JP2022186929A - ダサチニブ無水物含有製剤 - Google Patents

ダサチニブ無水物含有製剤 Download PDF

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Abstract

【課題】保存時の光安定性が改善されたダサチニブ無水物含有製剤を提供する。【解決手段】本発明に一実施形態によると、ダサチニブ無水物と、酸化チタンまたは着色剤または酸化防止剤と、を含有する。また、前記酸化チタンは、前記ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０より多く２以下であり、または、前記着色剤は前記ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０より多く１以下であり、または、前記酸化防止剤は前記ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０より多く０．５以下であってもよい。【選択図】図１

Description

本発明は、ダサチニブ無水物含有製剤に関する。特に、保存時の光安定性が改善されたダサチニブ無水物含有製剤に関する。本明細書において、「ダサチニブ無水物含有製剤」は、ダサチニブ無水物含有医薬組成物及びダサチニブ無水物含有錠剤を含む。
ダサチニブは、特定の蛋白チロシンキナーゼのキナーゼドメインにあるＡＴＰ結合部位においてＡＴＰと競合し、ＢＣＲ－ＡＢＬのみならずＳＲＣファミリーキナーゼ（ＳＲＣ、ＬＣＫ、ＹＥＳ、ＦＹＮ）、ｃ－ＫＩＴ、ＥＰＨ（エフリン）Ａ２受容体及びＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）β受容体を阻害することにより、慢性骨髄性白血病、再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病に効能又は効果があることが、特許文献１及び非特許文献１に記載されている。
非特許文献１には、ダサチニブ水和物の各種条件下における安定性に関して、光安定性ガイドラインで示された曝光量に相当する（総照度として１２０万ｌｘ・ｈｒ及び総近紫外放射エネルギーとして２００Ｗ・ｈｒ／ｍ2）光を暴露した苛酷試験の結果として、い
ずれの条件でも変化を認めなかったと記載されている。
また、特許文献２には、ダサチニブ水和物に替えて、ダサチニブ無水物結晶とダサチニブ無水物結晶を含む製剤について記載されている。しかし、特許文献２においては、ダサチニブ無水物に対する光安定性についての検討はなされていなかった。
特表２００８－５４０４４０号公報 特許第６０８１７６３号公報
スプリセル錠 医薬品インタビューフォーム（２０１６年８月作成（改訂第１１版））
本発明者らが検討した結果、ダサチニブ含有製剤が光に対して不安定であり、特にダサチニブ無水物を原薬として含有する製剤が光に対して不安定であることが明らかとなった。
本発明は、保存時の光安定性が改善されたダサチニブ無水物含有製剤を提供することを目的の一つとする。
本発明の一実施形態によると、ダサチニブ無水物と、酸化チタンまたは着色剤または酸化防止剤と、を含有することを特徴とする、ダサチニブ無水物含有製剤が提供される。
ダサチニブ無水物を１とした重量比において、酸化チタンを０より多く２以下の配合割合で含有し、または、着色剤を０より多く１以下の配合割合で含有し、または、酸化防止剤を０より多く０．５以下の配合割合で含有してもよい。
着色剤は、黄色三二酸化鉄または三二酸化鉄であってもよい。
酸化防止剤は、ベンゼン環を有する酸化防止剤でもよい。
ベンゼン環を有する酸化防止剤が、トコフェロールまたはジブチルヒドロキシトルエンであってもよい。
本発明の一実施形態によると、ダサチニブ無水物を含有する素錠の外側に、酸化チタンまたは着色剤を含有するフィルムコーティング部を有することを特徴とする、ダサチニブ無水物含有製剤が提供される。
ダサチニブ無水物を１とした重量比において、酸化チタンを０より多く０．２以下の配合割合で含有し、または、着色剤を０より多く０．０８以下の配合割合で含有してもよい。
着色剤は、黄色三二酸化鉄または三二酸化鉄でもよい。
本発明によると、保存時の光安定性が改善されたダサチニブ無水物含有製剤が提供される。
本発明の実施例に係るダサチニブ無水物含有錠剤の製剤物性等を示す図である。 本発明の実施例に係るダサチニブ無水物含有医薬組成物の製剤物性等を示す図である。 本発明の実施例に係るダサチニブ無水物含有錠剤の製剤物性等を示す図である。 本発明の実施例に係るダサチニブ無水物含有医薬組成物の製剤物性等を示す図である。 本発明の実施例に係るダサチニブ無水物含有医薬組成物の製剤物性等を示す図である。
以下、本発明に係るダサチニブ無水物含有製剤について説明する。但し、本発明のダサチニブ無水物含有製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
従来、ダサチニブ無水物含有製剤が光に対して不安定であり、光に起因する変色及び類縁物質の発生については知られていなかった。本発明者らは、ダサチニブ無水物含有製剤が光に対して不安定であることを初めて見出した。
本発明者らは、後述する実施例においても示すように、ダサチニブ無水物含有製剤の光安定性を改善すべく種々の添加剤について検討を行ったところ、酸化チタンまたは着色剤または酸化防止剤を添加することにより、ダサチニブ無水物含有製剤の光安定性を向上させ、光に起因する変色及び類縁物質の発生を抑制することが可能であることを新たに見出した。
本発明に係るダサチニブ無水物含有製剤は、ダサチニブ無水物と酸化チタンとを含有す
