CN109172531A - 一种复合碳酸钙/维生素d3片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种复合碳酸钙/维生素D3片剂及其制备方法。所述复合碳酸钙/维生素D3片剂包括以下重量份数的组分：碳酸钙1200‑2000份、维生素D3粉0.5‑3份、微晶纤维素60‑200份、交联聚维酮30‑150份、交联羧甲基纤维素钠20‑120份、聚维酮K30 20‑100份、硬脂酸镁3‑20份、薄膜包衣预混剂15‑100份和纯化水300‑700份。该复合碳酸钙/维生素D3片剂，具有服用者易于接受，且便于携带、贮存和运输特点，制备工艺简单可行，适合于大规模生产，所制备的复合碳酸钙/维生素D3片剂外观完整光洁，色泽均匀，具有更好的均匀度和更高的溶出度，适合各种人群补钙。

Description

一种复合碳酸钙/维生素D3片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种复合碳酸钙/维生素D3片剂及其制备方法。
背景技术
钙是构成人体的重要组分，正常人体内含有1000-1200g的钙，其中99.3％集中于骨、齿组织中，只有0.1％的钙存在于细胞外液，全身软组织含钙量总共占0.6％-0.9％(大部分被隔绝在细胞内的钙储存小囊内)。在骨骼和牙齿中的钙为矿物质形式，而在软组织和体液中的钙则以游离或结合形式存在，这部分钙统称为混溶钙池。机体内的钙，一方面构成骨骼和牙齿，另一方面则参与各种钙生理功能和代谢过程。
钙在人体内的生理功能与作用如下：(1)钙是人体内含量最多的一种无机盐，它约占人体重量的1.5-2.0％，其中99％存在于骨骼和牙齿之中；另外，1％的钙大多数呈离子状态存在于软组织、细胞外液和血液中，与骨钙保持着动态平衡；(2)钙与镁、钾、钠等离子保持一定比例，使神经、肌肉保持正常的反应；钙可以调节心脏搏动，保持心脏连续交替地收缩和舒张；钙能维持肌肉的收缩和神经冲动的传递；钙能刺激血小板，促使伤口上的血液凝结；(3)在机体中，有许多种酶需要钙的激活，才能显示其活性；(4)钙是生长发育不可缺少的无机盐，人的身高主要是由长骨决定的。长骨的增长有两个因素，一是骨细胞增生，有机质生成，二是骨盐的沉积。幼儿和青少年生长发育期，对钙的需求多，尤其是发育最快的时期(12-18岁)，如供应不足，便会影响身高。
各个阶段的人对钙都有比较明显的需求。母体内的胎儿在发育的后3个月大量沉积钙质，此时孕妇应增加含钙丰富的食物或适当补充钙剂，不仅有利于自身钙的贮存，又有利于胎儿的生长。这一时期，最佳摄入量是1200毫克/天。纯母乳喂养的足月婴儿，4个月内母乳完全可满足婴儿钙的生理需要量，即250至300毫克/天。以牛奶或以牛奶为基础配方奶喂养的4个月以内的婴儿，随月龄的增长，钙的需要量亦增加，每日为500至600毫克。2至10岁的儿童，钙的需要量以公斤体重计算，是成人的2至4倍，一般每日应摄入800毫克以上的钙。有研究显示，此期钙摄入不足，会影响最终身高和骨量峰值。少年及青年期处于生长加速的第二个高峰期，此时钙摄入量对达到理想的骨量高峰有重要作用，最佳摄入量为1200至1500毫克/天。成人骨骼不再生长，但骨组织的代谢并不是静止的。一般来说，25至45岁的成人每日摄入钙量应为800至1000毫克，65岁以上的老人钙摄入量以1500毫克/天为最佳。因此，保证充足的钙的摄入量是必不可少的。
碳酸钙是广泛应用的最佳补钙原料，其优点是含钙量高、价格低廉、补钙效果好，口服后在人体释放的钙离子可参与骨骼的形成，骨折后骨组织的再建以及肌肉收缩、神经传递、凝血机制并降低毛细血管的渗透性等。维生素D3是一种脂溶性维生素，具有提高肌体对钙、磷的吸收，是血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度和促进声场或骨骼钙化，促进牙齿健全等生理功能，与钙源同时服用，具有促进钙吸收的作用。
CN102908359A公开了一种儿童用复合碳酸钙/维生素D3颗粒剂，颗粒剂的组成如下：碳酸钙50-150重量份、维生素D3 0.0025-0.0075重量份、糖粉25-75重量份、甘露醇25-75重量份、聚乙烯吡咯烷酮5-10重量份、香精2.5-7.5重量份、乙醇适量。但是由于该复合碳酸钙/维生素D3颗粒剂含有糖粉，因此只适合儿童，不适合中和老年人，特别是不适合患有糖尿病的中老年人补钙用。
CN 106727677 A公布了一种复合碳酸钙/维生素D3片的制备方法：碳酸钙1000～1600份、维生素D3 0.0015～0.001份、甘露醇500～600份、聚维酮K30 10～20份、阿司帕坦1～15份、甜橙粉末香精100～240份、硬脂酸镁10～20份、纯化水200～250份、乙醇适量。但是由于该复合碳酸钙/维生素D3片处方中含有乙醇，生产中需防爆控制，生产要求高。该专利也明确提出溶出度控制测定方式：将若干药片碾碎，取14目～60目筛之间的颗粒，按片重精确称重6份，照中国药典附录X C《溶出度测定法》第二法检验，以0.1mol/L的盐酸为溶出介质，转速为每分钟100转，测定。其评估溶出度的方法中先进行了样品碾碎处理、称量过程，溶出度测定转速采用100转。根据《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则溶出度指导原则》，应在适当、温和的试验条件下进行溶出度试验，比如篮法50～100转/分钟或桨法50～75转/分钟，该品碾碎后在100转条件下测定溶出度，溶出条件不能模拟人体胃肠道蠕动条件，该复合碳酸钙/维生素D3片不适合咀嚼能力差的人群服用，特别不适合咀嚼能力差、胃肠道蠕动能力差的老年人。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种复合碳酸钙/维生素D3片剂及其制备方法，提高片剂的均匀度、溶出度以及杂质控制水平。
