JP2021178797A - ルビプロストン含有組成物、ルビプロストン含有錠剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】安定性と製剤物性を向上したルビプロストン含有組成物、ルビプロストン含有錠剤及びその製造方法を提供する。【解決手段】本発明の一実施形態によると、ルビプロストンと、エチルセルロース、クロスポビドン、ポビドン、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、Ｄ−マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール混合物、ステアリン酸、ポリビニルアルコール、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、およびヒプロメロースフタル酸エステルからなる群から選択される一つ以上を含む吸着剤と、を含有するルビプロストン含有組成物、ルビプロストン含有錠剤及びその製造方法が提供される。【選択図】なし

Description

本発明は、ルビプロストン含有組成物、ルビプロストン含有錠剤及びその製造方法に関する。

ルビプロストン（７−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−（１，１―ジフルオロペンタン−１−イル）−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル］ヘプタン酸)は、小腸上皮に存在するＣｌＣ−２クロライドチャネルを特異的に活性化するプロスタグランジン（ＰＧ）化合物である。ＣｌＣ−２クロライドチャネルを活性化することで小腸における水分分泌が促進されるので、便の水分含有量が低下している便秘症に対して有効である。ルビプロストンを含有する慢性便秘症治療薬として、例えば、アミティーザ（登録商標）カプセル（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）Ｃａｐｓｕｌｅｓ）がある（非特許文献１）。アミティーザカプセルは、中鎖脂肪酸トリグリセリドにルビプロストンを溶解させた溶液を軟カプセルに封入した製剤である。軟カプセルあたりルビプロストンは１２μｇないし２４μｇという極めて少ない量で含有する。

軟カプセル製剤は、原薬含有溶液ないし懸濁液をカプセル封入するための設備が必要であるため製造コストが高く、封入工程の管理も煩雑である。また、軟カプセル製剤は分割投与ができないため、投与量の調節が難しく、必ずしも利便性が高いとは言えない剤形である。従って、錠剤や顆粒剤などこれらの欠点をなくした剤形で製剤化されることが望まれる。

しかしながら錠剤や顆粒剤などの剤形での製剤化にあたっては、製剤単位当たりのルビプロストン含量が極めて少量であるため、含量が均一であり、また、製造工程でのルビプロストンないしルビプロストン含有組成物のハンドリング性に優れた製剤とするのは困難であった。

また、ルビプロストンが熱、水の存在によりその安定性が著しく低下することにも注意する必要があり、ルビプロストンの安定性向上のためにこれまでにいくつかの検討がなされている。

例えば、特許文献１にはポビドン等で安定性が向上されたルビプロストン含有多層ビーズが開示されている。また、特許文献２にはルビプロストンと高分子化合物からなる固体分散体を用いて製造される錠剤が開示されている。

特表２０１９−５２９４６７号公報 国際公開第２０１９／２２１２１５号

アミティーザ（登録商標）カプセル 医薬品インタビューフォーム ２０１８年１２月改訂（第１０版）

本発明は、安定性を向上したルビプロストン含有組成物、ルビプロストン含有錠剤及びその製造方法を提供することを目的の一つとする。また、製剤物性を向上したルビプロストン含有錠剤及びその製造方法を提供することを目的の一つとする。

本発明の一実施形態によると、ルビプロストンと、エチルセルロース、クロスポビドン、ポビドン、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、Ｄ−マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール混合物、ステアリン酸、ポリビニルアルコール、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、およびヒプロメロースフタル酸エステルからなる群から選択される一つ以上を含む吸着剤と、を含有するルビプロストン含有組成物が提供される。ルビプロストン含有組成物は、さらにグリセリドを含有してもよい。

本発明の一実施形態によると、ルビプロストンと、エチルセルロース、クロスポビドン、ポビドン、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、Ｄ−マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール混合物、ステアリン酸、ポリビニルアルコール、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、およびヒプロメロースフタル酸エステルからなる群から選択される一つ以上を含む吸着剤と、を含有するルビプロストン含有組成物を含むルビプロストン含有錠剤が提供される。ルビプロストン含有組成物は、さらにグリセリドを含有してもよい。

