CN113952358A - 一种碳酸钙维生素d3组合物及其制备方法 - Google Patents

一种碳酸钙维生素d3组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂生产技术领域，为了解决目前在制备碳酸钙维生素D3粉时现有的维生素D3粉存在流动性差、均匀性差等问题，公开了一种碳酸钙维生素D3组合物及其制备方法，所述一种碳酸钙维生素D3组合物，包括以下组分：维生素D3粉、碳酸钙、填充剂、粘合剂、pH调节剂、乙醇和纯化水。本发明本发明中将维生素D3溶于油相，加入抗氧剂再使用吸附剂进行吸附，制备的维生素D3粉具有流动性优、均匀性好、稳定性良好的特征，制备工艺简单可操作，工艺重现性好，同时可摆脱使用进口维生素D3粉的限制，可延长制剂的有效期。

Description

一种碳酸钙维生素D3组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂生产技术领域，尤其涉及一种碳酸钙维生素 D3组合物及其制备方法。
背景技术
钙是维持人体神经、肌肉、骨骼系统、细胞膜和毛细血管通透性正常功能所必需。维生素D能参与钙和磷的代谢，促进其吸收并对骨质形成有重要作用。市面上的碳酸钙维生素D片可预防妊娠和哺乳期妇女、更年期妇女、老年人、儿童等低钙和维生素D的缺乏，并能防治骨质疏松症，但是目前在制备碳酸钙维生素D3组合物时制剂样品存在均匀性差、稳定性差、工艺过程复杂等问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种碳酸钙维生素D3组合物及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种碳酸钙维生素D3组合物，包括以下组分：维生素D3粉、碳酸钙、填充剂、粘合剂、pH调节剂、乙醇和纯化水；
所述维生素D3粉的制备方法包括以下步骤：将维生素D3溶于油相中，加入抗氧剂搅拌溶解，再经吸附剂吸附处理，即得维生素D3 粉。
优选的，所述油相包括氢化大豆油、中链甘油三酸酯、大豆油、蓖麻油的一种或多种混合物。
优选的，所述抗氧剂包括抗坏血酸钠、D-L生育酚、二丁基羟基甲苯的一种或多种混合物。
优选的，所述吸附剂包括碳酸钙、玉米淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、二氧化硅的的一种或多种混合物。
优选的，所述填充剂包括甘露醇、糊精、麦芽糊精、山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇、蔗糖的一种或多种混合物。
优选的，所述粘合剂包括聚维酮K30、羟丙甲纤维素、水、乙醇的一种或多种混合物。
优选的，所述pH调节剂包括枸橼酸钠、枸橼酸、酒石酸的一种或多种混合物。
上述碳酸钙维生素D3组合物的制备方法，包括以下步骤：
将维生素D3粉、碳酸钙、填充剂、pH调节剂倒入湿法制粒机内混合后；
将粘合剂添加至湿法制粒机内混合制粒；
湿软材干燥后整粒、混合，即得碳酸钙维生素D3颗粒；湿软材干燥后整粒、混合、压片，即得碳酸钙维生素D3咀嚼片。
上述碳酸钙维生素D3组合物的制备方法制备所得的一种碳酸钙维生素D3颗粒。
上述碳酸钙维生素D3组合物的制备方法制备所得的一种碳酸钙维生素D3咀嚼片。
本发明的有益效果为：
本发明中将维生素D3溶于油相，加入抗氧剂再使用吸附剂进行吸附，制备的维生素D3粉具有流动性优、均匀性好、稳定性良好的特征，制备工艺简单可操作，工艺重现性好，同时可摆脱使用进口维生素D3粉的限制；本发明采用普通的湿法制粒及混合工艺，大大简化生产工艺的同时，有效降低了生产成本及能耗，同时解决维生素 D3含量均匀度难题；本发明公开制备的制剂样品，含量均匀度明显优于上市制剂；本发明公开制备的制剂样品，在温度为40±2℃，相对湿度RH75±5％的加速条件下6月内、在温度为25±2℃，相对湿度RH60±5％的长期条件下24月内，明显优于上市制剂，可延长制剂的有效期。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
步骤1：称取100mg维生素D3、100-200g氢化大豆油、2.5-5g 二丁基羟基甲苯、35-70g微晶纤维素；将维生素D3加入至氢化大豆油中，搅拌溶解；再加入二丁基羟基甲苯搅拌溶解；再加入微晶纤维素进行吸附，搅拌混合得到维生素D3粉；