る。本実施形態において、ダサチニブ無水物含有製剤は、所定量のダサチニブ無水物を含み、錠剤の形態において、ダサチニブ無水物の含有量は、例えば、２０ｍｇまたは５０ｍｇ／錠である。
一実施形態において、ダサチニブ無水物含有製剤に添加する酸化チタンは、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０より多く２以下であり、０．００７５以上０．２以下の配合割合の範囲であることが好ましい。
また、本発明に係るダサチニブ無水物含有製剤は、ダサチニブ無水物と着色剤とを含有する。着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色５号アルミニウムレーキ、リボフラビン等が挙げられるが、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄を好適に用いることができる。これらの着色剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用することができる。
一実施形態において、ダサチニブ無水物含有製剤に添加する着色剤は、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０より多く１以下であり、０．０００５以上０．０８以下の配合割合の範囲であることが好ましい。
さらに、本発明に係るダサチニブ無水物含有製剤は、ダサチニブ無水物と酸化防止剤とを含有する。本発明に用いられる酸化防止剤としては、例えば、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤレチック酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ロンガリット等が挙げられるが、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸を好適に用いることができ、特に、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンを更に好適に用いることができる。
一実施形態において、ダサチニブ無水物含有製剤に添加する酸化防止剤は、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０より多く０．５以下であり、０．０００１以上０．０２以下の配合割合の範囲であることが好ましい。
一実施形態において、ダサチニブ無水物含有製剤は、粉末の医薬組成物であってもよく、錠剤でもよい。また、ダサチニブ無水物含有錠剤は、素錠でもよいし、フィルムコーティングを施しフィルムコーティング錠としてもよい。
ダサチニブ無水物含有錠剤が素錠の場合、酸化チタンまたは着色剤またはベンゼン環を有する酸化防止剤は、ダサチニブ無水物と同一の素錠部に含有される。また、ダサチニブ無水物含有錠剤の素錠に公知のフィルムコーティング部をさらに有してもよい。
ダサチニブ無水物含有錠剤がフィルムコーティング錠の場合において、酸化チタンまたは着色剤は、それらの一部または全てをフィルムコーティング部に含有されることが出来る。この場合、素錠部には酸化チタン、着色剤、酸化防止剤を単独でまたは二種以上を含んでいてもよい。
本実施形態のダサチニブ無水物含有製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、可塑剤、滑沢剤等の添加剤をさらに添加することができる。
賦形剤は、例えば、糖誘導体、澱粉誘導体、セルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、ケイ酸塩誘導体、燐酸塩、炭酸塩及び硫酸塩等から選択することができる。糖誘導体としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、エリスリトール
、トレハロース、マルトース、キシリトール及びソルビトール等を例示することができる。また、澱粉誘導体としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α－澱粉、デキストリン等を例示することができる。セルロース誘導体としては、結晶セルロース等を例示することができる。また、ケイ酸塩誘導体としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を例示することができる。燐酸塩としては、燐酸水素カルシウム等を例示することができる。炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等を例示することができる。硫酸塩としては、硫酸カルシウム等を例示することができる。これらの賦形剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。
崩壊剤は、例えば、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、各種デンプン類等から選択することができる。これらの崩壊剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの結合剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。