本発明の一実施形態によると、ルビプロストンを溶剤に溶解し、エチルセルロース、クロスポビドン、ポビドン、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、Ｄ−マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール混合物、ステアリン酸、ポリビニルアルコール、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、およびヒプロメロースフタル酸エステルからなる群から選択される一つ以上を含む吸着剤に吸着させること、を含むルビプロストン含有組成物の製造方法が提供される。溶剤はグリセリドであってもよい。

本発明の一実施形態によると、上記ルビプロストン含有組成物を含む混合物を打錠する、ルビプロストン含有錠剤の製造方法が提供される。

グリセリドは中鎖脂肪酸トリグリセリドであってもよい。吸着剤はエチルセルロースであってもよい。

本発明によると、保存時にルビプロストンの分解が抑制さるルルビプロストン含有組成物、ビプロストン含有錠剤及びその製造方法が提供される。また、十分な硬度と崩壊時間が両立されるビプロストン含有錠剤及びその製造方法が提供される。

以下、本発明に係るルビプロストン含有組成物、ルビプロストン含有錠剤及びその製造方法について詳細に説明する。ただし、本発明のルビプロストン含有組成物、ルビプロストン含有錠剤及びその製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。

本発明者らは、後述する実施例にも示すようにルビプロストン含有製剤の安定性を改善するために種々の添加剤について検討を行ったところ、エチルセルロースをはじめとする特定の吸着剤がルビプロストンの安定性に寄与することを見いだした。また、ルビプロストンを溶剤に溶解したルビプロストン溶液を吸着剤に吸着させてルビプロストン含有組成物を製造することで、ルビプロストンが安定に保たれかつ錠剤の製造にも最適な組成物を簡便に製造できることを見いだした。さらに、吸着剤としてエチルセルロースを用いることで十分な硬度と崩壊性を持つ錠剤となることを見いだした。特許文献１、２には、吸着剤がルビプロストンの安定性に寄与し得ることは開示も示唆もされておらず、また、ルビプロストンを溶剤に溶解し吸着剤に吸着させることについては開示も示唆もない。さらに特許文献１、２にはルビプロストンの安定性向上のために、コーティングや固体分散体化を行うことが開示されているが、いずれの手法も実生産においては手間がかかる工程である。

本実施形態のルビプロストンは、７−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−（１，１―ジフルオロペンタン−１−イル）−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル］ヘプタン酸である。ルビプロストンの含有量は、期待される治療効果に応じて適宜選択可能であるが、例えば、ルビプロストン含有錠剤の１錠中に０．０１２ｍｇまたは０．０２４ｍｇ含まれている。

本発明の一実施形態に係るルビプロストン含有組成物は、ルビプロストンと、溶剤と、吸着剤を含有する。

本発明の一実施形態に係る吸着剤は、例えば、クロスポビドン、ポビドン、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、Ｄ−マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール混合物、ステアリン酸、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、およびヒプロメロースフタル酸エステルからなる群から選択される一つ以上である。エチルセルロースは、ルビプロストンの安定化に優れ、特に好ましい。本実施形態において、吸着剤は、ルビプロストンを溶剤に溶解したルビプロストン溶液を吸着させることにより、保存時のルビプロストンの残存率を向上し、ルビプロストンの安定性を向上することができる。

本発明の一実施形態に係るルビプロストンを溶解する溶剤は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの有機溶剤、グリセリドからなる群から選択される一つ以上である。グリセリドは、ルビプロストンの安定化を損ねないため、特に好ましい。グリセリドとしては、分枝鎖を有し得る飽和または不飽和脂肪酸のグリセリドがあげられる。好ましい脂肪酸としては、少なくともＣ６、好ましくはＣ６−２４の炭素原子を有する中鎖または高鎖脂肪酸であり、例えばカプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）およびミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）、パルミトレイン酸（Ｃ１６）、ステアリン酸（Ｃ１８）、オレイン酸（Ｃ１８）、リノール酸（Ｃ１８）、リノレン酸（Ｃ１８）、リシノール酸（Ｃ１８）およびアラキン酸（Ｃ２０）などをあげることができる。Ｃ６−１２の炭素原子を有する中鎖脂肪酸トリグリセリドであることが特に好ましい。