步骤2：称取750g碳酸钙、5-10g维生素D3粉、100-150g麦芽糊精、60-100g葡萄糖、5-15g枸橼酸钠、5-10g聚维酮K30、40-60g 乙醇、40-60g纯化水；
步骤3：取碳酸钙、维生素D3粉、麦芽糊精、葡萄糖、枸橼酸钠置湿法制粒机内混合5-10分钟；加入配制量的聚维酮K30溶液制粒2-5分钟；湿颗粒经整粒后，在50℃环境下干燥至水分不超过3.0％；干燥后颗粒使用30-40目不锈钢筛网摇摆整粒；将上述颗粒置混合机内混合5-10分钟。
实施例2
步骤1：称取100mg维生素D3、100-200g中链甘油三酸酯、2.5-5g 二丁基羟基甲苯、35-70g二氧化硅；将维生素D3加入至中链甘油三酸酯中，搅拌溶解；再加入二丁基羟基甲苯搅拌溶解；再加入二氧化硅进行吸附，搅拌混合得到维生素D3粉；
步骤2：称取750g碳酸钙、5-10g维生素D3粉、100-150g麦芽糊精、60-100g山梨糖醇、5-15g枸橼酸钠、5-10g聚维酮K30、40-60g 乙醇、40-60g纯化水；
步骤3：取碳酸钙、维生素D3粉、麦芽糊精、山梨糖醇、枸橼酸钠置湿法制粒机内混合5-10分钟；加入配制量的聚维酮K30溶液制粒2-5分钟；湿颗粒经整粒后，在50℃环境下干燥至水分不超过 3.0％；干燥后颗粒使用30-40目不锈钢筛网摇摆整粒；将上述颗粒置混合机内混合5-10分钟。
实施例3
步骤1：称取100mg维生素D3、100-200g蓖麻油、2.5-5g二丁基羟基甲苯、35-70g微晶纤维素；将维生素D3加入至蓖麻油中，搅拌溶解；再加入二丁基羟基甲苯搅拌溶解；再加入微晶纤维素进行吸附，搅拌混合得到维生素D3粉；
步骤2：称取750g碳酸钙、5-10g维生素D3粉、100-150g糊精、 60-100g甘露醇、5-15g枸橼酸钠、5-10g聚维酮K30、40-60g乙醇、 40-60g纯化水；
步骤3：取碳酸钙、维生素D3粉、糊精、甘露醇、枸橼酸钠置湿法制粒机内混合5-10分钟；加入配制量的聚维酮K30溶液制粒2-5 分钟；湿颗粒经整粒后，在50℃环境下干燥至水分不超过3.0％；干燥后颗粒使用30-40目不锈钢筛网摇摆整粒；将上述颗粒置混合机内混合5-10分钟。
实施例4
步骤1：称取100mg维生素D3、100-200g中链甘油三酸酯、2.5-5g 二丁基羟基甲苯、35-70g二氧化硅；将维生素D3加入至中链甘油三酸酯中，搅拌溶解；再加入二丁基羟基甲苯搅拌溶解；再加入二氧化硅进行吸附，搅拌混合得到维生素D3粉；
步骤2：称取1250g碳酸钙、1-5g维生素D3粉、100-150g蔗糖、 10-20g木糖醇、5-15g枸橼酸、5-10g香精、5-10g硬脂酸镁、5-10g 聚维酮K30、40-60g乙醇、40-60g纯化水；
步骤3：取碳酸钙、维生素D3粉、蔗糖置湿法制粒机内混合5-10 分钟；加入配制量的聚维酮K30溶液制粒2-5分钟；湿颗粒经整粒后，在50℃环境下干燥至水分不超过3.0％；干燥后颗粒使用30-40目不锈钢筛网摇摆整粒；将上述颗粒和木糖醇、香精、枸橼酸和硬脂酸镁置混合机内混合5-10分钟；总混后颗粒进行压片，控制片重差异在 5％以内，脆碎度不超过1.0％。
进一步的，本发明还设置了三组对比例：
对比例1
步骤1：称取750g碳酸钙、1.2g DSM维生素D3粉、100-150g 麦芽糊精、60-100g葡萄糖、5-15g枸橼酸钠、5-10g聚维酮K30、40-60g 乙醇、40-60g纯化水；
步骤2：取碳酸钙、麦芽糊精、葡萄糖、枸橼酸钠置湿法制粒机内混合5-10分钟；加入配制量的聚维酮K30溶液制粒2-5分钟；湿颗粒经整粒后，在50℃环境下干燥至水分不超过3.0％；干燥后颗粒使用30-40目不锈钢筛网摇摆整粒；将上述颗粒与维生素D3粉采用等量递增工艺混合，后转移置混合机内混合5-10分钟。
对比例2
选取美国安士制药有限公司生产的小儿碳酸钙D3颗粒(批号： 9J239005)。
对比例3
步骤1：称取1250g碳酸钙、2.4g DSM维生素D3粉、100-150g 蔗糖、10-20g木糖醇、5-15g枸橼酸、5-10g香精、5-10g硬脂酸镁、 5-10g聚维酮K30、40-60g乙醇、40-60g纯化水；