乳化剤は、例えば、コロイド性粘土、金属水酸化物、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤及び非イオン界面活性剤等から選択することができる。コロイド性粘土としては、ベントナイト、ビーガム等を例示することができる。金属水酸化物としては、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム等を例示することができる。陰イオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、等を例示することができる。陽イオン界面活性剤としては、塩化ベンザルコニウム等を例示することができる。また、非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等を例示することができる。これらの乳化剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。
安定剤は、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、アルコール類、フェノール類、チメロサール、デヒドロ酢酸及びソルビン酸等から選択することができる。パラヒドロキシ安息香酸エステル類としては、メチルパラベン、プロピルパラベン等を例示することができる。アルコール類としては、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等を例示することができる。これらの安定剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。
矯味矯臭剤は、例えば、甘味料、酸味料及び香料等から選択することができる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、スクラロース、タウマチン、アセスルファムカリウム、ステビア抽出物、白糖、アスパルテーム等を例示することができる。酸味料としては、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸等を例示することができる。また、香料としては、メントール、レモンエキス、オレンジエキス等を例示することができる。これらの矯味矯臭剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。
可塑剤は、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、トリアセチン、プロピレングリコール、マクロゴール、モノステアリン酸グリセリン等を例示することができる。これらの可塑剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩（ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等）、タルク、コロイドシリカ、ワックス類（ビーズワックス、
ゲイ蝋等）、硼酸、アジピン酸、硫酸塩（硫酸ナトリウム等）、グリコール、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、Ｄ，Ｌ－ロイシン、ラウリル硫酸塩（ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等）、ケイ酸類（無水ケイ酸、ケイ酸水和物等）及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの滑沢剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。
本発明に係るダサチニブ無水物含有製剤は、以上のように、酸化チタンまたは着色剤または酸化防止剤等を添加することにより、保存時の光安定性を改善することができる。また、本発明に係るダサチニブ無水物含有製剤は、酸化チタンまたは着色剤等をフィルムコーティング部に含有するフィルムコーティング錠とすることにより、素錠に含まれるダサチニブ無水物の保存時での光安定性を改善することができる。
（製造方法）
本発明に係るダサチニブ無水物含有製剤は、薬学分野において公知の製造方法に従って製造することができる。例えば、ダサチニブ無水物及び必要に応じて、上記各種添加剤等を含む混合物に、溶液をスプレーしつつ流動層造粒又は転動流動層造粒する。流動層造粒装置としては、「ＭＰ－０１」（パウレック社製）、「ＦＬＯ－５」（フロイント社製）等の市販機を用いることができる。また、「ＭＰ－０１」（パウレック社製）は、転動流動層造粒装置として用いることもできる。別途、高速攪拌練合機を使用して造粒を行うこともでき、「ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ」（深江工業社製）等を用いることもできる。湿式造粒工程で得られた造粒物は乾燥し整粒した後、崩壊剤、滑沢剤及び必要に応じて、上記各種添加剤等を添加して混合する。混合した組成物を打錠して、一実施形態に係るダサチニブ無水物含有製剤を得ることができる。また、得られた素錠にフィルムコーティングを行い、一実施形態に係るダサチニブ無水物含有錠剤を得ることができる。フィルムコーティング装置としては、「ＨＣ－ＬＡＢＯ」（フロイント社製）等の市販機を用いることができる。なお、一実施形態において、湿式造粒工程後の造粒物に、上記の添加剤の何れかを混合し成形するようにしてもよい。
（色調変化）
分光色差計（日本電色工業製、機種：ＳＥ－６０００）を用いて、製造直後の製剤の色調を基準に、１００００Ｌｕｘ．／ｈｒの光を５日間照射した製剤の色調変化量ΔＥ値を測定し、５錠の測定値の平均値を算出した。
（総類縁物質）
本明細書において、安定性の評価として、液体クロマトグラフィーを用いてダサチニブ無水物の純度を評価した。ダサチニブ無水物由来の類縁物質のピーク面積からダサチニブ無水物のピーク面積に対する比率を算出し、総類縁物質（％）とした。