本発明に係るルビプロストン含有組成物は、一実施形態において必要な添加物とともに、錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は散剤等とすることができる。本実施形態に係るルビプロストン含有錠剤は、錠剤の形態であれば、特に制限はなく、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠も含まれる。

添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、抗酸化剤、着色剤、滑沢剤等が挙げられる。添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。また２種以上である場合、あらかじめ複数の添加剤を混合して造粒した、いわゆるプレミックス添加剤を含有していても良い。

賦形剤としては、例えば、デンプン、結晶セルロース、セルロース誘導体およびその塩、デキストリン、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、メタクリル酸コポリマー、無水リン酸水素カルシウム、白糖、タルク（天然合水ケイ酸マグネシウム）、カオリン、沈降炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

結合剤としては、例えば、デンプン、デキストリン、トラガント、ゼラチン、ポビドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、カルメロース、メタクリル酸コポリマー、白糖、水あめ、アラビアゴム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

崩壊剤としては、例えば、デンプン、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カンテン末等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

抗酸化剤としては、例えば、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、レシチン、α−トコフェロール、ヒドロキノン、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、没食子酸イソアミル、ノルジヒドログアイアレティック酸、グアヤク脂、α−ナフチルアミン、プロトカテキュ酸エチル（ＥＰＧ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、システイン塩酸塩、アスコルビン酸ステアリン酸ナトリウム、チオグリセロール、チオソルビトール等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、タール色素等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

滑沢剤としては、例えば、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ホウ酸、パラフィン、ココアバター、マクロゴール、ロイシン、安息香酸ナトリウム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

本実施形態に係るルビプロストン含有錠剤は、ルビプロストン含有組成物と添加剤を混合し、得られた混合物を打錠することにより製造することで、保存時のルビプロストンの残存率が向上し、ルビプロストンの安定性を向上することができる。さらに、エチルセルロースを吸着剤として用いた本実施形態に係るルビプロストン含有錠剤は、実用面で問題のない硬度と良好な崩壊性を有する。ルビプロストン含有錠剤は、１錠当たりのエチルセルロース含量が６ｍｇ以上２４ｍｇ以下となるルビプロストン含有組成物を含有することが好ましい。

本実施形態に係るルビプロストン含有錠剤の製造方法は、まずルビプロストン含有組成物を製造し、次いでルビプロストン含有組成物を含む混合物を打錠することでルビプロストン含有錠剤を製造する。本実施形態に係るルビプロストン含有錠剤は、薬学分野において公知の製造方法に従って製造することができる。

本実施形態に係るルビプロストン含有組成物は、まずルビプロストンを溶剤と混合し、ルビプロストンを溶剤に溶解させる。次いでルビプロストン溶液を、吸着剤に吸着させる。このとき、他の添加剤を吸着剤と混合し、この混合物に、ルビプロストン溶液を吸着させてもよい。

吸着剤にルビプロストン溶液を吸着させる方法としては、吸着剤にルビプロストン溶液を混合して吸着させる方法、ルビプロストン溶液に吸着剤を混合して吸着させる方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。以上の工程により、本発明に係るルビプロストン含有組成物を製造することができる。

本実施形態に係るルビプロストン含有錠剤は、ルビプロストン含有組成物を整粒し、得られた整粒物に添加剤を混合して打錠することで製造することができる。また打錠によって形成された錠剤は、例えばフィルムコーティングしてもよい。

本発明に係るルビプロストン含有組成物及びルビプロストン含有錠剤の製造方法の一例を以下に示すが、この記載は一例にすぎず、これに限定されるものではない。

（ルビプロストン含有組成物の製造）
ルビプロストン０．０２４ｍｇ当たり黄色５号０．００４ｍｇを混合し、中鎖脂肪酸トリグリセリド０．４５２ｍｇに溶解した。ルビプロストンを溶解したルビプロストン溶液と各吸着剤２４ｍｇとを乳鉢にて混合して、ルビプロストン含有組成物を得た。

