CN105616441A - 碳酸钙维生素d3片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。该碳酸钙维生素D3片采用微乳和二次制粒技术制备而成，其制备方法包括的步骤有：制备含钙混合物料、制备含维生素D3的O/W型微乳液、制备含维生素D3和粘合剂的混合微乳液、将混合微乳液进行第一次制粒、将第一含维生素D3钙粒进行第二次制粒、将第二含维生素D3钙粒进行压片处理等步骤。本发明碳酸钙维生素D3片的制备方法有效保证了维生素D3的稳定性，且以纳米乳滴形式均匀分布于碳酸钙中，制备出的碳酸钙流动性与可压性良好。
Description
技术领域
本发明属于补钙制剂技术领域，具体的涉及一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。
背景技术
钙是人体必需的元素，也是体内最丰富的一种矿物质元素，参与人体整个生命过程，从骨骼形成、肌肉收缩、心脏跳动、神经及大脑思维活动，直至人体的生长发育、消除疲劳、健脑益智和延缓衰老等都离不开钙。每天摄入足量的钙，才能維持人体正常的新陈代谢，增强人体对生活环境的适应能力。
对于青少年来说，青春期是一生中骨骼发育及身高增长最快的时期，人体百分之五十的骨钙含量都在这一时期储存，是一生中钙需求最多的时期。如果这时能保证每日摄入充足的钙，可以使骨骼、内脏、大脑得到充分的发育，对于身高和体重的增加非常重要。
对于中老年人，缺钙则会导致骨质疏松、关节炎等多种疾病的发生。由于缺钙使得骨密度降低、骨量减少，导致骨质疏松，易引起骨折。关节部位可因缺钙而致抗病能力下降，易患风湿及风湿性关节炎、关节积水，还可能继发骨质增生于颈椎、腰椎、膝关节、足跟等部位。
维生素D3能参与钙的代谢，可使小肠内存在的钙结合蛋白前体转变为钙结合蛋白质，也可以增强肾小管对钙的吸收，因此维生素D3对于促进钙的吸收和骨质形成有重要作用。
然而，碳酸钙维生素D3制剂中，维生素D3的含量通常很低(125IU～800IU，相当于3.125μg～20μg)，难以混合均匀，易出现含量均匀度不合格的问题。并且维生素D3极不稳定，对温度、光照、空气均比较敏感，在极性溶液中则易转化为其前体物质。因此，如何使得维生素D3稳定，且均匀混合是钙制剂需要克服的一技术问题。
碳酸钙是被广泛应用的最佳补钙原料，其含钙量高、价格低廉，体内吸收好。目前最常使用的碳酸钙原料呈粉末状，流动性差，难以采用粉末直接压片。通过湿法制粒可改善其流行性，但由于碳酸钙本身并不具有黏性，且在处方中所占比例较高，因此如何选择合适的粘合剂制得流动性与可压性良好的颗粒，成为这类制剂所需要解决的主要问题。
为了克服目前D3稳定和均匀混合以及该制剂造粒的技术问题，目前出现了一些关于相关的研究成果：
如目前公开的一种碳酸钙的制粒技术，其为了解决造粒问题，以麦芽糊精作为粘合剂，采用该技术制备得到的碳酸钙颗粒可压性良好，振实密度达1.1～2.0g3/cm，但该制备工艺需要用到93℃以上的纯化水，因此并不适用于含维生素D3的碳酸钙复方制剂。
如目前公开的另一种含有维生素d的钙制剂及其制备方法，通过等量递增方法使维生素D3混合均匀，但其实施例中所列举的维生素D3的剂量为2mg，而市售碳酸钙维生素D3片中，维生素D3的含量一般为5μg(200IU)或10μg(400IU)，因此在商业规模的生产中，该方法将面临严峻的挑战。
如目前公开的另一种碳酸钙维生素D3泡腾片与碳酸钙维生素D3咀嚼片的制备方法，但碳酸钙具有苦涩的味道，作为咀嚼片服用常会出现“砂砾”感，为改善其口感需要加入较多的矫味剂，限制了其临床应用。
如目前公开的另一种碳酸钙维生素D3颗粒剂的制备方法，通过环糊精包合技术提高维生素D3的稳定性。但其公开的制备方法需要经历长时间搅拌、冷却重结晶、干燥粉碎等多个工艺步骤，制备过程容易引起维生素D3的降解，较难实现商业化生产。
如目前公开的另一种碳酸钙维生素D3颗粒剂的制备方法，工艺中将维生素D3溶于无水乙醇中，并未加入抗氧剂，且干燥温度高达70℃，易导致维生素D3的降解。
如目前公开的另一种脂溶性维生素纳米级微乳口服液及其制备方法。口服液中维生素D3的含量为300～360万IU，远高于人体可接受的摄取量(100～800IU)，所采用的乳化剂聚氧乙烯蓖麻油易引起不良反应。且口服液作为液体制剂，不存在含量均匀度与流动性、可压性差等问题。
如目前公开的另一种微乳钙制剂及其制备方法和应用，所公开的微乳组成直接以脂溶性维生素作为微乳的油相，并不能起到提高维生素D3稳定性的作用。且作为液体制剂，同样不存在含量均匀度与流动性、可压性差等问题。
由上述分析可知，目前关于出现了一些关于钙制剂虽然有些可以解决造粒问题，但是无法有效保证维生素D3的稳定性和均匀混合的问题，有些虽然能解决维生素D3的稳定性等技术问题，但是存在造粒或其他临床应用等技术问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。旨在解决现有固体钙制剂维生素D3稳定性和均匀混合性差以及造粒不佳的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明实施例的技术方案如下：
一种碳酸钙维生素D3片的制备方法，包括如下制备方法：
将碳酸钙、第一稀释剂、第一崩解剂进行混料处理，得含钙混合物料；
按照O/W型微乳液制备方法，将维生素D3、油相、乳化剂、水相制备O/W型微乳液；
向所述O/W型微乳液中溶入第一粘合剂，形成混合微乳液；
将所述混合微乳液加入所述含钙混合物料中制备成软材或将所述混合微乳液直接加入碳酸钙中制备成软材，进行第一次制粒处理，制备得到第一含维生素D3钙粒；
将第二粘合剂的水溶液加入所述第一含维生素D3钙粒中制备成软材，进行第二次制粒处理，制备得到第二含维生素D3钙粒；
将所述第二含维生素D3钙粒与第二稀释剂、第二崩解剂、助流剂、润滑剂进行混料处理和压片处理。
以及，一种碳酸钙维生素D3片，采用微乳与两次制粒技术，由上述碳酸钙维生素D3片的制备方法制备获得。
与现有技术相比，本发明碳酸钙维生素D3片的制备方法采用微乳技术将维生素D3包覆在O/W型微乳液中，从而有效保证了维生素D3的稳定性。然后通过一次造粒技术使得O/W型微乳液与碳酸钙均匀混合，从而使维生素D3以纳米乳滴形式均匀分布于碳酸钙中，有效解决现有维生素D3含量均匀度差的技术问题，接着通过二次造粒技术，制备出流动性与可压性良好的颗粒，提高碳酸钙的可压性与流动性，有效解决钙片在工业生产中压片困难的技术问题。
上述碳酸钙维生素D3片由于采用上述采用微乳与两次制粒技术的碳酸钙维生素D3片制备方法制备获得，因此，该碳酸钙维生素D3片中的维生素D3稳定，分布均匀，且碳酸钙含量高，压片质量好。