本发明的复合碳酸钙/维生素D3片剂由碳酸钙、维生素D3和辅料组成。
辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂和包衣材料。
稀释剂选择微晶纤维素、乳糖、甘露醇、可压淀粉、糊精中的一种或多种。
黏合剂选择聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素的一种或多种。
崩解剂选择交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉的一种或多种。
润湿剂选择纯化水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油的一种或多种。
润滑剂选择硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸钙、氢化植物油。
包衣材料选择胃溶薄膜包衣材料。
本发明进一步选用的稀释剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种。
本发明进一步选用的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
本发明进一步选用的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠。
本发明进一步选用的润湿剂为纯化水。
本发明进一步选用的润滑剂剂为硬脂酸镁。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种复合碳酸钙/维生素D3片剂，包括以下重量份数的组分：
本发明的片剂为薄膜包衣片，顺应性良好，每片含碳酸钙1.2-2克、维生素D3为125国际单位的片剂，具有便于制备，服用者易于接受，且便于携带，贮存，运输特点，制备工艺可行，适合于大规模生产，所制备的复合碳酸钙/维生素D3片剂外观完整光洁，色泽均匀，合理控制交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠的配比，使该片具有良好的均匀度和更高的溶出度，更好的杂质控制水平。
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的优选实施方式，包括以下重量份数的组分：
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的优选实施方式，包括以下重量份数的组分：
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的优选实施方式，包括以下重量份数的组分：
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的优选实施方式，包括以下重量份数的组分：
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的优选实施方式，所述薄膜包衣预混剂包括二氧化钛。
本发明中添加强效崩解剂交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠，并调整其复配比例，能保障药品迅速崩解、溶出，保障产品具有良好的溶出度。
复合碳酸钙/维生素D3片剂因维生素D3光不稳定，均需遮光、密闭保存。本发明复合碳酸钙/维生素D3片剂为薄膜衣片，除有效改善产品服用的顺应性，本品包衣材料中含有二氧化钛等遮光材料，更有利于提高产品的稳定性。
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的优选实施方式，所述维生素D3粉的粒径为40目筛以下颗粒。本发明通过控制维生素D3粉的粒径，有利于改善其在片剂中的分散性，改善产品的含量均匀度。
本发明还提供了上述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将碳酸钙、部分微晶纤维素和部分交联聚维酮混合，得到混合物料；
(2)将聚维酮K30溶于纯化水中得到黏合剂；
(3)步骤(1)中的混合物料加入湿法制粒机中，加入步骤(2)中的黏合剂制粒，得到湿颗粒；
(4)将步骤(3)制备的湿颗粒过12-20目筛网；
(5)将过筛后的湿颗粒干燥，干颗粒过40-60目筛网，粗颗粒经0.5-1.5mm孔径的筛网整粒；