步骤2：取碳酸钙、蔗糖置湿法制粒机内混合5-10分钟；加入配制量的聚维酮K30溶液制粒2-5分钟；湿颗粒经整粒后，在50℃环境下干燥至水分不超过3.0％；干燥后颗粒使用30-40目不锈钢筛网摇摆整粒；将上述颗粒与维生素D3粉采用等量递增工艺混合，后转移置混合机内再加入木糖醇、香精、枸橼酸和硬脂酸镁混合5-10 分钟；总混后颗粒进行压片，控制片重差异在5％以内，脆碎度不超过1.0％。
对实施例1-3和对比例1-2得到的小儿碳酸钙D3颗粒制剂进行含量均匀度的检测，将各小儿碳酸钙D3颗粒制剂各取10份，按照小儿碳酸钙D3颗粒进口药品注册标准(JX20180140)进行检测，含量均匀度检测考察结果如表1所示：
表1
样品 平均含量(维生素D<sub>3</sub>)％ 含量RSD％
实施例1 110.8 1.6
实施例2 112.4 2.3
实施例3 114.3 1.1
对比例1 115.6 8.5
对比例2 110.2 3.5
由表1可以看出，实施例1-3样品含量均匀度明显优于对比例，具有更好的均匀性。
参照中国药典制剂稳定性试验指导原则，在温度为40±2℃，相对湿度RH75±5％条件下进行加速稳定性试验考察，实施例1-3及对比例1-2制备的小儿碳酸钙D3颗粒(分装在纸铝聚合膜中)进行加速6个月稳定性留样，按照小儿碳酸钙D3颗粒进口药品注册标准(JX20180140)进行检测，实施例1-3及对比例1-2的加速6月稳定性考察结果如表2所示：
表2
时间点 0天 加速1月 加速2月 加速3月 加速6月
实施例1维生素D<sub>3</sub>含量％ 110.8 103.1 98.4 93.6 90.4
实施例2维生素D<sub>3</sub>含量％ 112.4 106.3 100.0 95.8 91.6
实施例3维生素D<sub>3</sub>含量％ 114.3 107.1 100.6 94.4 90.7
对比例1维生素D<sub>3</sub>含量％ 115.6 108.6 99.3 92.4 88.1
对比例2维生素D<sub>3</sub>含量％ 110.2 78.9 70.9 65.5 57.9
由表2可以看出，实施例1-3样品置温度为40±2℃，相对湿度 RH75±5％加速条件下6个月后，含量均在90％以上，对比例2经加速 6月留样后衰减明显。
参照中国药典制剂稳定性试验指导原则，在温度为25±2℃，相对湿度RH60±5％条件下进行长期稳定性试验考察，实施例1-3及对比例1-2制备的小儿碳酸钙D3颗粒(分装在纸铝聚合膜中)进行长期24月稳定性留样，按照小儿碳酸钙D3颗粒进口药品注册标准(JX20180140)进行检测，实施例1-3及对比例1-2的长期24月稳定性考察结果如表3所示：
表3
时间点 0天 长期3月 长期6月 长期12月 长期24月
实施例1维生素D<sub>3</sub>含量％ 110.8 110.1 108.8 103.7 95.6
实施例2维生素D<sub>3</sub>含量％ 112.4 113.5 109.7 106.9 100.6
实施例3维生素D<sub>3</sub>含量％ 114.3 112.9 109.8 105.4 100.0
对比例1维生素D<sub>3</sub>含量％ 115.6 110.6 104.9 99.4 98.4
对比例2维生素D<sub>3</sub>含量％ 110.2 98.3 93.1 90.6 90.0
由表3可以看出，实施例1-3样品置温度为25±2℃，相对湿度 RH60±5％长期条件下24个月后，含量均在95％以上；对比例2经长期留样后有明显下降趋势，自制制剂样品稳定性明显优于上市产品。
对实施例4和对比例3得到的碳酸钙D3咀嚼片制剂进行含量均匀度的检测，将各碳酸钙D3片剂制剂各取10份，按照碳酸钙D3片国家药品标准修订草案公示稿进行检测，含量均匀度检测考察结果如表4所示：
表4
样品 平均含量(维生素D<sub>3</sub>)％ 含量RSD％
实施例4 112.8 2.5
对比例3 117.2 9.5
由表4可以看出，实施例4样品含量均匀度明显优于对比例3，具有更好的均匀性。
参照中国药典制剂稳定性试验指导原则，在温度为40±2℃，相对湿度RH75±5％条件下进行加速稳定性试验考察，实施例4及对比例3制备的碳酸钙D3咀嚼片(分装在聚酯瓶内)进行加速6个月稳定性留样，按照碳酸钙D3片国家药品标准修订草案公示稿进行检测，实施例4及对比例3的加速6月稳定性考察结果如表5所示：
表5
时间点 0天 加速1月 加速2月 加速3月 加速6月