附图说明
图1为使用本发明实施例碳酸钙维生素D3片的制备方法流程图；
图2为本发明实施例4中微乳粒径与粒径分布图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例采用微乳和两次制粒技术，提供了一种碳酸钙维生素D3片的制备方法。该碳酸钙维生素D3片的制备方法流程如图1所示，其包括如下步骤：
S01.制备含钙混合物料：将碳酸钙、第一稀释剂、第一崩解剂进行混料处理，得含钙混合物料；
S02.制备含维生素D3的O/W型微乳液：按照O/W型微乳液制备方法，将维生素D3、油相、乳化剂、水相制备O/W型微乳液；
S03.制备含维生素D3和粘合剂的混合微乳液：向步骤S02中制备的所述O/W型微乳液中溶入第一粘合剂，形成混合微乳液；
S04.将混合微乳液进行第一次制粒：将步骤S03中制备的混合微乳液加入所述含钙混合物料中制备成软材或将步骤S03中制备的混合微乳液直接加入碳酸钙中制备成软材，进行第一次制粒处理，制备得到第一含维生素D3钙粒；
S05.将第一含维生素D3钙粒进行第二次制粒：将第二粘合剂的水溶液加入步骤S04中制备的第一含维生素D3钙粒中制备成软材，进行第二次制粒处理，制备得到第二含维生素D3钙粒；
S06.将第二含维生素D3钙粒进行压片处理：将步骤S05中制备的第二含维生素D3钙粒与第二稀释剂、第二崩解剂、助流剂、润滑剂进行混料处理和压片处理。
具体地，上述步骤S01中，碳酸钙的添加量应该保证：按上述碳酸钙维生素D3片单元片剂的重量计，碳酸钙占碳酸钙维生素D片的80％(w/w)以上，优选在85％(w/w)以上，在一实施例中，该碳酸钙占碳酸钙维生素D片的80％～95％(w/w)。在进一步实施例中，该碳酸钙占碳酸钙维生素D片的85％～95％(w/w)。
在一实施例中，该步骤S01中所用到的第一稀释剂选用淀粉、糊精、乳糖、改性淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的任一种或任两种以上以任何比例组成的混合物。在进一步实施例中，该第一稀释剂选用微晶纤维素。在一实施例中，该第一稀释剂与步骤S06中的第二稀释剂总量以单元片剂计在碳酸钙维生素D3片中的含量为3～30％(w/w)，更优选为5～15％(w/w)。
在另一实施例中，该步骤S01中所用到的第一崩解剂选用为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或任两种以上以任何比例组成的混合物。在进一步实施例中，该第一崩解剂选用低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。
在一实施例中，该第一崩解剂的用量控制应满足：按单元片剂的重量计，所述的第一崩解剂与步骤S06中的第二崩解剂总量在碳酸钙维生素D3片中的用量为0.5～8％(w/w)，进一步为1～5％(w/w)。
当然，应当理解的是，该步骤S01中的碳酸钙、第一稀释剂、第一崩解剂等组分在混合过程或之前都需要过筛处理，其各组分粒度符合制钙片原料的要求。另外，该碳酸钙、第一稀释剂、第一崩解剂进行的混料处理对于本发明实施例没有特别要求，只要将三者混料均匀即可。混料的方式可以是多种方式，如搅拌、研磨等。
上述步骤S02中，根据维生素D3属于脂溶性物质和不稳定的特性，将维生素D3溶于微乳油相中，形成水包油型(O/W型)微乳液，能有效保证维生素D3的稳定性。另外，将维生素D3溶于O/W型微乳液中，方便将其加入含钙混合物料中，使其均匀分布。
另外，上述制备O/W型微乳液的步骤中，油相、乳化剂、水相的用量比例可以按照常规的O/W型微乳液的比例进行加料。
为了保证该O/W型微乳液中的维生素D3能够均匀分布在步骤S01制备的含钙混合物料中，因此，
在一实施例中，通过调整油相、乳化剂、水相的用量比例，将O/W型微乳液的O/W型微乳液的平均粒径控制为10nm-100nm。进一步控制为10nm-50nm，更进一步控制为10nm-30nm。
在另一实施例中，该油相用量控制在占O/W型微乳液的0.5-20％(w/w)，进一步控制在1.0～10％(w/w)，更进一步控制在1.0～5.0％(w/w)。
在上述各O/W型微乳液中，在一实施例中，该油相选用中链甘油三酯(mediumchaintriglycerides)、鱼油、角鲨烯、大豆油、氢化大豆油中的一种或其以任何比例组成的混合物。该所选用的油相能有效的与维生素D3互溶，且在临床上不会引起不良反应。
在另一实施例中，乳化剂选用乳化剂为吐温80、泊洛沙姆、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)、油酸钠中的任一种或两种以上以任何比例组成的混合物。
为了进一步提高O/W型微乳液的稳定性，提高维生素D3的稳定性，在一实施例中，该步骤S02的制备O/W型微乳液的维生素D3、油相、乳化剂、水相的混合过程中，还含有助乳化剂和/或抗氧剂。
其中，在一实施例中，该助乳化剂选用乙醇、甘油中的至少一种；该抗氧剂选用α-生育酚、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯中的一种或两种以上的混合物。该抗氧剂能有效保证在制粒、干燥等工艺中和储藏过程中的维生素D3稳定，进一步避免或延缓维生素D3的降解。
在一实施例中，该助乳化剂在微乳液中的添加量为占O/W型微乳液的0.5-2.0％(w/w)。在另一实施例中，该抗氧剂在碳酸钙维生素D3片中的添加量为0.01-0.05％(w/w)。
另外，上述步骤S01和上述步骤S02没有先后顺序的要求，即可以任一步骤先进行，也可以两步骤同时进行。
上述步骤S03中，在一实施例中，该第一粘合剂加入O/W型微乳液中的量为：第一粘合剂与O/W型微乳液的质量浓度比为5％-15％。在另一实施例中，该第一粘合剂与步骤S05中第二粘合剂总量在单元碳酸钙维生素D3片剂中的用量为1～8％(w/w)，进一步为1～5％(w/w)。控制第一粘合剂加入量范围不会对微乳液稳定性造成影响，而且有利于O/W型微乳液在步骤S04中与碳酸钙的结合和制粒。
在一实施例中，该第一粘合剂可以选用淀粉、羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、明胶中的一种或两种以上以任何比例组成的混合物。在进一步实施例中，该第一粘合剂选用明胶、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种。采用该粘合剂对O/W型微乳液的稳定性不会造成不利影响，同时能提高下述步骤S04中第一含维生素D3钙粒的可压性与流动性。
