, 제이 인산 칼슘, 인산 이칼슘 이수화물, 인산 수소 칼슘 이수화물 또는 이들의 조합물이다. 한 실시양태에서, 사용된 흡착제는 만니톨이다. 또다른 실시양태에서, 사용된 흡착제는 제이 인산 칼슘, 인산 이칼슘 이수화물 또는 인산 수소 칼슘 이수화물이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 조성물의 약 5 내지 약 95 중량%의 양으로 하나 이상의 안정화 흡착제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 사용된 친유성 분산제 대 흡착제의 비는 약 0.001 내지 약 10이다. 추가적 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 사용된 친유성 분산제 대 흡착제의 비는 약 0.005 내지 약 7이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 사용된 친유성 분산제 대 흡착제의 비는 약 0.01 내지 약 5이다.
임의의 이론에 구속받지 않고, 흡착제가 이의 소수성 성질 때문에 임의의 수분과의 접촉을 감소시킬 수 있거나 비타민 D3의 분해를 감소시킬 수 있거나, 이의 우선적 물 결합 특성 때문에 비타민에 대한 수분의 영향을 감소시킬 수 있는 것으로 생각된다.
본 발명의 안정화된 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 비제한적으로 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 코팅제, 부착 방지제, 활주제 등을 추가고 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 희석제, 예컨대 비제한적으로 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 사전 젤라틴화된 전분, 락토스, 락토스 일수화물, 당, 덱스트레이트, 수화된 덱스트레이트, 덱스트린, 프룩토스, 개질된 옥수수 전분, 무기 염, 예컨대 탄산 칼슘, 제이 인산 칼슘, 제삼 인산 칼슘, 황산 칼슘 및/또는 셀룰로스 유도체 등 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 투여 형태에 사용될 수 있는 결합제는 비제한적으로 코포비돈, 전분, 미세결정질 셀룰로스, 매우 분산된 실리카, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 공중합체, 포비돈, 폴리메타크릴산 유도체, 에틸 셀룰로스, 가교결합된 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 천연 또는 합성 검 등 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제는 비제한적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 팔미트산, 칼슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 콜로이달 규소 다이옥사이드, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 임의적으로 활주제, 예컨대 비제한적으로 콜로이달 실리카, 실리카 겔, 침전된 실리카 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 투여 형태에 사용될 수 있는 부착 예컨대 비제한적으로 활석, 마그네슘 스테아레이트 또는 미세하게 분할된 실리카 등 또는 이들의 조합물이다. 사용될 수 있는 붕해제는 비제한적으로 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 천연 또는 개질된 사전 젤라틴화된 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 규산 칼슘 등 또는 이들의 조합물을 포함한다.
추가적 실시양태에서, 본 발명의 안정화된 제형은 고체 투여 형태로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 안정화된 제형은 정제, 캡슐, 과립, 등의 형태로 존재할 수 있다. 추가적 실시양태에서, 본 발명의 고체 투여 형태는 정제의 형태로 존재한다. 용어 "조성물", "제형" 또는 "투여 형태"는 본 발명의 목적을 위해 상호교환적으로 사용되었고, 이는 환자에게 투여하기에 적합한 약학적 조성물을 의미한다.
추가적 실시양태에서, 본 발명의 고체 투여 형태는 하나 이상의 배리어 코팅으로 코팅된다. 임의의 이론에 구속받지 않고, 배리어 코팅이 산소 및/또는 수분 장벽이고, 저장 동안 제형의 안정성을 유지하는 것을 보조한다고 생각된다. 사용될 수 있는 적합한 배리어 코팅은 비제한적으로 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 풀루란, 폴리비닐 알코올 및 비닐 알코올-에틸렌 글리콜 공중합체; 메틸 메타크릴레이트 및 다이에틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함하는 공중합체; 폴리메타크릴산, 폴리메타크릴레이트 등 또는 이들의 조합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 사용된 배리어 코팅은 폴리비닐 알코올이다. 추가적 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 사용된 코팅제는 상표명, 예컨대 비제한적으로 오파드라이(Opadry, 등록상표) II, 오파드라이(등록상표) fx(상표), 오파드라이(등록상표) AMB, 오파드라이(등록상표) 21K58794 화이트, 오파드라이(등록상표) FX 63F97546 실버, 콜리코트(Kollicoat, 등록상표) 프로텍트(Protect), 콜리코트(등록상표) 스마트실(Smartseal) 30D, 아쿠아리스(Aquarius, 등록상표) MG, 인스타모이스트쉴드 아쿠아(INSTAMOISTSHIELD AQUA) II 등하에 상업적으로 입수가능하거나 이들의 조합물이다. 추가적 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 사용된 배리어 코팅은 오파드라이(등록상표) FX 63F97546이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 사용된 배리어 코팅은 오파드라이(등록상표) II 85F18422 화이트이다. 추가적 실시양태에서, 오파드라이(등록상표) II 85F18422 화이트 및 오파드라이(등록상표) FX 63F97546의 배리어 코팅이 사용된다. 또다른 실시양태에서, 오파드라이(등록상표) II 85F18422 화이트의 배리어 코팅이 도포된 후에 오파드라이(등록상표) FX 63F97546의 코팅이 추가로 도포된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 배리어 코팅제로서 사용된 오파드라이(등록상표) II 85F18422 화이트 및 오파드라이(등록상표) FX 63F97546은 폴리비닐 알코올을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 사용된 배리어 코팅은 폴리비닐 알코올을 포함한다.