上述した本発明に係るダサチニブ無水物含有製剤の具体的な実施例及び試験結果を示して、より詳細に説明する。
（実施例１）
処方比率として、ダサチニブ無水物２０．０ｍｇ、乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＭＶ）２７．０ｍｇ、結晶セルロース（ＵＦ－７１１、旭化成ケミカルズ）１５．０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ、ＦＭＣ）１．６ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達）２．４ｍｇとなるよう高速撹拌練合機（ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ、深江工業）に入れ混合後、固液比が３５％となるように精製水を投入し練合した。練合品を篩８号で篩過した後、流動層造粒乾燥機（ＭＰ－０１、パウレック）に入れ乾燥した。乾燥品を整粒機（Ｐ－０４－Ｓ、ダルトン）に入れ整粒
した。整粒品に、処方比率として結晶セルロース（ＰＨ－１０２、旭化成ケミカルズ）１２．０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ、ＦＭＣ）１．６ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学）０．４ｍｇを混合し、打錠用混合品とした。打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所）を用い、重量８０ｍｇとなるよう打錠用混合品を打錠し素錠を得た。また、ヒプロメロースが８．５％となる量の精製水に、ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｍ、信越化学）２．６ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＬ、日本曹達）０．３ｍｇ、酸化チタン（ＮＡ－６１、東邦チタニウム）０．３ｍｇの処方比率となるよう溶解・分散し、フィルムコーティング用組成物を得た。コーティング機（ＨＣ－ＬＡＢＯ２０、フロイント産業）を用いて、所定の重量になるよう素錠にフィルムコーティング用組成物をコーティングし、光沢化剤としてカルナウバロウ（ポリシングワックス１０５、日本ワックス）を微量添加し、実施例１のダサチニブ無水物含有錠剤８３．２ｍｇを得た。
（実施例２）
実施例１においては、フィルムコーティング部に、重量比でダサチニブ無水物１に対して、０．０１５の配合割合の酸化チタンを混合したが、実施例２においては、フィルムコーティング部に、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０３の配合割合の酸化チタンを混合したこと以外は、実施例１と同様にダサチニブ無水物含有錠剤８３．２ｍｇを得た。
（実施例３）
実施例１においては、フィルムコーティング部に、重量比でダサチニブ無水物１に対して、０．０１５の配合割合の酸化チタンを混合したが、実施例３においては、フィルムコーティング部に、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０４５の配合割合の酸化チタンを混合したこと以外は、実施例１と同様にダサチニブ無水物含有錠剤８３．２ｍｇを得た。
（実施例４）
実施例１においては、フィルムコーティング部の合計が３．２ｍｇになるようにコーティングしたが、実施例４においては、フィルムコーティング部の合計が１．６ｍｇになるようにコーティングした。また、実施例１においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０１５の配合割合の酸化チタンを混合したが、実施例４においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．００７５の配合割合の酸化チタンを混合したこと以外は、実施例１と同様にダサチニブ無水物含有錠剤８１．６ｍｇを得た。
（実施例５）
実施例４においては、フィルムコーティング部に、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．００７５の配合割合の酸化チタンを混合したが、実施例５においては、フィルムコーティング部に、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０１５の配合割合の酸化チタンを混合したこと以外は、実施例４と同様にダサチニブ無水物含有錠剤８１．６ｍｇを得た。
（実施例６）
実施例４においては、フィルムコーティング部に、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．００７５の配合割合の酸化チタンを混合したが、実施例６においては、フィルムコーティング部に、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２２５の配合割合の酸化チタンを混合したこと以外は、実施例４と同様にダサチニブ無水物含有錠剤８１．６ｍｇを得た。
（実施例７）
実施例１においては、フィルムコーティング部の合計が３．２ｍｇになるようにフィルムコーティングしたが、実施例７においては、フィルムコーティング部の合計が２．４ｍｇになるようにフィルムコーティングした。また、実施例１においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０１５の配合割合の酸化チタンを混合したが、実施例７においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０１１２５の配合割合の酸化チタンを混合したこと以外は、実施例１と同様にダサチニブ無水物含有錠剤８２．４ｍｇを得た。