(6)按等量递增原则，将维生素D3粉与部分微晶纤维素混合，再与剩余的微晶纤维素、剩余的交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠预混2-3次，加入干颗粒混合，加入硬脂酸镁混合，得混合颗粒；
(7)将混合颗粒压片、包衣后制得所述复合碳酸钙/维生素D3片剂。
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法的优选实施方式，步骤(1)中，添加的部分微晶纤维素为微晶纤维素总重量的1/5～4/5。
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法的优选实施方式，步骤(1)中，添加的部分交联聚维酮为交联聚维酮总重量的1/5～4/5。
本发明配方组成中的微晶纤维素、交联聚维酮分为制粒和总混不同工序分别加入，与现有将微晶纤维素、交联聚维酮一起添加相比，更有利于使产品具有更高的溶出度。
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法的优选实施方式，步骤(5)中，干燥的温度为55-75℃，干燥至物料水分＜2％。
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法的优选实施方式，还包括杂质控制的步骤。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的复合碳酸钙/维生素D3片剂，具有制备工艺简单，服用者易于接受，且便于携带，贮存，运输特点，制备工艺可行，杂质控制水平高，适合于大规模生产，所制备的复合碳酸钙/维生素D3片剂外观完整光洁，色泽均匀，杂质少，且该片具有更好的均匀度和更高的溶出度，适合各种人群补钙。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例中，所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的一种实施例，本实施例所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂，包括以下重量份数的组分：
本实施例所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将碳酸钙、部分微晶纤维素、部分交联聚维酮过24目筛混合，得到混合物料，其中，添加的部分微晶纤维素为微晶纤维素总重量的4/5，添加的部分交联聚维酮为交联聚维酮总重量的1/5；
(2)将聚维酮K30溶于纯化水中得到黏合剂；
(3)步骤(1)中混合物料加入湿法制粒机中，加入步骤(2)黏合剂制粒，得到湿颗粒；
(4)湿颗粒过12目筛网；
(5)湿颗粒干燥，干颗粒过40目筛网，粗颗粒经0.5-1mm孔径的筛网整粒；
(6)按等量递增原则，将过40目筛的维生素D3粉与部分微晶纤维素混合，再与剩余的微晶纤维素、剩余的交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠预混2-3次，加入干颗粒混合，加入硬脂酸镁混合，得混合颗粒，其中，所述维生素D3粉的粒径为40目标准筛以下颗粒；
(7)混合颗粒压片制得复合碳酸钙/维生素D3片剂；
(8)薄膜包衣预混剂分散在纯化水中得到包衣液，包衣，制得复合碳酸钙/维生素D3片剂；
(9)检验合格，包装。
实施例2
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的一种实施例，本实施例所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂，包括以下重量份数的组分：
本实施例所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将碳酸钙、部分微晶纤维素、部分交联聚维酮过24目筛混合，得到混合物料，其中，添加的部分微晶纤维素为微晶纤维素总重量的3/5，添加的部分交联聚维酮为交联聚维酮总重量的2/5；
(2)将聚维酮K30溶于纯化水中得到黏合剂；
(3)步骤(1)中混合物料加入湿法制粒机中，加入步骤(2)黏合剂制粒，得到湿颗粒；
(4)湿颗粒过14目筛网；
(5)湿颗粒干燥，干颗粒过45目筛网，粗颗粒经0.5-1mm孔径的筛网整粒；
(6)按等量递增原则，将过40目筛的维生素D3粉与部分微晶纤维素混合，再与剩余的微晶纤维素、剩余的交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠预混2-3次，加入干颗粒混合，加入硬脂酸镁混合，得混合颗粒，其中，所述维生素D3粉的粒径为60目标准筛以下颗粒；
(7)混合颗粒压片制得复合碳酸钙/维生素D3片剂；
(8)薄膜包衣预混剂分散在纯化水中得到包衣液，包衣，制得复合碳酸钙/维生素D3片剂；
(9)检验合格，包装。
实施例3
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的一种实施例，本实施例所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂，包括以下重量份数的组分：