또한, 이론에 구속받지 않고, 친유성 분산제, 항산화제, 흡착제 및 배리어 코팅이 상승적으로 작용하여 본 발명의 비타민 D3의 안정한 제형을 제공하는 것으로 생각된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 고체 약학적 조성물은 매트릭스 투여 형태로 존재할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 고체 약학적 조성물은 일체형 정제의 형태로 존재할 수 있다. 추가적 실시양태에서, 본 발명의 고체 약학적 조성물은 다층 정제의 형태로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 고체 약학적 조성물은 이중층 정제의 형태로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 안정한 고체 일체형 투여 형태이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 고체 투여 형태는 정제 코어 및 하나 이상의 배리어 코팅를 포함하는 정제의 형태로 존재한다. 한 실시양태에서, 동일하거나 상이한 배리어 코팅 중 하나 이상의 코트는 정제 코어에 도포된다. 추가적 실시양태에서, 본 발명의 비타민 D3의 안정한 고체 정제 제형은 (a) 비타민 D3, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 흡착제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제 코어; 및 (b) 하나 이상의 배리어 코팅을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 (a) (i) 비타민 D3, (ii) 하나 이상의 친유성 분산제, (iii) 하나 이상의 항산화제 및 (iv) 하나 이상의 안정화 흡착제를 포함하는, 과립, 및 (b) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 (a) (i) 비타민 D3, (ii) 하나 이상의 친유성 분산제, 및 (iii) 하나 이상의 항산화제를 포함하는, 과립, (b) 하나 이상의 안정화 흡착제, 및 (c) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 추가적 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 (a) (i) 비타민 D3, (ii) 하나 이상의 친유성 분산제, (iii) 하나 이상의 항산화제, (iv) 하나 이상의 안정화 흡착제 및 (v) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 과립, 및 (b) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물, (a) (i) 비타민 D3, (ii) 하나 이상의 친유성 분산제, (iii) 하나 이상의 항산화제 및 (iv) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 과립, (b) 하나 이상의 안정화 흡착제, 및 (c) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 추가적 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 (a) (i) 비타민 D3, (ii) 하나 이상의 친유성 분산제, (iii) 하나 이상의 항산화제, (iv) 하나 이상의 안정화 흡착제 및 (v) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 과립, (b) 하나 이상의 안정화 흡착제, 및 (c) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 비타민 D3의 투여 형태는 (a) 비타민 D3, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 흡착제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제 코어; 및 (b) 하나 이상의 배리어 코팅을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 비타민 D3의 투여 형태는 (a) i. 비타민 D3, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제 및 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제의 과립; ii. 하나 이상의 흡착제; 및 iii. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 정제 코어; 및 (b) 하나 이상의 배리어 코팅을 포함한다. 추가적 실시양태에서, 본 발명의 비타민 D3의 투여 형태는 (a) i. 비타민 D3, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 흡착제 및 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제의 과립; ii. 하나 이상의 흡착제; 및 iii. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 정제 코어; 및 (b) 하나 이상의 배리어 코팅을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 (a) 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 흡착제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제 코어; 및 (b) 폴리비닐 알코올을 포함하는 하나 이상의 배리어 코팅을 포함한다. 추가적 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 (a) 비타민 D3, 수소화된 식물 오일, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 인산 수소 칼슘 이수화물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제 코어; 및 (b) 폴리비닐 알코올을 포함하는 하나 이상의 배리어 코팅을 포함한다.
한 실시양태에서, 비타민 D3는 정제 코어에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분산된다.