（ルビプロストン含有組成物の安定性）
ルビプロストン含有組成物は、褐色瓶に密栓し、加速条件下（４０℃７５％ＲＨ）で１週間保存した。保存前後のルビプロストン含有組成物におけるルビプロストン量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ分析）で３回測定し、加速条件保存前のルビプロストン量を１００％とした加速条件保存後のルビプロストンの平均残存率（％）を算出した。各試料に含まれる吸着剤の種類と、ＨＰＬＣ分析の結果を表１に示す。

ＨＰＬＣ分析の具体的な条件としては、Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＵＧ−５、φ３．０×１００ｍｍ、５μｍを用いて、０．１％ギ酸溶液及びアセトニトリルを移動相として、ＥＳＩイオン化法、ネガティブイオンモードにて検出した。

表１は、試料１から試料２１における保存後のルビプロストン含有組成物中のルビプロストン平均残存率を示す。表１に示すように、各種賦形剤を吸着剤として用いた試料１から試料５のルビプロストン含有組成物は、何れも加速条件下で１週間保存後においてルビプロストン含有量が低下した。各種多孔質添加剤を吸着剤として用いた試料６から試料１０のルビプロストン含有組成物も、何れも加速条件下で１週間保存後においてルビプロストン含有量が低下した。一方で、試料１１：クロスポビドン（コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｆ）、試料１２：ポビドン（アイフタクトＫ−３０）、試料１３：酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体（コリドン（登録商標）ＶＡ６４）、試料１４：Ｄ−マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール混合物（Ｓｍａｒｔ Ｅｘ）、試料１５：ステアリン酸（植物）、試料１８：エチルセルロース（エトセル−７ＦＰ）、試料２１：ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を吸着剤として用いたルビプロストン含有組成物は、加速条件下で１週間保存後においてもルビプロストン含有量がほとんど低下しなかった。
（ルビプロストン含有錠剤の製造）

ルビプロストン０．０２４ｍｇ当たり黄色５号０．００４ｍｇを混合し、中鎖脂肪酸トリグリセリド０．４５２ｍｇに溶解した。ルビプロストンを溶解したルビプロストン溶液とエチルセルロース（エトセル−７ＦＰ）２４ｍｇとを乳鉢にて混合して、ルビプロストン含有組成物を得た。得られたルビプロストン含有組成物は、篩３０号で整粒した。ルビプロストン含有錠剤１錠当たり整粒したルビプロストン含有組成物２４．４８ｍｇ、Ｄ−マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール混合物（Ｓｍａｒｔ Ｅｘ）１７１．５２ｍｇを混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（植物）４ｍｇを混合し、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、株式会社菊水製作所）により打錠成形し、２００.０ｍｇ／錠のルビプロストン含有錠剤を得た。

ルビプロストン含有錠剤１錠当たりの整粒したルビプロストン含有組成物が１２．２４ｍｇであること以外は、実施例１と同様に打錠成形し、１８７．７６ｍｇ／錠のルビプロストン含有錠剤を得た。

ルビプロストン含有錠剤１錠当たりの整粒したルビプロストン含有組成物が６．１２ｍｇであること以外は、実施例１と同様に打錠成形し、１８１．６４ｍｇ／錠のルビプロストン含有錠剤を得た。

エチルセルロースの代わりにクロスポビドン（コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｆ、ＢＡＳＦジャパン株式会社）を用いること以外は、実施例１と同様に打錠成形し、２００．００ｍｇ／錠のルビプロストン含有錠剤を得た。

エチルセルロースの代わりにポビドン（アイフタクトＫ-３０、第一工業製薬株式会社）を用いること以外は、実施例１と同様に打錠成形し、２００．００ｍｇ／錠のルビプロストン含有錠剤を得た。

エチルセルロースの代わりに酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体（コリドン（登録商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦジャパン株式会社）を用いること以外は、実施例１と同様に打錠成形し、２００．００ｍｇ／錠のルビプロストン含有錠剤を得た。

エチルセルロースの代わりにヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ（登録商標）、信越化学工業株式会社）を用いること以外は、実施例１と同様に打錠成形し、２００．００ｍｇ／錠のルビプロストン含有錠剤を得た。

