JP2022104836A - エゼチミブ及びロスバスタチンを含む錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、原薬そのものの安定性が悪い、エゼチミブ及びロスバスタチンを共に含む錠剤において、安定性（熱湿度及び光）が良好なエゼチミブ／ロスバスタチン配合錠を提供することを目的とする。【解決手段】 本発明は、エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物、及びロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容し得る添加剤を含む１層のエゼチミブ層と１層の含水二酸化ケイ素を含むロスバスタチン層とからなることを特徴とする２層経口錠剤の製造における、含水二酸化ケイ素の使用に関する。

Description

本発明は、エゼチミブ及びロスバスタチンの安定性が良好なエゼチミブ及びロスバスタチンを含む錠剤に関する。

エゼチミブは、化学名：（３Ｒ，４Ｓ）－１－（４－Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３－［（３Ｓ）－３－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ］－４－（４－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ－２－ｏｎｅ、ロスバスタチンカルシウムは、化学名：Ｍｏｎｏｃａｌｃｉｕｍ ｂｉｓ（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）－７－｛４－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－６－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－２－［ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ｝－３，５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｈｅｐｔ－６－ｅｎｏａｔｅ）、で、エゼチミブ及びロスバスタチンカルシウムを有効成分とする配合錠は高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症の治療剤であることが知られており、当該製剤は塩基性の添加剤を有しない（非特許文献１）。

特許文献１には、組成物の安定性及び組成物からの有効物質の放出速度並びに生物学的利用能の改善に効果をもたらす、１層のエゼチミブ層と１層のロスバスタチン層からなることを特徴とする、原薬及び賦形剤を含む２層経口錠剤に関する発明が記載されている。

特許文献２には、安定性及び溶出率が改善された製剤として、粒子のうち、下９０％の粒子の平均粒度サイズが約１０μｍ以下であるエゼチミブ顆粒と、ロスバスタチン混合と、を含む経口用成形複合製剤に関する発明が記載されている。

特許文献３には、ロスバスタチンカルシウムの不純物生成が抑制される、ロスバスタチンカルシウム、Ｄ－マンニトール、安定化剤、及び崩壊剤を含有する錠剤であり、安定化剤として特定量の含水二酸化ケイ素を含むことを特徴とする錠剤に関する発明が記載されている。

特表２０１９－５２６５９１号公報 特表２０１７－５００３０３号公報 特許第６７５０７８５号公報

添付文書「ロスーゼット（登録商標）配合錠ＬＤ／ＨＤ」、２０２０年９月改訂（改訂第１版）

本発明の目的は、原薬そのものの安定性が悪い、エゼチミブ及びロスバスタチンを共に含む錠剤において、安定性（熱湿度及び光）が良好なエゼチミブ／ロスバスタチン配合錠を提供することである。

本発明の発明者らは、エゼチミブ及びロスバスタチンの配合安定性に着目し、製剤の構成を検討した結果、ロスバスタチン層にのみ含水二酸化ケイ素を使用し、加えて二層錠及びコーティング錠とすることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、
（１）エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物、及びロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容し得る添加剤を含む１層のエゼチミブ層と１層の含水二酸化ケイ素を含むロスバスタチン層とからなることを特徴とする２層経口錠剤の製造における、含水二酸化ケイ素の使用、
（２）２層経口錠剤が、フィルムコーティングが施されている、前記（１）に記載の使用、
（３）黄色三二酸化鉄及び／又は三二酸化鉄を含むフィルムコーティングが施されている、前記（２）に記載の使用、
に関するものである。

本発明によれば、エゼチミブ及びロスバスタチンを共に含む錠剤において、安定性（熱湿度及び光）が良好なエゼチミブ／ロスバスタチン配合錠を提供することができる。

以下に本発明のエゼチミブ及びロスバスタチンを含む錠剤に関して説明する。

本発明に用いられるエゼチミブは、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、ホモ接合体性シトステロール血症の治療に用いられる。通常、成人にはエゼチミブとして１回１０ｍｇを１日１回食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜減量する。