（実施例８）
実施例７においては、フィルムコーティング部に、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０１１２５の配合割合の酸化チタンを混合したが、実施例８においては、フィルムコーティング部に、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２２５の配合割合の酸化チタンを混合したこと以外は、実施例７と同様にダサチニブ無水物含有錠剤８２．４ｍｇを得た。
（実施例９）
実施例７においては、フィルムコーティング部に、でダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０１１２５の配合割合の酸化チタンを混合したが、実施例９においては、フィルムコーティング部に、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０３３７５の配合割合の酸化チタンを混合したこと以外は、実施例７と同様にダサチニブ無水物含有錠剤８２．４ｍｇを得た。
（実施例１０）
処方比率として、ダサチニブ無水物２０．０ｍｇ、乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＭＶ）２７．０ｍｇ、結晶セルロース（ＵＦ－７１１、旭化成ケミカルズ）１５．０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ、ＦＭＣ）１．６ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達）２．４ｍｇとなるよう高速撹拌練合機（ＦＳ－２５、深江工業）に入れ混合後、固液比が３５％となるように精製水を投入し練合した。練合品を篩８号で篩過した後、流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ－５、フロイント産業）に入れ乾燥した。乾燥品を整粒機（Ｐ－０４－Ｓ、ダルトン）に入れ整粒した。整粒品に、処方比率として結晶セルロース（ＰＨ－１０２、旭化成ケミカルズ）１２．０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ、ＦＭＣ）１．６ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学）０．４ｍｇを混合した。さらに、この混合品に酸化チタン（ＮＡ－６１、東邦チタニウム）を０．４ｍｇの処方比率にて添加し、実施例１０のダサチニブ無水物含有医薬組成物８０．４ｍｇを得た。
（実施例１１）
実施例１０においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合の酸化チタンを混合したが、実施例１１においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０４の配合割合の酸化チタンを混合したこと以外は、実施例１０と同様にダサチニブ無水物含有医薬組成物８０．８ｍｇを得た。
（実施例１２）
実施例１０においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合の酸化チタンを混合したが、実施例１２においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．１２の配合割合の酸化チタンを混合したこと以外は、実施例１０と同様にダサチニブ無水物含有医薬組成物８２．４ｍｇを得た。
（実施例１３）
実施例１０においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合の
酸化チタンを混合したが、実施例１３においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．２０の配合割合の酸化チタンを混合したこと以外は、実施例１０と同様にダサチニブ無水物含有医薬組成物８４．０ｍｇを得た。
（実施例１４）
実施例１においては、素錠部にダサチニブ無水物を２０ｍｇ混合したが、実施例１４においても同様に、素錠部にダサチニブ無水物を２０ｍｇになるように混合した。また、実施例１においては、フィルムコーティング部に、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０１５の配合割合の酸化チタンを混合したが、実施例１４においては、フィルムコーティング部に、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０００５の配合割合の三二酸化鉄を混合したこと以外は、実施例１と同様に、実施例１４のダサチニブ無水物含有錠剤８３．２１ｍｇを得た。
（実施例１５）
実施例１４においては、フィルムコーティング部に、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０００５の配合割合の三二酸化鉄を混合したが、実施例１５においては、フィルムコーティング部に、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．００５の配合割合の三二酸化鉄を混合したこと以外は、実施例１４と同様にダサチニブ無水物含有錠剤８３．３ｍｇを得た。
（実施例１６）
実施例１０においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合の酸化チタンを混合したが、実施例１６においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合の黄色三二酸化鉄を混合したこと以外は、実施例１０と同様にダサチニブ無水物含有医薬組成物８０．４ｍｇを得た。
