JP2019006681A - エルデカルシトール含有医薬組成物及びそれを含むエルデカルシトール含有固形製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】安定性に優れたエルデカルシトール含有医薬組成物及びそれを含むエルデカルシトール含有固形製剤を提供する。
【解決手段】本発明に一実施形態に係るエルデカルシトール含有医薬組成物は、エルデカルシトールと、ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤と、有機溶媒に可溶性を有するポリマーと、を含有することを特徴とする。また、前記ケイ酸系吸着剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、及び合成ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一つ以上のケイ酸系吸着剤であってもよい。
【選択図】なし

Description

本発明は、エルデカルシトール含有医薬組成物に関する。特に、本発明は、安定性に優れたエルデカルシトール含有医薬組成物及びそれを含むエルデカルシトール含有固形製剤に関する。

エルデカルシトール（(1R,2R,3R,5Z,7E)-2-(3-Hydroxypropyloxy)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-triene-1,3,25-triol）は活性型ビタミンＤ₃誘導体である（特許文献１）。活性型ビタミンＤ₃誘導体は、慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、ビタミンＤ抵抗性クル病、骨軟化症におけるビタミンＤ代謝異常に伴う諸症状（低カルシウム血症、テタニー、骨痛、骨病変等）の改善や、骨粗鬆症の治療に使用されている。活性型ビタミンＤ₃誘導体は化学的には熱、光、酸素、水分等に対して不安定である（特許文献２）。

また、特許文献２には、界面活性剤で水に可溶化した状態での活性型ビタミンＤ₃類の分解反応速度が、ｐＨが低い領域で大きいが、ｐＨの上昇とともに減少しｐＨが６．５〜８．０付近で極小となり、ｐＨが更に上昇すると再び増加する傾向にあることが記載され、有機溶媒に対して易溶性の賦形剤中に分散された活性型ビタミンＤ₃類組成物と塩基性物質とからなる活性型ビタミンＤ₃類固型製剤であって、塩基性物質が、クエン酸ナトリウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素２カリウム、リン酸３ナトリウム、ピロリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウムからなる群から選ばれる一種又は二種以上であり、そして塩基性物質の量が該活性型ビタミンＤ₃類に対して１〜５，０００，０００重量倍である活性型ビタミンＤ₃類固型製剤が記載されている。特許文献２の実施例では、活性型ビタミンＤ₃類の溶液と有機溶媒に易溶性の賦形剤は、乳糖または結晶セルロースに吸着されており、この場合に安定性を向上させるためには、塩基性物質を加える必要があり、また加える塩基性物質は上記の特定の物質に限られることがわかる。

特許第５５２９１０４号 特許第２５２５４７８号

本発明の一つの目的は、安定性に優れたエルデカルシトール含有医薬組成物及びそれを含むエルデカルシトール含有固形製剤を提供することである。

本発明の一実施形態によると、エルデカルシトールと、ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤と、有機溶媒に可溶性を有するポリマーと、を含有することを特徴とするエルデカルシトール含有医薬組成物が提供される。

前記ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、及び合成ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一つ以上のケイ酸系吸着剤であってもよい。

前記エルデカルシトールと、前記有機溶媒に可溶性を有するポリマーとは、前記ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤の表面及び／又は空孔内に吸着していてもよい。

本発明の一実施形態によると、前記何れかエルデカルシトール含有医薬組成物を含有し、前記エルデカルシトールの含有量が０．５μｇ又は０．７５μｇであることを特徴とするエルデカルシトール含有固形製剤が提供される。

本発明の一実施形態によると、安定性に優れたエルデカルシトール含有医薬組成物及びそれを含むエルデカルシトール含有固形製剤が提供される。

以下、本発明に係るエルデカルシトール含有医薬組成物及びそれを含むエルデカルシトール含有固形製剤について説明する。但し、本発明のエルデカルシトール含有医薬組成物及びそれを含むエルデカルシトール含有固形製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。