本発明に用いられるロスバスタチンは、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症の治療に用いられる。通常、成人にはロスバスタチンとして１日１回２．５ｍｇより投与を開始するが、早期にＬＤＬ－コレステロール値を低下させる必要がある場合には５ｍｇより投与を開始してもよい。なお、年齢・症状により適宜増減し、投与開始後あるいは増量後、４週以降にＬＤＬ－コレステロール値の低下が不十分な場合には、漸次１０ｍｇまで増量できる。１０ｍｇを投与してもＬＤＬ－コレステロール値の低下が十分でない、家族性高コレステロール血症患者などの重症患者に限り、さらに増量できるが、１日最大２０ｍｇまでとする。
本発明のロスバスタチンとしては、ロスバスタチンそのものや、その医薬的に許容し得る塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。ロスバスタチンと医薬的に許容し得る塩として、ある態様としてはナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ある態様としてはカルシウム塩；ロスバスタチンと医薬的に許容し得るエステルとして、ある態様としてはメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル；ロスバスタチンと医薬的に許容し得る水和物もしくは溶媒和物として、ある態様としては水、アルコール等、ある態様としては水が挙げられ、これらの組み合わせも挙げられる。ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物は、例えば特開平５－１７８８４１号公報記載の製法により製造することも可能であり、特にロスバスタチンカルシウムは、既に医薬品として医療の現場に提供され、臨床で使用されていることから、容易に入手することができる。

本発明に用いられるエゼチミブ、ロスバスタチンは、錠剤を製造する際、別々に分離することができる。具体的には、エゼチミブを含む層と、ロスバスタチンを含む層とにそれぞれ分けて、二層錠とすることができる。

本発明に用いられる安定剤として、例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、Ｌ－アルギニン、炭酸ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。本発明においては、ラクトン体等の不純物生成抑制の観点から含水二酸化ケイ素、Ｌ－アルギニン、炭酸ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウムが好ましい。

本明細書における「温湿度安定性」とは、後述する保存安定性試験（熱、熱湿度）などの温湿度条件下において、薬物の分解等に起因する類縁物質量の増大及び／又は未知物質の生成・増加を抑制することを意味する。評価方法としては、例えば、温湿度条件下に錠剤を保管した後、高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により試験を行い、類縁物質量を算出して、試験開始時の総類縁物質量と比較する等して、錠剤の温湿度安定性を評価する。

本明細書における「光安定性」とは、後述する保存安定性試験（光）などの光苛酷条件下において、薬物の分解等に起因する類縁物質量の増大及び／又は未知物質の生成・増加を抑制することを意味する。評価方法としては、例えば、光苛酷条件下に錠剤を保管した後、高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により試験を行い、類縁物質量を算出して、試験開始時の総類縁物質量と比較する等して、錠剤の光安定性を評価する。

本発明の錠剤には、必要に応じて、医薬品添加物を配合することができる。具体的には、例えば、賦形剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、コーティング剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤、滑沢剤等が挙げられる。

賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、Ｄ－ソルビトール、乳糖、白糖、デンプン、アルファ化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファ化デンプン、クロスポビドン等が挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒプロメロース、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、酸化チタン等が挙げられる。

酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。

発泡剤としては、例えば、重層等が挙げられる。

甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。

香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。

着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。

抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。

これらの医薬品添加物は、１種又は２種以上組合せて適宜適量添加することができる。

配合割合については、いずれの医薬品添加物についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用される。