（実施例１７）
実施例１６においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合の黄色三二酸化鉄を混合したが、実施例１７においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０４の配合割合の黄色三二酸化鉄を混合したこと以外は、実施例１６と同様にダサチニブ無水物含有医薬組成物８０．８ｍｇを得た。
（実施例１８）
実施例１６においては、ダサチニブ無水物１に対して、０．０２の配合割合の黄色三二酸化鉄を混合したが、実施例１８においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０８の配合割合の黄色三二酸化鉄を混合したこと以外は、実施例１６と同様にダサチニブ無水物含有医薬組成物８１．６ｍｇを得た。
（実施例１９）
実施例１６においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合の黄色三二酸化鉄を混合したが、実施例１９においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合の三二酸化鉄を混合したこと以外は、実施例１６と同様にダサチニブ無水物含有医薬組成物８０．４ｍｇを得た。
（実施例２０）
実施例１９においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合の三二酸化鉄を混合したが、実施例２０においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０４の配合割合の三二酸化鉄を混合したこと以外は、実施例１９と同様にダサチニブ無水物含有医薬組成物８０．８ｍｇを得た。
（実施例２１）
実施例１９においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合の三二酸化鉄を混合したが、実施例２１においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０８の配合割合の三二酸化鉄を混合したこと以外は、実施例１９と同様にダサチニブ無水物含有医薬組成物８１．６ｍｇを得た。
（実施例２２）
実施例１０においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合の酸化チタンを混合したが、実施例２２においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合のＬ－アスコルビン酸を混合したこと以外は、実施例１０と同様にダサチニブ無水物含有医薬組成物８０．４ｍｇを得た。
（実施例２３）
実施例２２においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合のＬ－アスコルビン酸を混合したが、実施例２３においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合の亜硫酸水素ナトリウムを混合したこと以外は、実施例２２と同様にダサチニブ無水物含有医薬組成物８０．４ｍｇを得た。
（実施例２４）
実施例２２においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合のＬ－アスコルビン酸を混合したが、実施例２４においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合の没食子酸プロピルを混合したこと以外は、実施例２２と同様にダサチニブ無水物含有医薬組成物８０．４ｍｇを得た。
（実施例２５）
実施例２２においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合のＬ－アスコルビン酸を混合したが、実施例２５においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合のジブチルヒドロキシトルエンを混合したこと以外は、実施例２２と同様にダサチニブ無水物含有医薬組成物８０．４ｍｇを得た。
（実施例２６）
実施例２２においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合のＬ－アスコルビン酸を混合したが、実施例２６においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合のトコフェロールを混合したこと以外は、実施例２２と同様にダサチニブ無水物含有医薬組成物８０．４ｍｇを得た。
（比較例１）
比較例１は、ダサチニブ無水物原薬である。
（比較例２）
実施例１においては、素錠部にフィルムコーティングを施したが、比較例２においては、フィルムコーティングを施さず素錠部のみであること以外は、実施例１と同様にダサチニブ無水物含有錠剤８０．０ｍｇを得た。
（比較例３）
実施例１においては、フィルムコーティング部に、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合の酸化チタンを混合したが、比較例３においては、フィルムコーティング部に、酸化チタンを混合しなかったこと以外は、実施例１と同様にダサチニブ無水物含有錠剤８３．２ｍｇを得た。
（比較例４）
実施例１０においては、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合の酸化チタンを混合したが、比較例４においては、酸化チタンを混合しなかったこと以外は、実施例１０と同様にダサチニブ無水物含有医薬組成物８０．０ｍｇを得た。