当然应当理解的是，加入第一粘合剂后，应该使其在O/W型微乳液中均匀混合。
上述步骤S04中，当按照将混合微乳液加入所述含钙混合物料中制备成软材的技术方案制备软材时，或将混合微乳液直接加入碳酸钙中制备成软材的技术方案制备软材时，混合微乳液加入所述含钙混合物料或碳酸钙中的方式可以没有特别要求，只要能将混合微乳液与含钙混合物料均匀混合即可。在一实施例中，该混合微乳液是采用滴加的方式加入，以实现混合微乳液均匀分散在碳酸钙中或含钙混合物料中，也即是使得维生素D3均匀分散。
在一实施例中，该混合微乳液加入所述含钙混合物料中或碳酸钙中的量应该满足：按单元片剂的重量计，在成品碳酸钙维生素D3片中，该维生素D3含量为10IU-1000IU，进一步为100IU-800IU。在另一实施例中，该混合微乳液加入的量保证在以1000片计，该混合微乳液的加入量为50g-500g。
当然，该混合微乳液加入所述含钙混合物料中或碳酸钙中应该满足制备常规软材的要求。
该第一次制粒处理包括过筛、干燥等处理步骤，其中，在一实施例中，干燥的温度为35-45℃。
上述步骤S05中，在一实施例中，该第二粘合剂加入第一含维生素D3钙粒中的量为：第二粘合剂与第一含维生素D3钙粒的比例为1-5％(w/w)。在另一实施例中，该第二粘合剂与步骤S03中第一粘合剂总量在单元碳酸钙维生素D3片中的用量为1～8％(w/w)，进一步为1～5％(w/w)。
在一实施例中，该第二粘合剂可以选用淀粉、羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、明胶中的一种或两种以上以任何比例组成的混合物。在进一步实施例中，该第二粘合剂选用明胶、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种。采用该粘合剂对维生素D3的稳定性不会造成不利影响，同时能提高第二含维生素D3钙粒的可压性与流动性。另外，选用这些粘合剂，能有效降低本发明的单元碳酸钙维生素D3片中辅料的使用量，从而提高碳酸钙的含量，使本发明的单元碳酸钙维生素D3片的碳酸钙含量高达85％以上，有效解决现有钙片由于辅料成分少而导致压片困难的问题。
应当理解的是，加入第二粘合剂后，应该使其在第一含维生素D3钙粒中均匀混合。另外，该第二粘合剂与上述步骤S03中的第一粘合剂可以相同或不同。与此同时，该第二粘合剂的水溶液的浓度应该在满足上述第二粘合剂含量的基础上，应该满足制备常规软材的要求。
该第二次制粒处理包括过筛、干燥等处理步骤，其中，在一实施例中，干燥的温度为35-45℃。
上述步骤S06是对经过两次制粒处理获得的第二含维生素D3钙粒与医药可接受的辅料进行压片处理的过程。在一实施例中，该第二稀释剂的用量控制应满足：该第二稀释剂与步骤S01中的第一稀释剂总量以单元片剂计在碳酸钙维生素D3片中的含量为3～30％(w/w)，更优选为5～15％(w/w)。
在另一实施例中，该第二崩解剂的用量控制应满足：按单元片剂的重量计，所述的第二崩解剂与所述第一崩解剂总量在碳酸钙维生素D3片中的用量为0.5～8％(w/w)，进一步为1～5％(w/w)。
在一些具体实施例中，该第二稀释剂选用淀粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的任一种或任两种以上以任何比例组成的混合物。在进一步实施例中，该第二稀释剂选用微晶纤维素。其可以与上述步骤S01中的第一稀释剂相同或不同。
在一些具体实施例中，第二崩解剂选用为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或任两种以上以任何比例组成的混合物。其可以与上述步骤S01中的第一崩解剂相同或不同。在进一步实施例中，该第二崩解剂选用低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。
该步骤S06中的助流剂、润滑剂可以按照常规钙片制剂中用量进行添加。在一些具体实施例中，该助流剂可以选滑石粉、微粉硅胶中的一种或两种以任何比例组成的混合物。在一些具体实施例中，该润滑剂可以选硬脂酸镁、硬脂酸、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇中的一种或两种以上以任何比例组成的混合物。
另外，该步骤S06中，第二含维生素D3钙粒与第二稀释剂、第二崩解剂、助流剂、润滑剂进行混料处理对于本发明实施例没有特别要求，只要将各组分混料均匀即可。混料的方式可以是多种方式，如搅拌等。
在进一步实施例中，在上述步骤S06中压片处理之后，还包括对该压片处理所形成的素片进行包衣处理的步骤。该包衣处理的工艺可以按照常规钙片包衣处理进行，如在素片置于包衣锅中进行包衣处理。其包衣成分本发明实施例没有特别要求，可以是钙片包衣常规的成分。
由上述可知，本发明实施例碳酸钙维生素D3片的制备方法采用微乳和二次制粒技术，将维生素D3包覆在O/W型微乳液的油相中，有效保证了维生素D3的稳定性，并采用第一次制粒技术使得维生素D3能够均匀分布在碳酸钙中，实现了维生素D3稳定和均匀分布，接着通过二次造粒技术，如保证碳酸钙含量高达85％以上依然能制备出流动性与可压性良好的颗粒，提高碳酸钙的可压性与流动性，提高了压片质量。
在上文所述碳酸钙维生素D3片的制备方法的基础上，本发明还提供了一种碳酸钙维生素D3片，该碳酸钙维生素D3采用微乳和二次制粒技术，按照上述碳酸钙维生素D3片的制备方法制备获得。在该碳酸钙维生素D3片中，维生素D3包裹于油相中，从而有效避免了其与空气直接接触，从而使得维生素D3稳定性好，且采用二次制粒技术使得该维生素D3能够在碳酸钙维生素D3片中均匀分布，而且压片质量高。正因如此，在一实施例中，该碳酸钙维生素D3片中的维生素D3的含量能够有效控制在10IU-1000IU，进一步为100IU-800IU。在另一实施例中，碳酸钙能够有效控制为：碳酸钙在该碳酸钙维生素D3片中的重量含量为80％～95％，进一步为85％～95％。
以下结合具体实施例对碳酸钙维生素D3片及其制备方法进行详细说明。
实施例1
一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。其中，该碳酸钙维生素D3片含有如下有效组分(以1000片计)：
上述碳酸钙维生素D3片制备方法：
S11.将碳酸钙、交联聚维酮过筛，混合均匀；
S12.将丁基羟基茴香醚、维生素D3溶于中链甘油三酯中、乙醇、吐温80溶于纯化水中，持续搅拌下，将水相加至油相，直至全量，得O/W型微乳液；