本实施例所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将碳酸钙、部分微晶纤维素、部分交联聚维酮过24目筛混合，得到混合物料，其中，添加的部分微晶纤维素为微晶纤维素总重量的2/5，添加的部分交联聚维酮为交联聚维酮总重量的3/5；
(2)将聚维酮K30溶于纯化水中得到黏合剂；
(3)步骤(1)中混合物料加入湿法制粒机中，加入步骤(2)黏合剂制粒，得到湿颗粒；
(4)湿颗粒过16目筛网；
(5)湿颗粒干燥，干颗粒过50目筛网，粗颗粒经0.5-1mm孔径的筛网整粒；
(6)按等量递增原则，将过40目筛的维生素D3粉与部分微晶纤维素混合，再与剩余的微晶纤维素、剩余的交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠预混2-3次，加入干颗粒混合，加入硬脂酸镁混合，得混合颗粒，其中，所述维生素D3粉的粒径为60目标准筛以下颗粒；
(7)混合颗粒压片制得复合碳酸钙/维生素D3片剂；
(8)薄膜包衣预混剂分散在纯化水中得到包衣液，包衣，制得复合碳酸钙/维生素D3片剂；
(9)检验合格，包装。
实施例4
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的一种实施例，本实施例所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂，包括以下重量份数的组分：
本实施例所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将碳酸钙、部分微晶纤维素、部分交联聚维酮过24目筛混合，得到混合物料，其中，添加的部分微晶纤维素为微晶纤维素总重量的1/5，添加的部分交联聚维酮为交联聚维酮总重量的4/5；
(2)将聚维酮K30溶于纯化水中得到黏合剂；
(3)步骤(1)中混合物料加入湿法制粒机中，加入步骤(2)黏合剂制粒，得到湿颗粒；
(4)湿颗粒过18目筛网；
(5)湿颗粒干燥，干颗粒过60目筛网，粗颗粒经0.5-1mm孔径的筛网整粒；
(6)按等量递增原则，将过40目筛的维生素D3粉与部分微晶纤维素混合，再与剩余的微晶纤维素、剩余的交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠预混2-3次，加入干颗粒混合，加入硬脂酸镁混合，得混合颗粒，其中，所述维生素D3粉的粒径为60目标准筛以下颗粒；
(7)混合颗粒压片制得复合碳酸钙/维生素D3片剂；
(8)薄膜包衣预混剂分散在纯化水中得到包衣液，包衣，制得复合碳酸钙/维生素D3片剂；
(9)检验合格，包装。
实施例5
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的一种实施例，本实施例所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂，包括以下重量份数的组分：
本实施例所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将碳酸钙、部分微晶纤维素、部分交联聚维酮过24目筛混合，得到混合物料，其中，添加的部分微晶纤维素为微晶纤维素总重量的1/5，添加的部分交联聚维酮为交联聚维酮总重量的4/5；
(2)将聚维酮K30溶于纯化水中得到黏合剂；
(3)步骤(1)中的混合物料加入湿法制粒机中，加入步骤(2)中的黏合剂制粒，得到湿颗粒；
(4)湿颗粒过20目筛网；
(5)湿颗粒干燥，干颗粒过60目筛网，粗颗粒经0.5-1mm孔径的筛网整粒；
(6)按等量递增原则，将过40目筛的维生素D3粉与部分微晶纤维素混合，再与剩余的微晶纤维素、剩余的交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠预混2-3次，加入干颗粒混合，加入硬脂酸镁混合，得混合颗粒，其中，所述维生素D3粉的粒径为60目标准筛以下颗粒；
(7)混合颗粒压片制得复合碳酸钙/维生素D3片剂；
(8)薄膜包衣预混剂分散在纯化水中得到包衣液，包衣，制得复合碳酸钙/维生素D3片剂；
(9)检验合格，包装。
实施例6
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的一种实施例，本实施例所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂，包括以下重量份数的组分：
本实施例所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将碳酸钙、部分微晶纤维素、部分交联聚维酮过24目筛混合，得到混合物料，其中，添加的部分微晶纤维素为微晶纤维素总重量的1/5，添加的部分交联聚维酮为交联聚维酮总重量的4/5；
(2)将聚维酮K30溶于纯化水中得到黏合剂；
(3)步骤(1)中的混合物料加入湿法制粒机中，加入步骤(2)中的黏合剂制粒，得到湿颗粒；
(4)湿颗粒过20目筛网；