エチルセルロースの代わりにアンモニオアルキルメタクリルレートコポリマー（オイドラギットＲＳ１００、Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＆ Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ）を用いること以外は、実施例１と同様に打錠成形し、２００．００ｍｇ／錠のルビプロストン含有錠剤を得た。

エチルセルロースの代わりにアンモニオアルキルメタクリルレートコポリマー（オイドラギットＲＬ１００、Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＆ Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ）を用いること以外は、実施例１と同様に打錠成形し、２００．００ｍｇ／錠のルビプロストン含有錠剤を得た。

（ルビプロストン含有錠剤の安定性）
ルビプロストン含有錠剤は、褐色瓶に移し、加速条件下（４０℃７５％ＲＨ）で１週間保存した。保存前後のルビプロストン含有錠剤におけるルビプロストン量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ分析）で測定し、加速条件保存前のルビプロストン量を１００％とした加速条件保存後のルビプロストンの残存率（％）を算出した。各試料に含まれる吸着剤の種類と量、ＨＰＬＣ分析の結果（ｎ＝３の平均値）を表２に示す。

ＨＰＬＣ分析の具体的な条件としては、Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＵＧ−５、φ３．０×１００ｍｍ、５μｍを用いて、０．１％ギ酸溶液及びアセトニトリルを移動相として、ＥＳＩイオン化法、ネガティブイオンモードにて検出した。

表２は、実施例１〜９における保存後のルビプロストン含有錠剤中のルビプロストン残存率を示す。表２に示すように、実施例１〜９に係る吸着剤としてエチルセルロースを用いたルビプロストン含有組成物を含むルビプロストン含有錠剤はいずれも、加速条件下で１週間保存後においてもルビプロストン含有量がほとんど低下しなかった。

（ルビプロストン含有錠剤の製剤物性）
上述のルビプロストン含有錠剤の硬度と崩壊時間を測定した。各試料に含まれる吸着剤の種類と量、硬度と崩壊時間を表３に示す。

表３は、実施例１〜９におけるルビプロストン含有錠剤の硬度と崩壊時間を示す。表３に示すように、実施例１〜３に係る吸着剤としてエチルセルロースを用いたルビプロストン含有組成物を含むルビプロストン含有錠剤は、硬度と崩壊時間が良好であった。

上述した各実施形態の態様によりもたらされる作用効果とは異なる他の作用効果であっても、本明細書の記載から明らかなもの、または、当業者において容易に予測し得るものについては、当然に本発明によりもたらされるものと解される。

Claims (10)

1. ルビプロストンと、
   エチルセルロース、クロスポビドン、ポビドン、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、Ｄ−マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール混合物、ステアリン酸、ポリビニルアルコール、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、およびヒプロメロースフタル酸エステルからなる群から選択される一つ以上を含む吸着剤と、を含有するルビプロストン含有組成物。
2. さらにグリセリドを含有する請求項１に記載のルビプロストン含有組成物。
3. 前記グリセリドは中鎖脂肪酸トリグリセリドである請求項２に記載のルビプロストン含有組成物。
4. 前記吸着剤はエチルセルロースである請求項１乃至３の何れか１項に記載のルビプロストン含有組成物。
5. 請求項１乃至４の何れか１項に記載のルビプロストン含有組成物を含むルビプロストン含有錠剤。
6. ルビプロストンを溶剤に溶解し、
   エチルセルロース、クロスポビドン、ポビドン、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、Ｄ−マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール混合物、ステアリン酸、ポリビニルアルコール、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、およびヒプロメロースフタル酸エステルからなる群から選択される一つ以上を含む吸着剤に吸着させること、
   を含む、ルビプロストン含有組成物の製造方法。
7. 前記溶剤はグリセリドである請求項６に記載のルビプロストン含有組成物の製造方法。
8. 前記グリセリドは中鎖脂肪酸トリグリセリドである請求項７に記載のルビプロストン含有組成物の製造方法。
9. 前記吸着剤はエチルセルロースである請求項６乃至８の何れか１項に記載のルビプロストン含有組成物の製造方法。
10. 請求項６乃至９の何れか１項に記載のルビプロストン含有組成物を含む混合物を打錠する、ルビプロストン含有錠剤の製造方法。