S13.将聚维酮K30加入微乳液中，搅拌使溶解，作为第一溶液；
S14.将第一溶液加入步骤S11的混合物中，制软材，过筛，干燥；
S15.以玉米淀粉配制淀粉浆，将淀粉浆加入步骤4中，继续制软材，过筛，干燥，整粒；
S16.将干燥后的颗粒与微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁混合；
S17.压片，得素片，素片可进一步包衣。
实施例2
一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。其中，该碳酸钙维生素D3片含有如下有效组分(以1000片计)：
上述碳酸钙维生素D3片制备方法：
S21.将碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠过筛，混合均匀；
S22.将丁基羟基茴香醚、维生素D3溶于中链甘油三酯中，乙醇、吐温80溶于纯化水中，持续搅拌下，将水相加至油相，直至全量，得O/W型微乳液；
S23.将聚维酮K30加入微乳液中，搅拌使溶解，作为第一溶液；
S24.将第一溶液加入步骤1中，制软材，过筛，干燥；
S25.将明胶溶于适量纯化水中，得第二溶液，将第二溶液加入步骤4中，继续制软材，过筛，干燥，整粒；
S26.将干燥后的颗粒与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁混合；
S27.压片，得素片，素片可进一步包衣。
实施例3
一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。其中，该碳酸钙维生素D3片含有如下有效组分(以1000片计)：
上述碳酸钙维生素D3片制备方法：
S31.将碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉过筛，混合均匀；
S32.将α-生育酚、维生素D3溶于氢化大豆油中，乙醇、SolutolHS15溶于纯化水中，持续搅拌下，将水相加至油相，直至全量，得O/W型微乳液；
S33.将聚维酮K30加入微乳液中，搅拌使溶解，作为第一溶液；
S34.将第一溶液加入步骤1中，制软材，过筛，干燥；
S35.将明胶溶于适量纯化水中，得第二溶液，将第二溶液加入步骤4中，继续制软材，过筛，干燥，整粒；
S36.将干燥后的颗粒与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠混合；
S37.压片，得素片，素片可进一步包衣。
实施例4
一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。其中，该碳酸钙维生素D3片含有如下有效组分(以1000片计)：
制备方法：
上述碳酸钙维生素D3片制备方法：
S41.将碳酸钙、交联聚维酮过筛，混合均匀；
S42.将二丁基羟基甲苯、维生素D3溶于大豆油中，乙醇、吐温80、油酸钠溶于纯化水中，持续搅拌下，将水相加至油相，直至全量，得O/W型微乳液；
S43.将聚维酮K30加入微乳液中，搅拌使溶解，作为第一溶液；
S44.将第一溶液加入步骤1中，制软材，过筛，干燥；
S45.将明胶溶于适量纯化水中，得第二溶液，将第二溶液加入步骤4中，继续制软材，过筛，干燥，整粒；
S46.将干燥后的颗粒与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁混合；
S47.压片，得素片，素片可进一步包衣。
实施例5
一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。其中，该碳酸钙维生素D3片含有如下有效组分(以1000片计)：
上述碳酸钙维生素D3片制备方法：
S51.将碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠过筛，混合均匀；
S52.将二丁基羟基甲苯、维生素D3溶于角鲨烯中，乙醇、SolutolHS15溶于纯化水中，持续搅拌下，将水相加至油相，直至全量，得O/W型微乳液；
S53.将聚维酮K30加入微乳液中，搅拌使溶解，作为第一溶液；
S54.将第一溶液加入步骤1中，制软材，过筛，干燥；
S55.将羟丙甲纤维素溶于适量纯化水中，得第二溶液，将第二溶液加入步骤4中，继续制软材，过筛，干燥，整粒；
S56.将干燥后的颗粒与微晶纤维素、交联聚维酮、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁混合；
S57.压片，得素片，素片可进一步包衣。
实施例6
一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。其中，该碳酸钙维生素D3片含有如下有效组分(以1000片计)：
上述碳酸钙维生素D3片制备方法：
S61.将碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠过筛，混合均匀；
S62.将丁基羟基茴香醚、维生素D3溶于鱼油中，乙醇、吐温80溶于纯化水中，持续搅拌下，将水相加至油相，直至全量，得O/W型微乳液；
S63.将聚维酮K30加入微乳液中，搅拌使溶解，作为第一溶液；
S64.将第一溶液加入步骤1中，制软材，过筛，干燥；
S65.将羟丙甲纤维素溶于适量纯化水中，得第二溶液，将第二溶液加入步骤4中，继续制软材，过筛，干燥，整粒；
S66.将干燥后的颗粒与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁混合；
S67.压片，得素片，素片可进一步包衣。
实施例7
一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。其中，该碳酸钙维生素D3片含有如下有效组分(以1000片计)：
上述碳酸钙维生素D3片制备方法：
S71.将碳酸钙、羧甲基淀粉钠过筛，混合均匀；
S72.将α-生育酚、维生素D3溶于氢化大豆油中，乙醇、泊洛沙姆溶于纯化水中，持续搅拌下，将水相加至油相，直至全量，得O/W型微乳液；
S73.将聚维酮K30加入微乳液中，搅拌使溶解，作为第一溶液；
S74.将第一溶液加入步骤1中，制软材，过筛，干燥；
S75.将聚维酮K90溶于适量纯化水中，得第二溶液，将第二溶液加入步骤4中，继续制软材，过筛，干燥，整粒；
S76.将干燥后的颗粒与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁混合；