(5)湿颗粒干燥，干颗粒过60目筛网，粗颗粒经0.5-1mm孔径的筛网整粒；
(6)按等量递增原则，将过40目筛的维生素D3粉与部分微晶纤维素混合，再与剩余的微晶纤维素、剩余的交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠预混2-3次，加入干颗粒混合，加入硬脂酸镁混合，得混合颗粒，其中，所述维生素D3粉的粒径为60目标准筛以下颗粒；
(7)混合颗粒压片制得复合碳酸钙/维生素D3片剂；
(8)薄膜包衣预混剂分散在纯化水中得到包衣液，包衣，制得复合碳酸钙/维生素D3片剂；
(9)检验合格，包装。
实施例7
作为本发明所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的一种实施例，本实施例所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂，包括以下重量份数的组分：
本实施例所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将碳酸钙、部分微晶纤维素、部分交联聚维酮过24目筛混合，得到混合物料，其中，添加的部分微晶纤维素为微晶纤维素总重量的1/5，添加的部分交联聚维酮为交联聚维酮总重量的4/5；
(2)将聚维酮K30溶于纯化水中得到黏合剂；
(3)步骤(1)中的混合物料加入湿法制粒机中，加入步骤(2)中的黏合剂制粒，得到湿颗粒；
(4)湿颗粒过20目筛网；
(5)湿颗粒干燥，干颗粒过60目筛网，粗颗粒经0.5-1mm孔径的筛网整粒；
(6)按等量递增原则，将过40目筛的维生素D3粉与部分微晶纤维素混合，再与剩余的微晶纤维素、剩余的交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠预混2-3次，加入干颗粒混合，加入硬脂酸镁混合，得混合颗粒，其中，所述维生素D3粉的粒径为60目标准筛以下颗粒；
(7)混合颗粒压片制得复合碳酸钙/维生素D3片剂；
(8)薄膜包衣预混剂分散在纯化水中得到包衣液，包衣，制得复合碳酸钙/维生素D3片剂；
(9)检验合格，包装。
以上实施例的制备方法中，还包括对复合碳酸钙/维生素D3片剂进行杂质控制的步骤。
取实施例1～7的碳酸钙D3片进行溶出度测定和含量均匀度测定，结果如表1所示。
表1实施例1-7的碳酸钙D3片的溶出度测定结果
由表1结果可知，实施例1～7的碳酸钙D3片溶出度均为95％～101％之间，含量均匀度符合要求。
对根据实施例3制备不同批次的复合碳酸钙/维生素D3片剂进行制剂质量检测。
1、含量
对实施例3的复合碳酸钙/维生素D3片剂进行钙含量及维生素D3含量测定。检测结果显示：钙含量均在标示量(95.0％～105.0％)规定的范围内，维生素D3含量均在标示量(90.0％～120.0％)规定的范围内。三批生产产品均符合现有最严标准英国药典2018版该品质量标准规定。
表2含量检验结果
批号 L05217R L05317R L05417R
钙含量 98.0％ 99.9％ 99.5％
维生素D<sub>3</sub>含量 105.6 110.5 110.0
2、溶出度
照溶出度与释放度测定法(中国药典2015版四部通则0931第二法)，以0.1mol/L盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，经快速滤纸滤过，精密量取续滤液50mL，置250mL锥形瓶中，加水100mL，加1mol/L氢氧化钠溶液10mL和羟基萘酚蓝指示液少许，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液由紫红色变为蓝色。每1mL的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于2.004mg的Ca，计算每片溶出量。
表3溶出度结果
批号 L05217R L05317R L05417R
溶出度 98.4％ 98.0％ 97.5％
3、含量均匀度
碳酸钙/维生素D3片剂现有标准中以英国药典2018版控制最为严格，其含量均匀度控制如下：10片中如有多于1片超过75％～125％或超过85％～115％限度多于1片，则不符合要求。10片单剂量含量在85％～115％范围内，符合要求；如有1片超过85％～115％限度，但不超过75％～125％限度，取20片复测，30片中超过85％～115％的不得过1片，并不得超过75％～125％。
表4含量均匀度结果
批号 L05217R L05317R L05417R
含量均匀度 符合规定 符合规定 符合规定
4、有关物质
色谱条件与系统适用性试验用硅胶为填充剂(4.6×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)，以正己烷：正戊醇(997：3)流动相，检测波长为265nm、281nm，流速为每分钟2.0mL，调整流动相的比例使主峰保留时间约为40分钟，检测有关物质。
本发明中杂质控制所涉及的杂质的化学名称、结构式和分子量如下：
杂质A