实施例4维生素D<sub>3</sub>含量％ 112.8 110.1 105.6 100.4 95.4
对比例3维生素D<sub>3</sub>含量％ 117.2 110.4 104.3 97.4 90.1
由表5可以看出，实施例4和对比例3样品置温度为40±2℃，相对湿度RH75±5％加速条件下6个月后含量均在90％以上，含量衰减趋势基本一致，但自制维生素D3粉的优于DSM生产的维生素D3粉。
参照中国药典制剂稳定性试验指导原则，在温度为25±2℃，相对湿度RH60±5％条件下进行长期稳定性试验考察，实施例4及对比例3制备的碳酸钙D3咀嚼片(分装在聚酯瓶内)进行长期24月稳定性留样，按照碳酸钙D3片国家药品标准修订草案公示稿进行检测，实施例4及对比例3的长期24月稳定性考察结果如表6所示：
表6
时间点 0天 长期3月 长期6月 长期12月 长期24月
实施例4维生素D<sub>3</sub>含量％ 112.8 111.6 108.6 104.7 98.6
对比例3维生素D<sub>3</sub>含量％ 117.2 115.4 112.6 110.9 100.4
由表6可以看出，实施例4和对比例3样品置温度为25±2℃，相对湿度RH60±5％长期条件下24个月后含量均在95％以上；两者经长期留样后有下降趋势，但自制制剂样品稳定性略优于对比例3。
本发明中将维生素D3溶于油相，加入抗氧剂再使用吸附剂进行吸附，制备的维生素D3粉具有流动性优、均匀性好、稳定性良好的特征，制备工艺简单可操作，工艺重现性好，同时可摆脱使用进口维生素D3粉的限制；本发明采用普通的湿法制粒及混合工艺，大大简化生产工艺的同时，有效降低了生产成本及能耗，同时解决维生素 D3含量均匀度难题；本发明公开制备的制剂样品，含量均匀度明显优于上市制剂；本发明公开制备的制剂样品，在温度为40±2℃，相对湿度RH75±5％的加速条件下6月内、在温度为25±2℃，相对湿度RH60±5％的长期条件下24月内，明显优于上市制剂，可延长制剂的有效期。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种碳酸钙维生素D3组合物，其特征在于，包括以下组分：维生素D3粉、碳酸钙、填充剂、粘合剂、pH调节剂、乙醇和纯化水；
所述维生素D3粉的制备方法包括以下步骤：将维生素D3溶于油相中，加入抗氧剂搅拌溶解，再经吸附剂吸附处理，即得维生素D3粉。
2.根据权利要求1所述的一种碳酸钙维生素D3组合物，其特征在于，所述油相包括氢化大豆油、中链甘油三酸酯、大豆油、蓖麻油的一种或多种混合物。
3.根据权利要求1所述的一种碳酸钙维生素D3组合物，其特征在于，所述抗氧剂包括抗坏血酸钠、D-L生育酚、二丁基羟基甲苯的一种或多种混合物。
4.根据权利要求1所述的一种碳酸钙维生素D3组合物，其特征在于，所述吸附剂包括碳酸钙、玉米淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、二氧化硅的的一种或多种混合物。
5.根据权利要求1所述的一种碳酸钙维生素D3组合物，其特征在于，所述填充剂包括甘露醇、糊精、麦芽糊精、山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇、蔗糖的一种或多种混合物。
6.根据权利要求1所述的一种碳酸钙维生素D3组合物，其特征在于，所述粘合剂包括聚维酮K30、羟丙甲纤维素、水、乙醇的一种或多种混合物。
7.根据权利要求1所述的一种碳酸钙维生素D3组合物，其特征在于，所述pH调节剂包括枸橼酸钠、枸橼酸、酒石酸的一种或多种混合物。
8.如权利要求1-7任一所述的一种碳酸钙维生素D3组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将维生素D3粉、碳酸钙、填充剂、pH调节剂、乙醇和纯化水倒入湿法制粒机内混合后；
将粘合剂添加至湿法制粒机内混合制粒；
将制粒干燥后整粒，即得碳酸钙维生素D3组合物。
9.如权利要求8所述的一种碳酸钙维生素D3组合物的制备方法制备所得的一种碳酸钙维生素D3颗粒。
10.如权利要求8所述的一种碳酸钙维生素D3组合物的制备方法制备所得的一种碳酸钙维生素D3咀嚼片。
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