S77.压片，得素片，素片可进一步包衣。
实施例8
一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。其中，该碳酸钙维生素D3片含有如下有效组分(以1000片计)：
上述碳酸钙维生素D3片制备方法：
S81.将碳酸钙过筛；
S82.将丁基羟基茴香醚、维生素D3溶于鱼油中，乙醇、吐温80溶于纯化水中，持续搅拌下，将水相加至油相，直至全量，得O/W型微乳液；
S83.将聚维酮K30加入微乳液中，搅拌使溶解，作为第一溶液；
S84.将第一溶液加入步骤1中，制软材，过筛，干燥；
S85.将聚维酮K90溶于适量纯化水中，得第二溶液，将第二溶液加入步骤4中，继续制软材，过筛，干燥，整粒；
S86.将干燥后的颗粒与微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠混合；
S87.压片，得素片，素片可进一步包衣。
实施例9
一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。其中，该碳酸钙维生素D3片含有如下有效组分(以1000片计)：
上述碳酸钙维生素D3片制备方法：
S91.将碳酸钙、交联聚维酮、预胶化淀粉过筛，混合均匀；
S92.将二丁基羟基甲苯、维生素D3溶于中链甘油三酯中，乙醇、SolutolHS、油酸钠溶于纯化水中，持续搅拌下，将水相加至油相，直至全量，得O/W型微乳液；
S93.将聚维酮K30加入微乳液中，搅拌使溶解，作为第一溶液；
S94.将第一溶液加入步骤1中，制软材，过筛，干燥；
S95.将羧甲基纤维素钠溶于适量纯化水中，得第二溶液，将第二溶液加入步骤4中，继续制软材，过筛，干燥，整粒；
S96.将干燥后的颗粒与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁混合；
S97.压片，得素片，素片可进一步包衣。
实施例10
一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。其中，该碳酸钙维生素D3片含有如下有效组分(以1000片计)：
上述碳酸钙维生素D3片制备方法：
S101.将碳酸钙、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉过筛，混合均匀；
S102.将α-生育酚、维生素D3溶于氢化大豆油中，乙醇、吐温80溶于纯化水中，持续搅拌下，将水相加至油相，直至全量，得O/W型微乳液；
S103.将聚维酮K30加入微乳液中，搅拌使溶解，作为第一溶液；
S104.将第一溶液加入步骤1中，制软材，过筛，干燥；
S105.将羧甲基纤维素钠溶于适量纯化水中，得第二溶液，将第二溶液加入步骤4中，继续制软材，过筛，干燥，整粒；
S106.将干燥后的颗粒与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁混合；
S107.压片，得素片，素片可进一步包衣。
实施例11
一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。其中，该碳酸钙维生素D3片含有如下有效组分(以1000片计)：
上述碳酸钙维生素D3片制备方法：
S111.将碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠过筛，混合均匀；
S112.将α-生育酚、维生素D3溶于大豆油中，乙醇、泊洛沙姆、油酸钠溶于纯化水中，持续搅拌下，将水相加至油相，直至全量，得O/W型微乳液；
S113.将聚维酮K30加入微乳液中，搅拌使溶解，作为第一溶液；
S114.将第一溶液加入步骤1中，制软材，过筛，干燥；
S115.将聚乙二醇6000溶于适量纯化水中，得第二溶液，将第二溶液加入步骤4中，继续制软材，过筛，干燥，整粒；
S116.将干燥后的颗粒与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁混合；
S117.压片，得素片，素片可进一步包衣。
实施例12
一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。其中，该碳酸钙维生素D3片含有如下有效组分(以1000片计)：
上述碳酸钙维生素D3片制备方法：
S121.将碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉过筛，混合均匀；
S122.将二丁基羟基甲苯、维生素D3溶于中链甘油三酯中，乙醇、吐温80溶于纯化水中，持续搅拌下，将水相加至油相，直至全量，得O/W型微乳液；
S123.将聚维酮K30加入微乳液中，搅拌使溶解，作为第一溶液；
S124.将第一溶液加入步骤1中，制软材，过筛，干燥；
S125.将聚乙二醇6000溶于适量纯化水中，得第二溶液，将第二溶液加入步骤4中，继续制软材，过筛，干燥，整粒；
S126.将干燥后的颗粒与微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁混合；
S127.压片，得素片，素片可进一步包衣。
实施例13
一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。其中，该碳酸钙维生素D3片含有如下有效组分(以1000片计)：
上述碳酸钙维生素D3片制备方法：
S131.将碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠过筛，混合均匀；
S132.将α-生育酚、维生素D3溶于鱼油中，乙醇、SolutolHS15溶于纯化水中，持续搅拌下，将水相加至油相，直至全量，得O/W型微乳液；
S133.将聚维酮K30加入微乳液中，搅拌使溶解，作为第一溶液；
S134.将第一溶液加入步骤1中，制软材，过筛，干燥；
S135.将羟丙基纤维素溶于适量纯化水中，得第二溶液，将第二溶液加入步骤4中，继续制软材，过筛，干燥，整粒；
S136.将干燥后的颗粒与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁混合；
S137.压片，得素片，素片可进一步包衣。
实施例14
一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。其中，该碳酸钙维生素D3片含有如下有效组分(以1000片计)：
上述碳酸钙维生素D3片制备方法：