化学名称：5E,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-3β-醇；
分子式：C27H44O；
分子量：384.64；
化学结构：
杂质B
化学名称：胆甾-5,7-二烯-3β-醇；
分子式：C27H44O；
分子量：384.64；
化学结构：
杂质C
化学名称：9β,10α-胆甾-5,7-二烯-3β-醇；
分子式：C27H44O；
分子量：384.64；
化学结构：
杂质D
化学名称：9,10-开环胆甾-5(10),6,8(14)-三烯-3β-醇；
分子式：C27H44O；
分子量：384.64；
化学结构：
杂质E
化学名称：(6E)-9,10-开环胆甾-5(10),6,8-三烯-3β-醇；
分子式：C27H44O；
分子量：384.64；
化学结构：
杂质F
化学名称：2-(3-羟-3,7,11,15-四甲基十六烷基)-3,5,6-三甲基-1,4-苯醌；
分子式：C29H50O3；
分子量：446.72；
化学结构：
表5有关物质结果
批号 L05217R L05317R L05417R
杂质A不得过4.0％ 1.4 1.8 1.6
杂质B不得过1.0％ 未检出 未检出 未检出
杂质C不得过1.0％ 未检出 未检出 未检出
杂质D不得过1.0％ 未检出 未检出 未检出
杂质E不得过1.0％ 未检出 未检出 未检出
杂质F不得过3.0％ 0.67 0.64 0.63
单一未知杂质不得过2.0％ 0.45 0.44 0.36
杂质总量不得过10.0％ 3.2 3.4 3.2
表6其他检测项目结果
5、制剂稳定性试验资料
考察条件：加速试验(40℃±2℃，RH75％±5％)1、2、3个月，塑瓶包装；考察结果如表7～9所示。
表7 L05217R加速实验数据
表8批号：L05317R放行、加速实验数据
表9批号L05417R放行、加速实验数据
以上结果表明，本发明的复合碳酸钙/维生素D3片剂，具有制备工艺简单，服用者易于接受，且便于携带，贮存，运输特点，制备工艺可行，适合于大规模生产，所制备的复合碳酸钙/维生素D3片剂外观完整光洁，色泽均匀，杂质少，且该片具有更好的均匀度和更高的溶出度，适合咀嚼能力差的人群服用，特别是咀嚼能力差、胃肠道蠕动能力差的老年人。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种复合碳酸钙/维生素D3片剂，其特征在于，包括以下重量份数的组分：
2.根据权利要求1所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂，其特征在于，包括以下重量份数的组分：
3.根据权利要求1所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂，其特征在于，包括以下重量份数的组分：
4.根据权利要求1所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂，其特征在于，包括以下重量份数的组分：
5.根据权利要求1所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂，其特征在于，包括以下重量份数的组分：
6.根据权利要求1-5任一项所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂，其特征在于，所述薄膜包衣预混剂包括二氧化钛。
7.根据权利要求1-6任一项所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将碳酸钙、部分微晶纤维素和部分交联聚维酮混合，得到混合物料；
(2)将聚维酮K30溶于纯化水中得到黏合剂；
(3)步骤(1)中的混合物料加入湿法制粒机中，加入步骤(2)中的黏合剂制粒，得到湿颗粒；
(4)将步骤(3)制备的湿颗粒过12-20目筛网；
(5)将过筛后的湿颗粒干燥，干颗粒过40-60目筛网，粗颗粒经0.5-1mm孔径的筛网整粒；
(6)按等量递增原则，将维生素D3粉与部分微晶纤维素混合，再与剩余的微晶纤维素、剩余的交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠预混2-3次，加入干颗粒混合，加入硬脂酸镁混合，得混合颗粒；
(7)将混合颗粒压片、包衣后制得所述复合碳酸钙/维生素D3片剂。
8.根据权利要求7所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，添加的部分微晶纤维素为微晶纤维素总重量的1/5～4/5。
9.根据权利要求7所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，添加的部分交联聚维酮为交联聚维酮总重量的1/5～4/5。
10.根据权利要求7所述的复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，干燥的温度为55-75℃，干燥至水分＜2％。
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