본 발명의 조성물은 처리, 예컨대 비제한적으로 습윤 과립화, 건조 과립화, 융해 과립화, 직접 압축, 융해 압출, 스프레이 코팅, 유동층 코팅, 스프레이 응고 등에 의해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 비타민 D3는 항산화제와 함께 용매에 균일하게 분산된 후에, 친유성 분산제에 첨가하여 목적하는 내용물 균일성을 수득한다. 사용될 수 있는 적합한 용매는 비제한적으로 수성, 유기, 하이드로알코올성 용매를 포함한다. 적합한 용매의 예는 이소프로필 알코올, 에탄올, 물 등을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 제조 방법은
(a) 하나 이상의 항산화제를 적합한 용매에 용해시키는 단계,
(b) 단계 (a)의 용액에 비타민 D3를 용해시키는 단계,
(c) 친유성 분산제 또는 담체를 융해시키는 단계,
(d) 단계 (b)의 용액을 단계 (c)의 융해된 분산제 또는 담체에 첨가하는 단계,
(e) 하나 이상의 안정화 흡착제의 양의 일부 또는 전부를 단계 (d)의 융해된 덩어리에 혼입시킨 후에, 혼합물을 냉각하는 단계,
(f) 단계 (e)의 냉각된 덩어리를 분립하고 체로 걸러 과립을 수득하는 단계,
(g) 단계 (f)의 과립을 나머지 약학적으로 허용되는 부형제 및 안정화 흡착제의 일부(존재하는 경우)와 배합한 후에, 배합물을 윤활시키는 단계,
(h) 단계 (g)의 윤활된 배합물을 정제로 압축시키는 단계, 및
(i) 단계 (h)의 압축된 정제를 하나 이상의 배리어 코팅으로 코팅하는 단계
를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 제조 방법은
(a) 친유성 분산제 및 항산화제를 함유하는 비타민 D3 배합물을 안정화 흡착제와 배합하는 단계,
(b) 단계 (a)의 배합물을 윤활시키는 단계,
(c) 단계 (b)의 윤활된 배합물을 정제로 압축시키는 단계, 및
(d) 단계 (c)의 압축된 정제를 하나 이상의 배리어 코팅으로 코팅하는 단계
를 포함한다.
본 발명의 조성물의 안정성은 25℃/60%RH, 30℃/65%RH 및 40℃/75RH의 다양한 저장 조건하에 조사되었다. 상기 온도 및 상대습도 조건에서 6개월의 기간 후에도, 본 발명의 조성물이 안정하고, 비타민 D3의 수준의 상당한 감소가 없음이 관찰되었다. 한 실시양태에서, 제형 중의 비타민 D3의 양 또는 이의 분석은 HPLC 분석 방법에 의해 결정된다. 한 실시양태에서, 상기 조건하에 저장된 본 발명의 제형은 저장 기간에 조성물에 존재하는 비타민 D3의 80% 이상을 보유한다. 또다른 실시양태에서, 상기 조건하에 저장된 본 발명의 제형은 저장 기간에 조성물에 존재하는 비타민 D3의 85% 이상을 보유한다. 또다른 실시양태에서, 추가적 실시양태에서, 상기 조건하에 저장된 본 발명의 제형은 저장 기간에 조성물에 존재하는 비타민 D3의 90% 이상을 보유한다. 추가적 실시양태에서, 상기 조건하에 저장된 본 발명의 제형은 저장 기간에 조성물에 존재하는 비타민 D3의 95% 이상을 보유한다. 추가적 실시양태에서, 상기 조건하에 저장된 본 발명의 제형은 저장 기간에 조성물에 존재하는 비타민 D3의 100%를 보유한다. 한 실시양태에서, HPLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 제형 중의 비타민 D3는 25℃ 및 60% 상대습도에서 약 6개월 이상 동안 안정하다. 예를 들어, 한 실시양태에서, HPLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 제형은 25℃ 및 60% 상대습도에서 약 6개월 이상 후에, 초기에 제형에 존재하는 비타민 D3의 90% 이상을 보유한다. 또다른 실시양태에서, HPLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 제형은 25℃ 및 60% 상대습도에서 약 6개월 이상 후에, 초기에 제형에 존재하는 비타민 D3의 95% 이상을 보유한다. 추가적 실시양태에서, HPLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 제형은 25℃ 및 60% 상대습도에서 약 6개월 이상 후에, 초기에 제형에 존재하는 비타민 D3의 98% 이상을 보유한다. 또다른 실시양태에서, HPLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 제형은 25℃ 및 60% 상대습도에서 약 6개월 이상 후에, 초기에 제형에 존재하는 비타민 D3의 99% 이상을 보유한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 40℃/75%RH에서 6시간 후에 2 중량% 미만의 총 불순물을 가진다. 추가적 실시양태에서, 조성물에서 결정된 총 불순물은 불순물 A(트랜스-콜레칼시페롤) 및 명시되지 않은 불순물을 포함한다.
또한, 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 목적하는 체외 방출 프로필을 제공한다. 추가적 실시양태에서, 본 발명의 고체 투여 형태는 30분 이내에 분해된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 고체 투여 형태는 15분 이내에 분해된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 고체 투여 형태는 10분 이내에 분해된다. 임의의 이론에 구속받지 않고, 정제의 보다 빠른 분해는 보다 이른 비타민 D3 흡수 및 작용을 제공한다고 생각된다.