図１は、本発明の実施例に係るダサチニブ無水物含有錠剤の製剤物性等を示す図である。フィルムコーティング部を有するダサチニブ無水物含有錠剤において、フィルムコーティング部の配合量およびフィルムコーティング部における酸化チタンの配合割合をそれぞれ変化させ、１００００Ｌｕｘ．／ｈｒの光を５日間照射した製剤の色調変化（ΔＥ）および総類縁物質（％）をそれぞれ測定した。
（色調変化）
色調変化については、分光色差計（日本電色工業製、機種：ＳＥ－６０００）を用いて、製造直後の製剤の色調を基準に、色調変化量ΔＥ値を測定し、５錠の測定値の平均値を算出した。
（総類縁物質）
また、総類縁物質については、以下に示す液体クロマトグラフィーを用いてダサチニブ無水物の純度を評価した。ダサチニブ無水物由来の類縁物質のピーク面積からダサチニブ無水物のピーク面積に対する比率を算出し、総類縁物質（％）とした。具体的には、カラムはオクタデシルシリル化シリカゲル（粒度５μｍ、カラム内径４．６ｍｍ、カラム長さ２５０ｍｍ、ジーエルサイエンス）、移動相Ａは０．０１Ｍのリン酸二水素カリウム水溶液、移動相Ｂはアセトニトリル、検出器は紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）をそれぞれ用いた。カラムの温度は４０℃付近の一定温度とし、流量は０．５ｍＬ／ｍｉｎ、注入量は１０μＬとした。移動相の送液は移動相ＡとＢとの混合比（Ａ／Ｂ）を、サンプル注入後０～１５分はＡ／Ｂを９０／１０～６０／４０の濃度勾配とし、１５～３５分は６０／４０～４０／６０の濃度勾配とし、３５～４０分は４０／６０～２０／８０の濃度勾配とし、４０～４５分は２０／８０とし、４５～４８分は２０／８０～９０／１０の濃度勾配とし、４８～５０分は９０／１０とした。
ダサチニブ無水物原薬である比較例１のΔＥ値は１８．５６、総類縁物質（％）は０．５１であった。また、フィルムコーティング部を有しないダサチニブ無水物錠剤である比較例２のΔＥ値は２０．３８、総類縁物質（％）は０．４であった。これらの結果から、ダサチニブ無水物原薬およびフィルムコーティング部を有しないダサチニブ無水物錠剤は、着色・類縁物質を増加させることがわかった。
フィルムコーティング部を有する比較例３と比較して、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０１５の配合割合で酸化チタンが混合されたフィルムコーティング部を有する実施例１は、ΔＥ値および総類縁物質（％）が小さく、色調変化および類縁物質の生成が改善された。実施例１と比較して、酸化チタンの配合割合が増加した実施例２および３は、ΔＥ値および総類縁物質（％）が更に小さくなることから、フィルムコーティング部における酸化チタンの配合割合が増加するにつれて、色調変化および類縁物質の生成がより改善された。
フィルムコーティング部を有する比較例３と比較して、ダサチニブ無水物を１とした重量比が０．００７５の配合割合で酸化チタンが混合されたフィルムコーティング部を有する実施例４、０．０１１２５の配合割合で酸化チタンが混合されたフィルムコーティング部を有する実施例７においても、実施例１と同様に、ΔＥ値および総類縁物質（％）が小さくなることから、色調変化および類縁物質の生成が改善された。実施例４～６および実施例７～９においても、実施例１～３と同様に、フィルムコーティング部における酸化チ
タンの配合割合が増加するにつれて、ΔＥ値および総類縁物質（％）が小さくなることから、色調変化および類縁物質の生成がより改善された。
図２は、本発明の実施例に係るダサチニブ無水物含有医薬組成物の製剤物性等を示す図である。図１のフィルムコーティング部に酸化チタンが混合されたダサチニブ無水物含有錠剤とは異なり、ダサチニブ無水物含有医薬組成物において、酸化チタンの配合割合を変化させて、色調変化（ΔＥ）および総類縁物質（％）をそれぞれ測定した。
比較例４と比較して、ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０．０２の配合割合で酸化チタンが混合された実施例１０は、ΔＥ値および総類縁物質（％）が小さくなることから、色調変化および類縁物質の生成が改善された。
実施例１０と比較して、酸化チタンの配合割合が増加した実施例１１～１３は、ΔＥ値および総類縁物質（％）が更に小さくなることから、ダサチニブ無水物含有医薬組成物における酸化チタンの配合割合が増加するにつれて、ΔＥ値および総類縁物質（％）が小さくなることから、色調変化および類縁物質の生成がより改善された。
このように、ダサチニブ無水物含有錠剤のフィルムコーティング部またはダサチニブ無水物含有医薬組成物に、酸化チタンを混合することにより、ダサチニブ無水物の色調変化および類縁物質の生成が抑制され、保存時の光安定性を改善することができた。
図３は、本発明の実施例に係るダサチニブ無水物含有錠剤の製剤物性等を示す図である。図１のフィルムコーティング部に酸化チタンが混合されたダサチニブ無水物含有錠剤とは異なり、フィルムコーティング部を有するダサチニブ無水物含有錠剤において、フィルムコーティング部における三二酸化鉄の配合割合を変化させて、色調変化（ΔＥ）および総類縁物質（％）をそれぞれ測定した。
フィルムコーティング部を有する比較例３と比較して、ダサチニブ無水物を１とした重量比が０．０００５の配合割合で三二酸化鉄が混合されたフィルムコーティング部を有する実施例１４は、ΔＥ値および総類縁物質（％）が小さくなり、色調変化および類縁物質の生成が改善された。実施例１４と比較して、三二酸化鉄の配合割合が増加した実施例１５は、ΔＥ値および総類縁物質（％）が更に小さくなり、フィルムコーティング部における三二酸化鉄の配合割合が増加するにつれて、色調変化および類縁物質の生成がより改善された。