本発明における錠剤は、素錠でもコーティング錠でもよい。

本発明の錠剤は、公知の二層錠の錠剤製造方法により製造することが可能である。より具体的には、本発明のエゼチミブ及びロスバスタチン含有錠剤は、例えば、エゼチミブ、乳糖水和物、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムを撹拌造粒機に投入して撹拌し、ポビドンを精製水に溶解させた結合剤溶液を滴下し、造粒する。造粒終了後、篩にて篩過した後、流動層造粒乾燥機を用いて乾燥させ、再度、篩を用いて整粒する。またある様態では、エゼチミブ、乳糖水和物、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムを流動増造粒機に投入して、ポビドンを精製水に溶解させた結合剤溶液を噴霧し、造粒・乾燥する。乾燥終了後、整粒機を用いて整粒することで整粒品を得ることもできる。
得られる整粒品に、結晶セルロース、クロスポビドンを添加して混合後、ステアリン酸マグネシウムを添加、混合し、エゼチミブを含む打錠用末が得られる。
また、ロスバスタチン、Ｄ－マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、及び含水二酸化ケイ素を流動層造粒機に投入して、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解させた結合剤溶液を噴霧し、造粒・乾燥する。乾燥終了後、整粒機を用いて整粒する。またある様態では、ロスバスタチン、Ｄ－マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、及び含水二酸化ケイ素を撹拌造粒機に投入撹拌し、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解させた結合剤溶液を滴下し、造粒する。造粒品を流動層造粒機または棚乾燥機で乾燥する。乾燥終了後、整粒機を用いて整粒することで整粒品を得ることもできる。
得られる整粒品に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合することでロスバスタチンカルシウムを含む打錠用末が得られる。

次に、エゼチミブを含む打錠用末とロスバスタチンを含む打錠用末を単発打錠機で打錠することで、エゼチミブ、ロスバスタチン含有素錠（二層錠）が得られる。またある態様では、前記エゼチミブを含む打錠用末と、直接有効成分及び添加剤を混合することで得られるロスバスタチンを含む打錠用末とを、単発打錠機で打錠することで、エゼチミブ、ロスバスタチン含有素錠が得られる。
更に、当該エゼチミブ、ロスバスタチン含有素錠に、ヒプロメロース、ポリエチレングリコールなどを含むフィルムコーティング液を噴霧することで、フィルムコーティングされたエゼチミブ、ロスバスタチン含有錠が得られる。

以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。

ロスバスタチン部▲１▼（造粒）の調製
ロスバスタチンカルシウム１５．６ｇ、Ｄ－マンニトール（メルク製；Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００）３３５．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製；ＬＨ－１１）２２．５ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）２４ｇ、及び含水二酸化ケイ素（富田製薬製；含水二酸化ケイ素Ｂ）３０ｇを流動層造粒乾燥機に投入して、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－Ｌ）１３．５ｇを精製水２５６．５ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧し、造粒する。造粒終了後、目開き０．８１３ｍｍのスクリーンを用いて整粒した。得られた整粒品にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；植物性）９ｇを添加して混合し打錠用末を得た。

ロスバスタチン部▲２▼（直打）の調製
ロスバスタチンカルシウム１５．６ｇ、Ｄ－マンニトール（メルク製；Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００）３３５．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製；ＬＨ－１１）２２．５ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）２４ｇ、含水二酸化ケイ素（富田製薬製；含水二酸化ケイ素Ｂ）３０ｇ、及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－Ｌ）１３．５ｇを混合した後、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；植物性）９ｇを添加してさらに混合し打錠用末を得た。

エゼチミブ部▲１▼（２００ｍｇ）の調製
エゼチミブ２０ｇ、乳糖水和物（メグレジャパン製；ＦｌｏｗＬａｃ９０）２８８ｇ、クロスカルメロースナトリウム（信越化学工業製；キッコレートＮＤ－２ＨＳ）１６ｇ、及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ製；ＳＬＳ－Ｐ）４ｇを撹拌造粒機に投入して撹拌後、ポビドン（ＡＳＨＬＡＮＤ製；Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ－２９／３２）１２ｇを精製水２８ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧し、造粒する。造粒終了後、目開き３．１７５ｍｍのスクリーンを用いて整粒した後、流動層造粒乾燥機を用いて乾燥させ、引き続き目開き１．５７５ｍｍのスクリーンを用いて整粒した。得られた整粒品に結晶セルロース（旭化成製；ＫＧ－１０００）５０ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－ＳＦ）８ｇを添加して混合後、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；植物性）２ｇを添加して混合し打錠用末を得た。