또한, 본 발명은 비타민 D 부족 또는 결핍에 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 안정화된 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 추가적 실시양태에서, 본 발명은 비타민 D가 유익한 제제로서 역할을 하는 임의의 질환의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 안정화된 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 안정화된 제형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 비타민 D 부족 또는 결핍에 관련된 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 추가적 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 비타민 D가 유익한 제제로서 역할을 하는 임의의 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 비타민 D 부족 또는 결핍에 관련된 질환의 예방용 또는 치료용 약제의 제조에서 본 발명의 안정화된 제형의 용도에 관한 것이다. 추가적 실시양태에서, 본 발명은 비타민 D가 유익? 제제로서 역할을 하는 질환의 치료용 또는 예방용 약제의 제조에서 본 발명의 안정화된 제형의 용도에 관한 것이다.
다양한 실시양태에서, 비타민 D 부족 또는 결핍에 관련된 질환은 골연화증, 골다공증, 골감소증, 골성 불완전 섬유생성증, 구루병 또는 저칼슘혈증이다.
본원에 개시된 수의 범위에 대한 언급(예를 들어, 1 내지 10)은 및 그 범위내의 모든 유리수에 대한 언급(예를 들어, 1, 1.1, 2, 3, 3.9, 4, 5, 6, 6.5, 7, 8, 9 및 10) 및 그 범위내의 유리수의 임의의 범위(예를 들어, 2 내지 8, 1.5 내지 5.5 및 3.1 내지 4.7)를 포함하고, 그러므로, 본원에 명확하게 개시된 모든 범위의 모든 하위-범위는 명확하게 개시되는 것으로 이해된다. 이들은 단지 구체적으로 의도된 것의 예이고, 열거된 최저 값 내지 최고 값 사이의 수치 값의 모든 가능한 조합은 본원에서 유사한 방식으로 명확하게 언급되는 것으로 고려된다.
명세서 및 청구범위에 사용된 용어 "포함하는"은 "~의 적어도 일부로 이루어지는"을 의미한다. 용어 "포함하는"을 포함하는 명세서 및 청구범위의 서술을 해석시, 각각의 서술에서 상기 용어에 서두된 특징 이외에 다른 특징도 존재할 수 있다. 관련된 용어, 예컨대 "포함하다" 및 "포함된"은 유사한 방식으로 해석된다.
본 발명은 이의 구체적 실시양태에 관해서 기재되고 있지만, 특정 개질 및 등가물이 당업자에 의해 자명할 것이고 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 말명의 목적 및 유리점을 비롯한 본 발명의 상세한 내용은 하기 비제한적 모범적 예시에 제공된다.
실시예
실시예 1: 비타민 D 3 (50,000 IU )의 제형
결정질 비타민 D3의 안정화된 제형을 하기 조성에 따라 제조하였다:
비타민 D3 제형의 조성
성분 mg /정제
과립-내부
결정질 비타민 D3 * 1.69
부틸화된 하이드록시아니솔 0.5
이소프로필 알코올 7
수소화된 식물 오일
(수소화된 면실 오일)		 14
만니톨 25.3
과립-외부
만니톨 156.51
마그네슘 스테아레이트 2
코팅
오파드라이 21K58794 화이트 6
오파드라이 FX 63F97546 실버 4.12
총 210.120
*50,000 IU + 과잉량
절차
부틸화된 하이드록시아니솔 용액을 이소프로필 알코올 중에서 제조하였다. 결정질 비타민 D3를 부틸화된 하이드록시아니솔 용액에 용해시켰다. 수소화된 식물 오일을 융해시키고 비타민 D3 용액과 혼합하고 미량의 이소프로필 알코올이 전부 증발될 때까지 교반하였다. 과립-내부 만니톨을 상기 혼합물에 첨가하고 실온으로 냉각하였다. 이어서, 이 덩어리를 분립하고 체로 거르고 건조하여 과립을 수득하였다. 이어서, 상기 과립을 과립-외부 만니톨과 배합하고 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 윤활시키고 마지막으로 압축하였다. 이어서, 압축된 정제를 오파드라이 21K58794 화이트 및 오파드라이 FX 63F97546 실버로 코팅하여 비타민 D3의 안정화된 정제 제형을 형성하였다. 제형화된 정제는 10분 미만의 바람직한 분해 시간을 가졌다.
화학적 안정성
호박색 유리 바이알에서 상기 제형의 화학적 안정성을 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 6개월 동안 평가하였다.