S141.将碳酸钙、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉过筛，混合均匀；
S142.将丁基羟基茴香醚、维生素D3溶于氢化大豆油中，乙醇、吐温80溶于纯化水中，持续搅拌下，将水相加至油相，直至全量，得O/W型微乳液；
S143.将聚维酮K30加入微乳液中，搅拌使溶解，作为第一溶液；
S144.将第一溶液加入步骤1中，制软材，过筛，干燥；
S145.将羟丙基纤维素溶于适量纯化水中，得第二溶液，将第二溶液加入步骤4中，继续制软材，过筛，干燥，整粒；
S146.将干燥后的颗粒与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁混合；
S147.压片，得素片，素片可进一步包衣。
实施例15
一种碳酸钙维生素D3片及其制备方法。其中，该碳酸钙维生素D3片含有如下有效组分(以1000片计)：
上述碳酸钙维生素D3片制备方法：
S151.将碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉过筛，混合均匀；
S152.将丁基羟基茴香醚、维生素D3溶于大豆油中，乙醇、泊洛沙姆溶于纯化水中，持续搅拌下，将水相加至油相，直至全量，得O/W型微乳液；
S153.将聚维酮K30加入微乳液中，搅拌使溶解，作为第一溶液；
S154.将第一溶液加入步骤1中，制软材，过筛，干燥；
S155.以玉米淀粉配制淀粉浆，将淀粉浆加入步骤4中，继续制软材，过筛，干燥，整粒；
S156.将干燥后的颗粒与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁混合；
S157.压片，得素片，素片可进一步包衣。
相关性能测试：
1.碳酸钙维生素D3片加速稳定性考察：
将实施例1、实施例3、实施例5、实施例8、实施例9、实施例11、实施例14制备的碳酸钙维生素D3片采用高密度聚乙烯瓶包装，于40±2℃/75％±5％RH条件下放置6个月，并于第0，1，2，3，6月定期取样，以片剂外观、崩解时间、碳酸钙含量、维生素D3含量为考察指标进行稳定性考察，结果分别见表1。
表1碳酸钙维生素D3片加速稳定性试验结果
由表1结果显示，实施例1、实施例3、实施例5、实施例8、实施例9、实施例11、实施例14的碳酸钙维生素D3片加速6个月后外观无明显变化，崩解时间符合药典规定，碳酸钙与维生素D3含量基本保持不变，表明维生素D3能保持良好的稳定性。
2.碳酸钙维生素D3片中间条件稳定性考察：
将实施例2、实施例4、实施例15制备的碳酸钙维生素D3片采用高密度聚乙烯瓶包装，于30±2℃/65％±5％RH条件下放置12个月，并于第0，1，2，3，6，9，12月定期取样，以片剂外观、崩解时间、碳酸钙含量、维生素D3含量为考察指标进行稳定性考察，结果分别见表2。
表2碳酸钙维生素D3片中间条件稳定性试验结果
由表2结果显示，实施例2、实施例4、实施例15的碳酸钙维生素D3片放置12个月后外观无明显变化，崩解时间符合药典规定，碳酸钙与维生素D3含量基本保持不变，表明维生素D3能保持良好的稳定性。
3碳酸钙维生素D3片长期稳定性考察：
将实施例2、实施例3、实施例6、实施例7、实施例10、实施例12、实施例13制备的碳酸钙维生素D3片采用高密度聚乙烯瓶包装，于25±2℃/60％±10％RH条件下放置36个月，并于第0，3，6，9，12，18，24，36月定期取样，以片剂外观、崩解时间、碳酸钙含量、维生素D3含量为考察指标进行稳定性考察，结果分别见表3。
表3碳酸钙维生素D3片长期稳定性试验结果
由表3结果显示，实施例2、实施例3、实施例6、实施例7、实施例10、实施例12、实施例13的碳酸钙维生素D3片长期放置36个月后外观无明显变化，崩解时间符合药典规定，碳酸钙与维生素D3含量基本保持不变，表明维生素D3能保持良好的稳定性。
4.微乳对碳酸钙维生素D3片长期稳定性的影响
将实施例3制备的碳酸钙维生素D3片采用高密度聚乙烯瓶包装，于25±2℃/60％±10％RH条件下放置36个月，并于第0，3，6，9，12，18，24，36月定期取样，以片剂外观、崩解时间、碳酸钙含量、维生素D3含量为考察指标进行稳定性考察，结果分别见表4。
另外，采用以下处方组成与制备工艺制备碳酸钙维生素D3片，采用高密度聚乙烯瓶包装，于25±2℃/60％±10％RH条件下放置36个月，并于第0，3，6，9，12，18，24，36月定期取样，以片剂外观、崩解时间、碳酸钙含量、维生素D3含量为考察指标进行稳定性考察，结果分别见表4。
处方组成(以1000片计)：
制备方法：
(1)将碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉过筛，混合均匀；(2)将α-生育酚、维生素D3、SolutolHS15溶于乙醇水溶液中；(3)将聚维酮K30加入步骤2的溶液中，搅拌使溶解，作为第一溶液；(4)将第一溶液加入步骤1中，制软材，过筛，干燥；(5)将明胶溶于适量纯化水中，得第二溶液，将第二溶液加入步骤4中，继续制软材，过筛，干燥，整粒；(6)将干燥后的颗粒与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠混合；(7)压片，得素片，素片可进一步包衣。
表4微乳对碳酸钙维生素D3片长期稳定性的影响
由表4结果显示，实施例3的碳酸钙维生素D3片长期放置36个月后外观无明显变化，崩解时间符合药典规定，碳酸钙与维生素D3含量基本保持不变，表明维生素D3能保持良好的稳定性。而未采用微乳技术的碳酸钙维生素D3片的维生素D3含量在第0月即低于实施例3，表明生产过程维生素D3有一定程度的降解。长期放置36个月后，外观无明显变化，崩解时间符合药典规定，但维生素D3含量持续降低。结果表明采用微乳技术，将维生素D3包裹于油相中，从而隔绝与极性溶液和空气接触，可以显著提高维生素D3的稳定性。
5碳酸钙维生素D3片含量均匀度考察：
将实施例1、实施例3、实施例5、实施例8、实施例9、实施例11、实施例14、实施例16制备的碳酸钙维生素D3片，采用英国药典(2014年版)碳酸钙维生素D3片中的维生素D3含量测定方法，每个实施例随机抽取10片，测定每片维生素D3含量，并计算含量相对标准偏差(RSD)，结果见表5。
表5碳酸钙维生素D3片含量均匀度结果
| 样品编号 | 维生素D3含量 | RSD(％) |
| 实施例1 | 109.03 | 1.01 |
| 实施例3 | 108.93 | 1.23 |
| 实施例5 | 105.83 | 1.35 |