エゼチミブ部▲２▼（１００ｍｇ）の調製
エゼチミブ４０ｇ、乳糖水和物（メグレジャパン製；ＦｌｏｗＬａｃ９０）２１４ｇ、クロスカルメロースナトリウム（信越化学工業製；キッコレートＮＤ－２ＨＳ）１６ｇ、及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ製；ＳＬＳ－Ｐ）８ｇを撹拌造粒機に投入して撹拌後、ポビドン（ＡＳＨＬＡＮＤ製；Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ－２９／３２）１２ｇを精製水２８ｇに溶解させた結合剤溶液を噴霧し、造粒する。造粒終了後、目開き３．１７５ｍｍのスクリーンを用いて整粒した後、流動層造粒乾燥機を用いて乾燥させ、引き続き目開き１．５７５ｍｍのスクリーンを用いて整粒した．得られた整粒品に結晶セルロース（旭化成製；ＫＧ－１０００）１００ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－ＳＦ）８ｇを添加して混合後、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；植物性）２ｇを添加して混合し打錠用末を得た。

ロスバスタチン部▲１▼とエゼチミブ部▲１▼を用いて、１錠当たりロスバスタチン部が７５ｍｇ、エゼチミブ部が２００ｍｇ、合計２７５ｍｇの質量となるように単発打錠機（菊水製作所製；ＣＲＵＸ）を用いて２層錠を得た。

ロスバスタチン部▲２▼とエゼチミブ部▲１▼を用いて、１錠当たりロスバスタチン部が７５ｍｇ、エゼチミブ部が２００ｍｇ、合計２７５ｍｇの質量となるように単発打錠機（菊水製作所製；ＣＲＵＸ）を用いて２層錠を得た。

ロスバスタチン部▲１▼とエゼチミブ部▲２▼を用いて、１錠当たりロスバスタチン部が７５ｍｇ、エゼチミブ部が１００ｍｇ、合計１７５ｍｇの質量となるように単発打錠機（菊水製作所製；ＣＲＵＸ）を用いて２層錠を得た。

ロスバスタチン部▲２▼とエゼチミブ部▲２▼を用いて、１錠当たりロスバスタチン部が７５ｍｇ、エゼチミブ部が１００ｍｇ、合計１７５ｍｇの質量となるように単発打錠機（菊水製作所製；ＣＲＵＸ）を用いて２層錠を得た。

ロスバスタチン部▲１▼とエゼチミブ部▲１▼を、ロスバスタチン部：エゼチミブ部が７５：２００となるように混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）を用いて１錠当たり２７５ｍｇとなるように打錠した。

ロスバスタチン部▲２▼とエゼチミブ部▲１▼を、ロスバスタチン部：エゼチミブ部が７５：２００となるように混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）を用いて１錠当たり２７５ｍｇとなるように打錠した。

ロスバスタチン部▲１▼とエゼチミブ部▲２▼を、ロスバスタチン部：エゼチミブ部が７５：１００となるように混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）を用いて１錠当たり１７５ｍｇとなるように打錠した。

ロスバスタチン部▲２▼とエゼチミブ部▲２▼を、ロスバスタチン部：エゼチミブ部が７５：１００となるように混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）を用いて１錠当たり１７５ｍｇとなるように打錠した。

本発明に係る錠剤（実施例１～８）のロスバスタチン部処方及びエゼチミブ部処方を表１及び表２に示す。

試験例１－１

≪保存安定性試験（熱及び熱湿度）≫
実施例１～８を６０℃及び６０℃７５％ＲＨの保存条件下で２週間保存し、総類縁物質量を測定した。また、市販されているロスーゼット配合錠ＬＤ（ロスバスタチンカルシウム／エゼチミブ配合錠、ＭＳＤ株式会社）を比較例１として、同条件で保存し、総類縁物質量を測定した。なお、実施例１～８と比較例１でそれぞれ使用する添加剤は表３の通りである。