비타민 D3에 대한 분석을 HPLC 방법에 의해 수행하였다. 이 분석을 위해, 평균 중량을 결정한 후에, 막자사발에서 5개의 정제를 미세 분말로 파쇄하여 용액을 제조하였다. 비타민 D3(2.5 mg)에 대한 분말 당량을 100 mL 메스 플라스크로 칭량하고, 거기에 메탄올(약 35 mL)을 첨가한 후에, 매우 찬 물에서 40분 동안 초음파 처리하였다. 상기 용액을 메탄올로 추가로 희석하고 완전히 혼합하고 0.45 μm 막 필터를 통해 여과하였다. 샘플 용액을 1.0 mL/분의 유속으로 등용매 용리 모드하에 아세톤 니트릴의 이동상(840 ml) + 메탄올(140 mL) + 물(20 mL)을 사용하는, 주위 온도에서 유지된 애질런트 졸박스(Agilent Zorbax) SB C18 (250 mm X 4.6 mm, 5 μm) 컬럼을 사용하여 분석하였다. 265 nm에서 UV를 사용하여 검출을 수행하였다.
하기 표 2는 분석, 단일 최대 명시되지 않은 불순물 및 총 불순물이 연구 동안 허용치내에 존재함을 지시한다. 총 불순물은 불순물 A(트랜스-콜레칼시페롤) 및 총 명시되지 않은 불순물(단일 최대 명시되지 않은 불순물 포함)을 포함하였다. 이들 분순물은 비타민 D3의 분해물 또는 이성질체이었다. 분석 값은 초기 분석 값에 대한 경향이 있는 것으로 밝혀졌고, 이는 제형이 안정함을 지시한다.
화학적 안정성의 평가
조건 분석 (%)
(단지 비타민 D3)		 조합물 분석 (%)
(비타민 D3 + 프리콜레칼시페롤)		 불순물 A (%) 단일 최대 명시되지 않은 불순물 (%) 총 불순물 (%)
초기 120.6 124.4 - 0.06 0.10
1 M 40℃/75%RH 115.3 120.1 - 0.09 0.21
6 M 40℃/75%RH 96.4 100.7 0.02 0.39 1.32
1 M 25℃/60%RH 118.6 124.0 - 0.09 0.12
6 M 25℃/60%RH 116.3 120.9 0.01 0.09 0.27
허용치 90 내지 125% 90 내지 125% NMT 0.2% NMT 1.0% NMT 2.0%
불순물 A: 트랜스-콜레칼시페롤
실시예 2: 비타민 D 3 (50,000 IU )의 제형
비타민 D3의 안정화된 제형을 하기 조성에 따라 제조하였다:
비타민 D3 제형의 조성
성분 mg /정제
비타민 D3 1.688
수소화된 피마자 오일 133.001
부틸화된 하이드록시아니솔 0.135
부틸화된 하이드록시톨루엔 0.135
인산 이칼슘 이수화물 44
크로스카멜로스 나트륨 20
마그네슘 스테아레이트 1
코팅
오파드라이 II 85F18422 화이트 6.000
오파드라이 FX 63F97546 실버 4.120
정제수 NA
총 210.079
*50,000 IU + 과잉량
절차
비타민 D3, 수소화된 피마자 오일, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔의 배합물을 인산 이칼슘 이수화물 및 크로스카멜로스 나트륨과 추가로 배합하고, 마그네슘 스테아레이트를 사용하여 윤활시키고 마지막으로 압축하였다. 압축된 정제를 오파드라이 II 85F18422 화이트 및 오파드라이 FX 63F97546 실버로 코팅하여 비타민 D3의 안정화된 정제 제형을 형성하였다. 제형화된 정제는 10분 미만의 바람직한 분해 시간을 가졌다.
화학적 안정성
호박색 유리 바이알에서 상기 제형의 화학적 안정성을 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 6개월 동안 평가하였다. 하기 표 4는 분석, 단일 최대 명시되지 않은 불순물 및 총 불순물이 연구 동안 허용치내에 존재함을 지시한다. 분석 값(상기에 언급된 절차에 의해 결정됨)은 초기 분석 값에 대한 경향이 있는 것으로 밝혀졌고, 이는 제형이 안정함을 지시한다.