特許文献２には、活性型ビタミンＤ₃類組成物を分散させるために用いられる、有機溶媒に対して易溶性である賦形剤の水溶液あるいは水懸濁液は、弱酸性であるが、固型製剤に添加しうる通常の添加物の水溶液あるいは水懸濁液のｐＨを調べたところ、デンプン類：約４．５〜６．０，結晶セルロース：約５．５〜６．５、乳糖：約４．０〜６．０，マンニトール：約５．５〜６．５，ショ糖：約７．０、ゼラチン：約４．０〜７．０、リン酸Ｃａ：約６．５、ケイ酸アルミニウム：約７、カオリン：約４．０〜６．０等であり、多くが該水溶液あるいは該水懸濁液の弱酸性を中和できないこと、又水酸化アルミニウムゲル、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム等は中和能力を有するがもともと含水量が多いのでこれらを含有する固型製剤中の活性型ビタミンＤ₃類の含量が高温多湿の条件にさらされる以前に若干低下すること、従って有機溶媒に対して易溶性の賦形剤に分散された活性型ビタミンＤ₃類組成物とともに活性型ビタミンＤ₃固型製剤の成分として添加しうる中和能のある物質は塩基性を有する含水量が少ない条件を満たすものでなければならないことが記載されている。

本発明者が検討した結果、特許文献２において好ましくない添加剤として記載されたケイ酸アルミニウム等のケイ酸系の添加剤を、エルデカルシトールと有機溶媒に可溶性を有するポリマーとの混合物を吸着させるための吸着剤として用いることにより、エルデカルシトールの安定化に有効であることを見出した。

本発明の一実施形態に係るエルデカルシトール含有医薬組成物は、エルデカルシトールと、ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤と、有機溶媒に可溶性を有するポリマーと、を含有する。エルデカルシトールの含有量は、期待される治療効果に応じて適宜選択可能であるが、例えば、エルデカルシトール錠又はカプセル剤の１錠に対して、０．５μｇ又は０．７５μｇであるが、これらに限定されない。

本発明の一実施形態に係るｐＨ６．０以上であるケイ酸系吸着剤は、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、及び合成ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一つ以上である。ここでいうｐＨは、試料２ｇを量り、水を加えて全量を５０ｍｌとし、撹拌した後にｐＨメーターで測定したときのｐＨ値である。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、エルデカルシトールの安定化に優れ、特に好ましい。本実施形態において、ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤は、エルデカルシトールと有機溶媒に可溶性を有するポリマーとの混合物を吸着させることにより、エルデカルシトールの類縁物質の生成を抑制し、エルデカルシトールの安定性に寄与する。

本発明の一実施形態に係る有機溶媒に可溶性を有するポリマーは、有機溶媒に易溶性を有するポリマーであることが好ましく、エタノールに可溶性、特に易溶性を有するポリマーであることが好ましい。このような有機溶媒に可溶性を有するポリマーは、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、コポリビドン、酢酸ビニル樹脂、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル・メタクリル酸コポリマー分散液等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらのポリマーは、エルデカルシトール含有医薬組成物における類縁物質の生成を抑制し、エルデカルシトールの残存率を向上させることができる。

なお、エルデカルシトールは水にはほとんど溶けないため、有機溶媒に溶解させて、有機溶媒に可溶性を有するポリマーとともに、ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤に吸着させる必要がある。有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコールが挙げられる。一実施形態において、有機溶媒としてエタノールを好適に用いることができる。

本発明の一実施形態に係るエルデカルシトール含有医薬組成物は、ケイ酸系吸着剤が多孔性添加剤であるため、ケイ酸系吸着剤の表面及び／又は空孔内にエルデカルシトールと有機溶媒に可溶性を有するポリマーとが吸着した構造を有する。

また、本発明に係るエルデカルシトール含有医薬組成物は、一実施形態において、他の賦形剤、結合剤、崩壊剤、抗酸化剤、着色剤、滑沢剤等ともに、錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は散剤等とすることができる。

賦形剤としては、例えば、デンプン、結晶セルロース、セルロース誘導体およびその塩、デキストリン、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、メタクリル酸コポリマー、無水リン酸水素カルシウム、白糖、タルク（天然合水ケイ酸マグネシウム）、カオリン、沈降炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

結合剤としては、例えば、デンプン、デキストリン、トラガント、ゼラチン、ポビドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、カルメロース、メタクリル酸コポリマー、白糖、水あめ、アラビアゴム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

崩壊剤としては、例えば、デンプン、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カンテン末等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

抗酸化剤としては、例えば、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、レシチン、α−トコフェロール、ヒドロキノン、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、没食子酸イソアミル、ノルジヒドログアイアレティック酸、グアヤク脂、α−ナフチルアミン、プロトカテキュ酸エチル（ＥＰＧ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、システイン塩酸塩、アスコルビン酸ステアリン酸ナトリウム、チオグリセロール、チオソルビトール等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、タール色素等を挙げることができるが、これに限定されるものではない。