| 实施例8 | 106.19 | 1.41 |
| 实施例9 | 108.84 | 1.38 |
| 实施例11 | 107.26 | 1.63 |
| 实施例14 | 109.85 | 1.73 |
| 实施例16 | 105.98 | 1.52 |
由表5结果显示，依照本发明提供的方法制备的碳酸钙维生素D3片，维生素D3含量的RSD值小于5％，具有良好的含量均匀度。
6碳酸钙维生素D3片批次间含量均匀度考察：
根据实施例3、实施例6、实施例8的处方组成和制备工艺分别进行了5个中试规模的生产，采用英国药典(2014年版)碳酸钙维生素D3片中的维生素D3含量测定方法，每个批次随机抽取10片，测定每片维生素D3含量，并计算含量相对标准偏差(RSD)，结果见表6。
表6碳酸钙维生素D3片批次间含量均匀度结果
结果表明，依照本发明提供的方法制备的碳酸钙维生素D3片，维生素D3含量及含量均匀度在不同批次之间比较稳定。表明该处方工艺重现性好，产品质量稳定可控。
7.碳酸钙维生素D3片休止角、松密度、振实密度、卡尔指数测定：
根据实施例2、实施例7、实施例9的处方组成和制备工艺分别进行了5个中试规模的生产，取第二次制粒干燥后的颗粒，测定其休止角、松密度、振实密度、卡尔指数，结果见表7。
表7碳酸钙维生素D3片休止角、松密度、振实密度、卡尔指数测定结果
结果显示，休止角小于18°，卡尔指数小于15％，表明所制得得颗粒流动性良好。
8.微乳粒径与粒径分布测定：
根据实施例4的处方组成与制备工艺，进行了1个中试规模的生产，采用MalvernNano-ZS90动态光散射粒径电位测定仪测定其粒径及粒径分布。结果如图2所示，本发明实施例4制备的水包油型微乳平均粒径为16.79nm，多分散性系数(PdI)为0.041，粒径分布窄，能使维生素D3以纳米乳滴形式均匀吸附于碳酸钙中。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种碳酸钙维生素D3片的制备方法，包括如下制备方法：
将碳酸钙、第一稀释剂、第一崩解剂进行混料处理，得含钙混合物料；
按照O/W型微乳液制备方法，将维生素D3、油相、乳化剂、水相制备O/W型微乳液；
向所述O/W型微乳液中溶入第一粘合剂，形成混合微乳液；
将所述混合微乳液加入所述含钙混合物料中制备成软材或将所述混合微乳液直接加入碳酸钙中制备成软材，进行第一次制粒处理，制备得到第一含维生素D3钙粒；
将第二粘合剂的水溶液加入所述第一含维生素D3钙粒中制备成软材，进行第二次制粒处理，制备得到第二含维生素D3钙粒；
将所述第二含维生素D3钙粒与第二稀释剂、第二崩解剂、助流剂、润滑剂进行混料处理和压片处理。
2.根据权利要求1所述的碳酸钙维生素D3片的制备方法，其特征在于：在将所述混合微乳液加入所述混合物料中制备成软材的步骤中，所述混合微乳液加入的量保证在以1000片所述碳酸钙维生素D3片计，所述混合微乳液的加入量为50g-500g。
3.根据权利要求1所述的碳酸钙维生素D3片的制备方法，其特征在于：在压片处理步骤之后，还包括对所述压片处理所形成的素片进行包衣处理的步骤。
4.根据权利要求1所述的碳酸钙维生素D3片的制备方法，其特征在于：在制备所述O/W型微乳液的步骤中，所述油相占所述O/W型微乳液的0.5-20％w/w；或/和
所述O/W型微乳液的平均粒径为10nm～100nm。
5.根据权利要求1-4任一所述的碳酸钙维生素D3片的制备方法，其特征在于：在制备所述O/W型微乳液的步骤中，所述油相选用中链甘油三酯、鱼油、角鲨烯、大豆油、氢化大豆油中的一种或两种以上的混合物；和/或
所述乳化剂选用吐温80、泊洛沙姆、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、油酸钠中的一种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求1-4任一所述的碳酸钙维生素D3片的制备方法，其特征在于：在制备所述O/W型微乳液的步骤中，还含有助乳化剂和/或抗氧剂；其中所述助乳化剂选用乙醇、甘油中的至少一种；所述抗氧剂选用α-生育酚、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯中的一种或两种以上的混合物。
7.根据权利要求1-4任一所述的碳酸钙维生素D3片的制备方法，其特征在于：按所述碳酸钙维生素D3片的单元片剂重量计，所述碳酸钙含量为80～95％；和/或
所述维生素D3含量为10～1000IU，优选为100～800IU。
8.根据权利要求1-4任一所述的碳酸钙维生素D3片的制备方法，其特征在于：所述第一粘合剂和/或所述第二粘合剂选用淀粉、羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、明胶中的一种或两种以上以任何比例组成的混合物；和/或
按所述碳酸钙维生素D3片的单元片剂重量计，所述第一粘合剂与所述第二粘合剂总量在所述碳酸钙维生素D3片中的含量为1～8％。
9.根据权利要求1-4任一所述的碳酸钙维生素D3片的制备方法，其特征在于：所述第一稀释剂和/或所述第二稀释剂选用淀粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上以任何比例组成的混合物；和/或
按所述碳酸钙维生素D3片的单元片剂重量计，所述的第一稀释剂与所述第二稀释剂总量在碳酸钙维生素D3片中的含量为3～30％；和/或
所述第一崩解剂和/或所述第二崩解剂选用交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或其以任何比例组成的混合物的一种或两种以上的混合物；和/或
按所述碳酸钙维生素D3片的单元片剂重量计，所述的第一崩解剂与所述第二崩解剂总量在所述碳酸钙维生素D3片中的含量为0.5％～8％。
10.一种碳酸钙维生素D3片，采用微乳与两次制粒技术，由如权利要求1-9任一的碳酸钙维生素D3片的制备方法制备获得。
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106619706A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-05-10 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种用于儿童补钙的碳酸钙d3咀嚼片及其制备方法 |
| CN106860475A (zh) * | 2017-02-17 | 2017-06-20 | 北京沃邦医药科技有限公司 | 一种碳酸钙d3片剂的制备方法 |