화학적 안정성의 평가
조건 분석* (%)
(단지 비타민 D3)		 조합물 분석*
(%)
(비타민 D3 + 프리콜레칼시페롤)		 불순물 A (%) 단일 최대 명시되지 않은 불순물 (%) 총 불순물 (%)
초기 136.2 141.7 0.02 0.00 0.02
1 M 40℃ /75%RH 129.9 136.9 0.05 0.07 0.18
6 M 40℃/75%RH 122.6 129.1 0.05 0.23 1.0
1 M 25℃/60%RH 133.7 139.9 0.04 0.07 0.18
6 M 25℃/60%RH 131.0 136.7 0.05 0.08 0.30
허용치 90 내지 125% 90 내지 125% NMT 0.2% NMT 1.0% NMT 2.0%
*125% 초과의 임의의 값은 과잉량이 첨가됨을 지시한다; 불순물 A: 트랜스-콜레칼시페롤
실시예 3: 실시예 1 및 2의 비타민 D 3 제형의 비교적 분해 특징
실시예 1 및 2의 비타민 D3 제형의 분해 시간을 약전 분해 시험 장치를 사용하여 유럽 약전 5.0의 섹션 2.9.1에 기재된 방법에 따라 평가하였다. 정제의 분해 시간을 기록하고, 이는 하기 표 5로부터 명백한 바와 같이 때문에 30분의 명시된 제한 시간내에 있었다. 상기 실시예 1 및 2의 제형의 분해 시간은 시판중인 제품 칼 디 포르테(Cal D Forte, 등록상표)보다 적었다. 칼 디 포르테는 백색, 당-코팅된 양면볼록 정제이다.
실시예 1 및 2의 제형의 분해 시간
실시예 1의 제형 실시예 2의 제형 칼 디 포르테
분해 시간 6분 20초 4분 30초 15분 05초
실시예 4: 실시예 1 및 2의 제형의 화학적 안정성의 비교적 평가
호박색 유리 바이알에서 본 발명의 제형 1 및 2의 화학적 안정성을 40℃/75%RH에서 1개월 동안 평가하였다. 하기 표 6은 상기 2개의 제형에 대한 분석 및 총 % 불순물을 지시한다. 제형의 1 M 안정성은 본 발명의 실시예 1 및 2의 제형이 시판중인 제형과 비교했을 때, 보다 안정하다는 것을 지시한다.
칼 디 포르테와 비교한 실시예 1 및 2 제형의 화학적 안정성
제형 조건 조합물 분석* (%)
(비타민 D3 + 프리콜레칼시페롤)		 불순물 A (%) 단일 최대 명시되지 않은 불순물 (%) 총 불순물 (%)
제형 1 초기 124.4 - 0.06 0.10
1 M 40℃/75%RH 120.1 - 0.09 0.21
제형 2 초기 141.7 0.02 0.00 0.02
1 M 40℃/75%RH 136.9 0.05 0.07 0.18
칼 디 포르테(등록상표) 초기 79.9 0.28 44 45.05
1 M 40℃/75%RH 74.9 0.21 41 42.5
허용치 90 내지 125% NMT 0.2% NMT 1% NMT 2%
*125% 초과의 임의의 값은 과잉량이 첨가됨을 지시한다; 불순물 A: 트랜스-콜레칼시페롤
실시예 5: 비타민 D 3 (50,000 IU )의 제형
비타민 D3의 안정화된 제형을 하기 조성에 따라 제조하였다:
비타민 D3 제형의 조성
성분 mg /정제
비타민 D3 * 122.5
인산 수소 칼슘 이수화물 54.5
크로스카멜로스 나트륨 20
무수 콜로이달 실리카 1
마그네슘 스테아레이트 2
코팅
오파드라이 II 85F18422 화이트 6
오파드라이 FX 63F97546 실버 4
총 210
*혼입된 비타민 D3(50,000 IU + 과잉량)는 비타민 D3, 수소화된 피마자 오일, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔으로 이루어진 상업적으로 입수가능한 배합물의 형태로 존재한다.
절차
배합물로서 상업적으로 입수가능한 비타민 D3를 인산 수소 칼슘 이수화물, 크로스카멜로스 나트륨 및 무수 콜로이달 실리카와 배합하였다. 상기 배합물을 마그네슘 스테아레이트로 추가로 윤활시키고 마지막으로 압축하였다. 압축된 정제를 오파드라이 II 85F18422 화이트 및 오파드라이 FX 63F97546 실버로 코팅하여 비타민 D3의 안정화된 정제 제형을 형성하였다. 제형화된 정제는 10분 미만의 바람직한 분해 시간을 가졌다.
화학적 안정성
호박색 유리 병에서 상기 제형의 화학적 안정성을 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 3개월 동안 평가하였다. 하기 표 8은 총 비공지된 불순물이 연구 동안 허용치 내에 있음을 지시한다. 또한, 분석 값은 초기 분석 값에 대한 경향이 있는 것으로 밝혀졌고, 이는 제형이 안정함을 지시한다.