滑沢剤としては、例えば、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ホウ酸、パラフィン、ココアバター、マクロゴール、ロイシン、安息香酸ナトリウム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

［医薬組成物の製造方法］
一実施形態において、エルデカルシトールを有機溶媒、例えばエタノールに溶解させる。エルデカルシトール溶液に有機溶媒に可溶性のポリマー（有機溶媒がエタノールである場合には、エタノールに可溶性のポリマー）を溶解させる。

エルデカルシトールと有機溶媒に可溶性を有するポリマーとの溶液を、ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤に吸着させる。このとき、他の添加剤をｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤と混合し、この混合物に、エルデカルシトールと有機溶媒に可溶性を有するポリマーとの溶液を吸着させてもよい。

ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤にエルデカルシトールと有機溶媒に可溶性を有するポリマーの溶液とを吸着させる方法としては、ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤にエルデカルシトールと有機溶媒に可溶性を有するポリマーとの溶液を添加した後に、乾燥により有機溶媒を除去する方法、エルデカルシトールと有機溶媒に可溶性を有するポリマーとの溶液にｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤を混合して噴霧乾燥する方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。以上の工程により、本発明に係るエルデカルシトール含有医薬組成物を製造することができる。

また、エルデカルシトール含有医薬組成物に、上述した他の添加剤を添加して、常法により、錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は散剤等の固形製剤とすることができる。

エルデカルシトールとの接触安定性を以下の方法で確認した。

＜エルデカルシトール水溶液の調製＞
水と界面活性剤にエルデカルシトールおよび４−ヒドロキシ安息香酸ヘプチル（内部標準物質）を溶解させた。このとき、エルデカルシトールの重量を３として、４−ヒドロキシ安息香酸ヘプチルの重量が２となるように調整し、エルデカルシトール水溶液を得た。

（参考例１）
参考例１として、ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業株式会社、ノイシリンＵＦＬ₂）を０．７５ｇ用いた。エルデカルシトール水溶液をメタケイ酸アルミン酸マグネシウムに添加、混合した後に、４０℃で２０時間加温して溶媒を除去して乾燥するとともに、乾燥物を保管した。このとき、エルデカルシトールの重量を１として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの重量が２，５００となるように調製し、参考例１のエルデカルシトール含有医薬組成物を得た。

（参考例２）
参考例２として、ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業株式会社、ノイシリンＦＨ₂）を０．７５ｇ用いたこと以外は、参考例１と同様に、参考例２のエルデカルシトール含有医薬組成物を得た。

（参考例３）
参考例３として、ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤に、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー１０１）を０．７５ｇ用いたこと以外は、参考例１と同様に、参考例３のエルデカルシトール含有医薬組成物を得た。

（参考例４）
参考例４として、ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤に、合成ケイ酸アルミニウム（協和化学工業）を０．７５ｇ用いたこと以外は、参考例１と同様に、参考例４のエルデカルシトール含有医薬組成物を得た。

（参考例５）
参考例５として、ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤の代わりに、含水二酸化ケイ素（フロイント産業株式会社、アドソリダー１０２）を０．７５ｇ用いたこと以外は、参考例１と同様に、参考例５のエルデカルシトール含有医薬組成物を得た。

（参考例６）
参考例６として、ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤の代わりに、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＫＧ−８０２）を０．７５ｇ用いたこと以外は、参考例１と同様に、参考例６のエルデカルシトール含有医薬組成物を得た。

参考例１〜６のエルデカルシトール含有医薬組成物のエルデカルシトールの残存率を測定した。エルデカルシトールの残存率の測定は以下の方法で実施した。なお、参考例１〜４のケイ酸系吸着剤、参考例５の含水二酸化ケイ素及び参考例６の結晶セルロースのｐＨは、試料２ｇを量り、水を加えて全量を５０ｍｌとし、撹拌した後にｐＨメーターで測定した。

＜標準溶液の調製＞
エルデカルシトールとして２．５μｇ含有する量をエルデカルシトール水溶液から量りとり、メタノールを加え正確に１０ｍＬとしたものを標準溶液とした。

＜試料溶液の調製＞
エルデカルシトールとして２．５μｇ含有する量をエルデカルシトール含有組成物から量りとり、メタノールを加えて正確に１０ｍＬとしたものを試料溶液とした。

＜ＨＰＬＣ分析＞
試料溶液および標準溶液５０μLを、下記の条件でＨＰＬＣ分析に供した。
カラム：オクタデシルシリル（ＯＤＳ）カラム（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）
移動相：アセトニトリル・水混液（１：１）
流速：１．２ ｍＬ／分
検出波長：２６５ ｎｍ
カラム温度：３０℃