| CN109172531A (zh) * | 2018-09-04 | 2019-01-11 | 安士制药（中山）有限公司 | 一种复合碳酸钙/维生素d3片剂及其制备方法 |
| CN112715952A (zh) * | 2019-10-29 | 2021-04-30 | 湖北真奥医药研究院有限公司 | 多维钙自乳化组合物及其制剂的制备方法 |
| CN113368068A (zh) * | 2021-05-21 | 2021-09-10 | 北京斯利安药业有限公司 | 一种包埋颗粒及其制备方法与应用 |
| CN113476458A (zh) * | 2021-08-19 | 2021-10-08 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种维生素d3复合物及其制备方法和应用 |
| CN113952358A (zh) * | 2021-11-24 | 2022-01-21 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 一种碳酸钙维生素d3组合物及其制备方法 |
| CN113975240A (zh) * | 2021-11-22 | 2022-01-28 | 国圣制药(上海)有限公司 | 一种钙维生素d片生产方法 |
| CN117503708A (zh) * | 2023-09-27 | 2024-02-06 | 济南维瑞医药科技开发有限公司 | 一种佝偻病患儿专用补钙剂及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101869302A (zh) * | 2009-04-24 | 2010-10-27 | 牛欣 | 微乳钙制剂及其制备方法和应用 |
| WO2012002918A1 (en) * | 2010-06-03 | 2012-01-05 | Mahmut Bilgic | Formulation for osteoporosis |
| CN103083358A (zh) * | 2011-10-27 | 2013-05-08 | 上海诺成药业股份有限公司 | 一种含有维生素d的钙制剂及其制备方法 |
| CN105106233A (zh) * | 2015-08-28 | 2015-12-02 | 江苏福邦药业有限公司 | 一种高溶出度小儿碳酸钙d3颗粒及其制备方法 |
-
2014
- 2014-11-05 CN CN201410620771.0A patent/CN105616441B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101869302A (zh) * | 2009-04-24 | 2010-10-27 | 牛欣 | 微乳钙制剂及其制备方法和应用 |
| WO2012002918A1 (en) * | 2010-06-03 | 2012-01-05 | Mahmut Bilgic | Formulation for osteoporosis |
| CN103083358A (zh) * | 2011-10-27 | 2013-05-08 | 上海诺成药业股份有限公司 | 一种含有维生素d的钙制剂及其制备方法 |
| CN105106233A (zh) * | 2015-08-28 | 2015-12-02 | 江苏福邦药业有限公司 | 一种高溶出度小儿碳酸钙d3颗粒及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 颜秀花等: "维生素D3微乳化研究", 《食品科技》 * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106619706A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-05-10 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种用于儿童补钙的碳酸钙d3咀嚼片及其制备方法 |
| CN106619706B (zh) * | 2016-12-29 | 2019-08-30 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种用于儿童补钙的碳酸钙d3咀嚼片及其制备方法 |
| CN106860475A (zh) * | 2017-02-17 | 2017-06-20 | 北京沃邦医药科技有限公司 | 一种碳酸钙d3片剂的制备方法 |
| CN109172531A (zh) * | 2018-09-04 | 2019-01-11 | 安士制药（中山）有限公司 | 一种复合碳酸钙/维生素d3片剂及其制备方法 |
| CN112715952A (zh) * | 2019-10-29 | 2021-04-30 | 湖北真奥医药研究院有限公司 | 多维钙自乳化组合物及其制剂的制备方法 |
| CN113368068A (zh) * | 2021-05-21 | 2021-09-10 | 北京斯利安药业有限公司 | 一种包埋颗粒及其制备方法与应用 |
| CN113368068B (zh) * | 2021-05-21 | 2022-08-02 | 北京斯利安药业有限公司 | 一种包埋颗粒及其制备方法与应用 |
| CN113476458A (zh) * | 2021-08-19 | 2021-10-08 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种维生素d3复合物及其制备方法和应用 |
| CN113975240A (zh) * | 2021-11-22 | 2022-01-28 | 国圣制药(上海)有限公司 | 一种钙维生素d片生产方法 |
| CN113952358A (zh) * | 2021-11-24 | 2022-01-21 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 一种碳酸钙维生素d3组合物及其制备方法 |
| CN117503708A (zh) * | 2023-09-27 | 2024-02-06 | 济南维瑞医药科技开发有限公司 | 一种佝偻病患儿专用补钙剂及其制备方法 |
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