화학적 안정성의 평가
조건 조합물 분석 (%)
(비타민 D3 + 프리콜레칼시페롤) (%)		 총 비공지된 불순물 (%)
초기 98.22 0.28
1 M 25℃/60%RH 97.95 0.25
2 M 25℃/60%RH 97.82 0.34
3 M 25℃/60%RH 97.89 0.29
1 M 40℃/75%RH 96.65 0.27
2 M 40℃/75%RH 96.26 0.47
3 M 40℃/75%RH 95.67 0.45
허용치 90 내지 125% NMT 2.0%
산업상 이용가능성
본 발명의 비타민 D3의 안정한 고체 제형 및 이의 제조 방법은 건강관리, 및 특히 제약, 기능식품, 비타민 보충제 및 의료 분야에 적용된다.

Claims (47)

  1. (a) 비타민 D3, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 흡착제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제 코어; 및
    (b) 하나 이상의 배리어 코팅
    을 포함하는 비타민 D3의 안정한 고체 정제 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    비타민 D3가 정제 코어에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분산된, 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    친유성 분산제가 왁스, 지방산, 장쇄 일가 알코올, 지방 또는 이들의 조합물인, 제형.
  4. 제3항에 있어서,
    지방산이 수소화된 식물 오일인, 제형.
  5. 제4항에 있어서,
    수소화된 식물 오일이 수소화된 피마자 오일, 수소화된 팜 오일, 수소화된 땅콩 오일, 수소화된 유채 오일, 수소화된 쌀겨 오일, 수소화된 대두 오일, 수소화된 면실 오일, 수소화된 해바라기 오일 또는 이들의 혼합물인, 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    항산화제가 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 토코페롤 산 석시네이트, β-카로틴, 프로필 갈레이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔, 비타민 E, 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트, 칼슘 아스코르베이트, 아스코르빅 팔미테이트, 2,4,5-트라이하이드록시부티로페논, 4-하이드록시메틸-2,6-다이-tert-부틸페놀, 에리토르브산, 과이악 검, 티오다이프로피온산, 다이라우릴 티오다이프로피오네이트, tert-부틸하이드로퀴논 또는 이들의 조합물인, 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    흡착제가 만니톨, 제이 인산 칼슘, 인산 이칼슘 이수화물, 인산 수소 칼슘 이수화물, 제삼 인산 칼슘 또는 이들의 조합물인, 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    흡착제가 제이 인산 칼슘, 인산 이칼슘 이수화물 또는 인산 수소 칼슘 이수화물인, 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    흡착제가 만니톨인, 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 부형제가 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 코팅제, 부착 방지제, 활주제 또는 이들의 조합물인, 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    배리어 코팅이 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 풀루란, 폴리비닐 알코올 및 비닐 알코올-에틸렌 글리콜 공중합체; 메틸 메타크릴레이트 및 다이에틸아미노에틸 메타크릴레이트를 포함하는 공중합체, 폴리메타크릴산, 폴리메타크릴레이트 또는 이들의 조합물을 포함하는, 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    배리어 코팅이 폴리비닐 알코올인, 제형.
  13. 제1항에 있어서,
    (a) 비타민 D3, 수소화된 식물 오일, 부틸화된 하이드록시아니솔, 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 코어; 및
    (b) 배리어 코팅
    을 포함하는 제형.
  14. 제1항에 있어서,
    (a) 비타민 D3, 수소화된 피마자 오일, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 인산 이칼슘 탈수물, 크로스카멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 코어; 및
    (b) 배리어 코팅
    을 포함하는 제형.
  15. 제1항에 있어서,
    (a) 비타민 D3, 수소화된 피마자 오일, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 인산 이칼슘 탈수물, 크로스카멜로스 나트륨, 무수 콜로이달 실리카 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제 코어; 및
    (b) 배리어 코팅
    을 포함하는 제형.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    일체형 정제 투여 형태인 제형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 100 내지 약 75,000 IU의 비타민 D3를 포함하는 제형.
  18. 제17항에 있어서,
    약 1,000 내지 약 65,000 IU의 비타민 D3를 포함하는 제형.
  19. 제18항에 있어서,
    약 7,000 IU의 비타민 D3를 포함하는 제형.
  20. 제17항에 있어서,
    약 40,000 내지 약 65,000 IU의 비타민 D3를 포함하는 제형.
  21. 제20항에 있어서,
    약 50,000 IU의 비타민 D3를 포함하는 제형.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물의 약 0.01 내지 약 25 중량%의 양으로 비타민 D3를 포함하는 제형.
  23. 제22항에 있어서,
    조성물의 약 0.1 내지 약 20 중량%의 양으로 비타민 D3를 포함하는 제형.