分析結果を表１に示す。エルデカルシトールとプレ体のピーク面積の総和と内部標準のピーク面積の相対比から、エルデカルシトールの残存率を評価した。このとき、標準溶液における、エルデカルシトールとプレ体のピーク面積の総和と内部標準のピーク面積の相対比を残存率１００％の値とした。なお、プレ体とは、６Ｚ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５（１０），６，８（９）−トリエン−１，３，２５−トリオールのことであり、エルデカルシトールと、油液中、水溶液中または有機溶媒中において平衡関係にある異性体として存在する化合物である。なお、表１においては、ｐＨは、カタログ値または規格値と実測値を併記した。

表１より、ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤を用いた参考例１〜４のエルデカルシトール含有医薬組成物では、エルデカルシトールの残存率が高く、ｐＨが３．６のケイ酸系吸着剤を用いた参考例５および、ケイ酸系吸着剤ではない、結晶セルロースを用いた参考例６のエルデカルシトール含有医薬組成物では十分な安定性が得られないことが明らかとなった。したがって、ケイ酸系吸着剤を吸着剤に用いる場合であっても酸性のケイ酸系吸着剤、ｐＨ６．０以上をとりうるものであっても結晶セルロースではエルデカルシトールの安定性を確保できない。

エルデカルシトール含有固形製剤を以下の方法で作成した。

＜エルデカルシトールエタノール溶液の調整＞
エタノールにエルデカルシトールおよび４−ヒドロキシ安息香酸ヘプチル（内部標準物質）を溶解させた。このとき、エルデカルシトールの重量を３として、４−ヒドロキシ安息香酸ヘプチルの重量が２となるように調整し、エルデカルシトールエタノール溶液を得た。

（実施例１）
本発明の実施例１として、ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業株式会社、ノイシリンＵＦＬ₂）を１２．６ｇ用い、有機溶媒に可溶性を有するポリマーとして、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ、オイドラギットＥＰＯ）を３．２ｇ用いた。エルデカルシトールを１．６ｍｇ含有する量をエルデカルシトールエタノール溶液から量りとり、有機溶媒に可溶性を有するポリマーを溶解させた溶液を調製した。調製した溶液をメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業株式会社、Ｌ−ＨＰＣ（２１））８．８ｇに添加、混合した後に、５０℃で１．５時間乾燥させて溶媒を除去した。このエルデカルシトール組成物と、Ｄ−マンニトール、ポリビニルアルコール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる造粒物２９１．８ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．０ｇを混合して打錠し、実施例１のエルデカルシトール含有固形製剤を得た。

（比較例１）
比較例１として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムに替えて、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＫＧ−８０２）を用いたこと以外は、実施例１と同様に、比較例１のエルデカルシトール含有固形製剤を得た。

実施例１及び比較例１のエルデカルシトール含有固形製剤のエルデカルシトールの残存率を測定した。標準溶液の調製において、エルデカルシトール水溶液に替えて、エルデカルシトールエタノール溶液を用いたこと以外は、エルデカルシトールの残存率の測定は上述した方法を用いた。

分析結果を表２に示す。なお、表２においては、ｐＨは、カタログ値または規格値と実測値を併記した。

比較例１では残存率が低下しており、製剤化による有効成分含量の低下が認められたが、実施例１では製剤化による有効成分含量の低下はなかった。表２の結果から、ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤を用いた実施例１のエルデカルシトール含有固形製剤は安定性に優れることが明らかとなった。

Claims (4)

1. エルデカルシトールと、
   ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤と、
   有機溶媒に可溶性を有するポリマーと、を含有することを特徴とするエルデカルシトール含有医薬組成物。
2. 前記ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、及び合成ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一つ以上のケイ酸系吸着剤であることを特徴とする請求項１に記載のエルデカルシトール含有医薬組成物。
3. 前記エルデカルシトールと、前記有機溶媒に可溶性を有するポリマーとは、前記ｐＨが６．０以上であるケイ酸系吸着剤の表面及び／又は空孔内に吸着していることを特徴とする請求項２に記載のエルデカルシトール含有医薬組成物。
4. 請求項１乃至３の何れか一に記載のエルデカルシトール含有医薬組成物を含有し、
   前記エルデカルシトールの含有量が０．５μｇ又は０．７５μｇであることを特徴とするエルデカルシトール含有固形製剤。