≪評価方法≫
ロスバスタチンカルシウムが約０．２ｍｇ／ｍＬ、エゼチミブが０．８ｍｇ／ｍＬとなるようにリン酸水素二ナトリウム・クエン酸緩衝液／アセトニトリル混液（１：１）で溶解し、メンブランフィルター（０．２μｍ）でろ過し、試料溶液とした。この液１ｍＬを正確にとり、リン酸水素二ナトリウム・クエン酸緩衝液／アセトニトリル混液（１：１）を加えて１００ｍＬとし標準溶液とした．試料溶液及び標準溶液を２０μＬずつ正確にとり、次の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により測定した。ロスバスタチンカルシウム及びエゼチミブ類縁物質の含量％は次式により求めた。ただし、ロスバスタチンに対する相対保持時間約２．５のピーク面積は自動積分法で求めた面積に感度係数１．５を乗じた値とする。さらにエゼチミブに対する相対保持時間約１．０９及び約１．１３のピーク面積は自動分析法で求めた面積にそれぞれ感度係数１．４及び０．６を乗じた値とする。

＜試験条件＞
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４２ｎｍ）
カラム：ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎＳｗｉｆｔ Ｃ１８，３μｍ，内径：３．０ｍｍ，長さ：１５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水／アセトニトリル／薄めたトリフルオロ酢酸（１→１００）混液
（７１：２８：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水／薄めたトリフルオロ酢酸（１→１００）混液
（７５：２４：１）
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する．

その結果表４に示す通り、実施例１～４はすべての条件で類縁物質増加が抑制された。また、実施例１～４は比較例１と比較して６０℃７５％ＲＨ条件での類縁物質の増加が著しく抑制された。

フィルムコーティング液の調製
精製水１９７５ｇにヒプロメロース２１０ｇ、ポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００）４５ｇを溶解してフィルムコーティング液Ｉとした。精製水８００ｇに酸化チタン６７．５ｇ、タルク３０ｇ、黄色三二酸化鉄２２．５ｇ、三二酸化鉄０．７５ｇを分散して分散液Ｉとした。フィルムコーティング液Ｉと分散液Ｉを混合し、フィルムコーティング液ＩＩとした。

フィルムコーティング機（ＤＲＣ－３００；株式会社パウレック）中で実施例１の錠剤５０ｇにフィルムコーティング液ＩＩを均一に噴霧することでフィルムコーティングを施した。（１錠あたりの質量が２８４ｍｇ）

フィルムコーティング機（ＤＲＣ－３００；株式会社パウレック）中で実施例２の錠剤５０ｇにフィルムコーティング液ＩＩを均一に噴霧することでフィルムコーティングを施した。（１錠あたりの質量が２８４ｍｇ）

フィルムコーティング機（ＤＲＣ－３００；株式会社パウレック）中で実施例３の錠剤５０ｇにフィルムコーティング液ＩＩを均一に噴霧することでフィルムコーティングを施した。（１錠あたりの質量が１８１ｍｇ）

フィルムコーティング機（ＤＲＣ－３００；株式会社パウレック）中で実施例４の錠剤５０ｇにフィルムコーティング液ＩＩを均一に噴霧することでフィルムコーティングを施した。（１錠あたりの質量が１８１ｍｇ）

試験例１－２

≪保存安定性試験（熱及び熱湿度）≫
実施例９～１２を試験例１と同様の試験方法及び評価方法にて、６０℃及び６０℃７５％ＲＨの保存条件下で２週間保存し、総類縁物質量を測定した。その結果を表５に示す。

試験例２

≪保存安定性試験（光）≫
実施例１～８、実施例９～１２及び比較例１について光安定性試験を実施した。それぞれの錠剤を、４０００Ｌｕｘ（Ｄ６５ランプ）で１２０万Ｌｕｘ・ｈｒとなるまで保存した後、前述の測定方法で総類縁物質量を測定することで光安定性を評価した。その結果を表６に示す。

その結果、表６に示す通り、実施例９～１２は良好な光安定性が得られた。

Claims (3)

1. エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物、及びロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容し得る添加剤を含む１層のエゼチミブ層と１層の含水二酸化ケイ素を含むロスバスタチン層とからなることを特徴とする２層経口錠剤の製造における、含水二酸化ケイ素の使用。
2. ２層経口錠剤が、フィルムコーティングが施されている、請求項１に記載の使用。
3. 黄色三二酸化鉄及び／又は三二酸化鉄を含むフィルムコーティングが施されている、請求項２に記載の使用。