  24. 제23항에 있어서,
    조성물의 약 0.3 내지 약 20 중량%의 양으로 비타민 D3를 포함하는 제형.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    친유성 분산제 대 비타민 D3의 비가 약 85 이하인, 제형.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    40℃/75% 상대습도에서 6개월 후에, 약 2 중량% 미만의 총 불순물을 포함하는 제형.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    HPLC 분석에 의해 결정시, 제형 중의 비타민 D3가 25℃ 및 60% 상대습도에서 약 6개월 이상 동안 안정한, 제형.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서,
    HPLC 분석에 의해 결정시, 제형이 25℃ 및 60% 상대습도에서 약 6개월 이상 후에 초기에 제형에 존재한 비타민 D3의 90% 이상을 보유하는, 제형.
  29. 제28항에 있어서,
    HPLC 분석에 의해 결정시, 제형이 25℃ 및 60% 상대습도에서 약 6개월 이상 후에 초기에 제형에 존재한 비타민 D3의 95% 이상을 보유하는, 제형.
  30. 제28항에 있어서,
    HPLC 분석에 의해 결정시, 제형이 25℃ 및 60% 상대습도에서 약 6개월 이상 후에 초기에 제형에 존재한 비타민 D3의 98% 이상을 보유하는, 제형.
  31. 제1항에 있어서,
    정제 코어가
    iv. 비타민 D3, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제 및 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 과립;
    v. 하나 이상의 흡착제; 및
    vi. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는, 제형.
  32. 제1항에 있어서,
    정제 코어가
    iv. 비타민 D3, 하나 이상의 친유성 분산제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 흡착제 및 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 과립;
    v. 하나 이상의 흡착제; 및
    vi. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는, 제형.
  33. (j) 하나 이상의 항산화제를 적합한 용매에 용해시키는 단계,
    (k) 단계 (a)의 용액에 비타민 D3를 용해시키는 단계,
    (l) 친유성 분산제를 융해시키는 단계,
    (m) 단계 (b)의 용액을 단계 (c)의 융해된 분산제에 첨가하는 단계,
    (n) 하나 이상의 흡착제의 양의 일부 또는 전부를 단계 (d)의 융해된 덩어리에 혼입시킨 후에, 혼합물을 냉각하는 단계,
    (o) 단계 (e)의 냉각된 덩어리를 분립하고 체로 걸러 과립을 수득하는 단계,
    (p) 단계 (f)의 과립을 나머지 약학적으로 허용되는 부형제 및 존재하는 경우 흡착제 양의 일부와 배합한 후에, 배합물을 윤활시키는 단계,
    (q) 단계 (g)의 윤활된 배합물을 정제로 압축시키는 단계, 및
    (r) 단계 (h)의 압축된 정제를 하나 이상의 배리어 코팅으로 코팅하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 제형의 제조 방법.
  34. (e) 친유성 분산제 및 항산화제를 함유하는 비타민 D3 배합물을 하나 이상의 흡착제와 배합하는 단계,
    (f) 단계 (a)의 배합물을 윤활시키는 단계,
    (g) 단계 (b)의 윤활된 배합물을 정제로 압축시키는 단계, 및
    (h) 단계 (c)의 압축된 정제를 하나 이상의 배리어 코팅으로 코팅하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 제형의 제조 방법.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 제형을 이를 필요로 하는 개체에 투여함으로써 비타민 D3 부족 또는 결핍에 관련된 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
  36. 제35항에 있어서,
    비타민 D3 부족 또는 결핍에 관련된 질환이 골연화증, 골다공증, 골감소증, 골성 불완전 섬유생성증, 구루병 또는 저칼슘혈증인, 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    비타민 D3 부족 또는 결핍에 관련된 질환이 골다공증인, 방법.
  38. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    비타민 D3 부족 또는 결핍에 관련된 질환을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 제형.
  39. 제38항에 있어서,
    비타민 D3 부족 또는 결핍에 관련된 질환이 골연화증, 골다공증, 골감소증, 골성 불완전 섬유생성증, 구루병 또는 저칼슘혈증인, 제형.
  40. 제39항에 있어서,
    비타민 D3 부족 또는 결핍에 관련된 질환이 골다공증인, 제형.
  41. 비타민 D3 부족 또는 결핍에 관련된 질환의 치료용 또는 예방용 약제의 제조에서 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 제형의 용도.
  42. 제41항에 있어서,
    비타민 D3 부족 또는 결핍에 관련된 질환이 골연화증, 골다공증, 골감소증, 골성 불완전 섬유생성증, 구루병 또는 저칼슘혈증인, 용도.
  43. 제42항에 있어서,
    비타민 D3 부족 또는 결핍에 관련된 질환이 골다공증인, 방법.
  44. 제1항에 있어서,
    실질적으로 임의의 예를 참조로 기재된 제형.
  45. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    실질적으로 임의의 예를 참조로 기재된 방법.
  46. 제35항에 있어서,
    실질적으로 임의의 예를 참조로 기재된 방법.
  47. 제41항에 있어서,
    실질적으로 임의의 예를 참조로 기재된 용도.
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