図４は、本発明の実施例に係るダサチニブ無水物含有医薬組成物の製剤物性等を示す図である。図３のフィルムコーティング部に三二酸化鉄が配合されたダサチニブ無水物含有錠剤とは異なり、ダサチニブ無水物含有医薬組成物における黄色三二酸化鉄または三二酸化鉄の配合割合を変化させて、色調変化（ΔＥ）および総類縁物質（％）をそれぞれ測定した。
比較例４と比較して、重量比でダサチニブ無水物１に対して、０．０２の配合割合の黄色三二酸化鉄が混合された実施例１６は、ΔＥ値および総類縁物質（％）が小さくなり、色調変化および類縁物質の生成が改善された。
実施例１６と比較して、黄色三二酸化鉄の配合割合が増加した実施例１７および１８は、ΔＥ値および総類縁物質（％）が更に小さくなり、ダサチニブ無水物含有医薬組成物における黄色三二酸化鉄の配合割合が増加するにつれて、色調変化および類縁物質の生成がより改善された。黄色三二酸化鉄を三二酸化鉄に置換した実施例１９～２１も、実施例１６～１８と同様に、ダサチニブ無水物含有医薬組成物における三二酸化鉄の配合割合が増
加するにつれて、ΔＥ値および総類縁物質（％）が小さくなり、色調変化および類縁物質の生成がより改善された。
このように、ダサチニブ無水物含有錠剤のフィルムコーティング部またはダサチニブ無水物含有医薬組成物に、黄色三二酸化鉄または三二酸化鉄を混合することにより、ダサチニブ無水物の色調変化および類縁物質の生成が抑制され、保存時の光安定性を改善することができた。
図５は、本発明の実施例に係るダサチニブ無水物含有医薬組成物の製剤物性等を示す図である。図４の黄色三二酸化鉄または三二酸化鉄が混合されたダサチニブ無水物含有医薬組成物とは異なり、酸化防止剤が混合されたダサチニブ無水物含有医薬組成物において、酸化防止剤の種類を変化させて、色調変化（ΔＥ）および総類縁物質（％）をそれぞれ測定した。
酸化防止剤の配合割合は、ダサチニブ無水物を１とした重量比が０．０２であった。
比較例４と比較して、Ｌ－アスコルビン酸を混合した実施例２２および亜硫酸水素ナトリウムを混合した実施例２３は、いずれも総類縁物質（％）が少なくなることから、類縁物質の生成が改善された。また、没食子酸プロピルを混合した実施例２４は、ΔＥ値も小さくなることから、類縁物質の生成が改善されるのみならず色調変化も改善された。さらに、ジブチルヒドロキシトルエンを混合した実施例２５及びトコフェロールを混合した実施例２６は、ΔＥ値が非常に小さくなり、総類縁物質（％）が非常に少なくなることから、色調変化および類縁物質の生成がより改善された。
このように、ダサチニブ無水物含有医薬組成物に、酸化防止剤を混合することにより、類縁物質の生成が抑制され、保存時の光安定性を改善することができる。また、ジブチルヒドロキシトルエンまたはトコフェロールを混合することにより、ダサチニブ無水物の色調変化も抑制することができ、保存時の光安定性をさらに改善することができる。
以上説明したように、本発明に係るダサチニブ無水物含有製剤は、ダサチニブ無水物と、酸化チタンまたは着色剤または酸化防止剤とを含有することにより、保存時の光安定性を改善することができる。

Claims (8)

  1. ダサチニブ無水物と、酸化チタンまたは着色剤または酸化防止剤と、を含有する素錠を含むことを特徴とする、ダサチニブ無水物含有製剤。
  2. 前記酸化チタンは、前記ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０より多く２以下であり、または、
    前記着色剤は前記ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０より多く１以下であり、または、
    前記酸化防止剤は前記ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０より多く０．５以下であることを特徴とする、請求項１に記載のダサチニブ無水物含有製剤。
  3. 前記着色剤は、黄色三二酸化鉄または三二酸化鉄であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載のダサチニブ無水物含有製剤。
  4. 前記酸化防止剤は、ベンゼン環を有する酸化防止剤であることを特徴とする、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のダサチニブ無水物含有製剤。
  5. 前記ベンゼン環を有する酸化防止剤は、トコフェロールまたはジブチルヒドロキシトルエンであることを特徴とする、請求項４に記載のダサチニブ無水物含有製剤。
  6. ダサチニブ無水物を含有する素錠の外側に、ヒプロメロースと、ヒドロキシプロピルセルロースと、酸化チタンまたは着色剤とを含有するフィルムコーティング部を有することを特徴とする、ダサチニブ無水物含有製剤。
  7. 前記酸化チタンは、前記ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０より多く２以下であり、または、
    前記着色剤は前記ダサチニブ無水物を１とした重量比が、０より多く１以下であることを特徴とする、請求項６に記載のダサチニブ無水物含有製剤。
  8. 前記着色剤は、黄色三二酸化鉄または三二酸化鉄であることを特徴とする、請求項６または請求項７に記載のダサチニブ無水物含有製剤。
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