DK164355B - Farmaceutisk formulering af et fast tungtoploeseligt laegemiddelstof og fremgangsmaade til fremstilling af en saadan formulering - Google Patents
Farmaceutisk formulering af et fast tungtoploeseligt laegemiddelstof og fremgangsmaade til fremstilling af en saadan formulering Download PDFInfo
- Publication number
- DK164355B DK164355B DK247485A DK247485A DK164355B DK 164355 B DK164355 B DK 164355B DK 247485 A DK247485 A DK 247485A DK 247485 A DK247485 A DK 247485A DK 164355 B DK164355 B DK 164355B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pharmaceutical formulation
- hydroxy
- formulation according
- drug substance
- soluble
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
i
DK 164355 B
Den foreliggende opfindelse angår en farmaceutisk formulering af den i krav l's indledning angivne art, og formuleringen ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. Opfindelsen 5 angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af en sådan formulering.
Den lave opløselighed af en række forskellige steroider med polycyclisk struktur i vandige medier er en stadig kilde til besvær, som forøger de samlede omkostninger 10 ved et behandlingsforløb med et af disse lægemiddelstof fer. Disse lægemiddelstoffer er syntetiske forbindelser, som indeholder en steroid-enhed i molekylet. En af de bedst kendte forbindelser af denne type er 17a-pregna- 2,4-dien-20-yn-[2,3-d]isoxazol-17-ol (forbindelse A), 15 som er blevet beskrevet som værende særdeles uopløselig.
Denne forbindelse er blevet indgivet til patienter i form af et tørt pulver i en kapsel. Forbindelsen, som inhiberer syntesen eller frigivelsen af hypofyse-gona-dotropiner uden at udvise østrogen eller progestiv virk-20 ning hos patienter, er blevet indgivet i doser på mel lem 200 og 800 mg pr. dag. Steroidet har sandsynligvis været syntetiseret fra naturligt forekommende ethisteron, som kun findes i begrænsede mængder. Det er derfor ønskeligt, at steroidet indgives til patienter i en form, 25 hvor det mest effektivt bliver udnyttet af patientens krop. Lignende problemer opstår med et antal andre lægemiddelstoffer, som indeholder en steroid-enhed i molekylet.
Den lave opløselighed af sådanne forbindelser i vandige 30 medier, som omfatter mavesafter, indebærer nødvendigvis, at med mindre koncentrationen bringes op på det højest mulige niveau i safterne, vil absorptionen i plasma befinde sig på et lavere niveau end det, der teoretisk
DK 164355 B
2 kan opnås. Dette betyder en reduceret biotilgængelighed af lægemiddelstoffet og en forøget risiko for, at dette passerer mave-tarm-systemet uden at blive yderligere absorberet.
5 Det er velkendt, at opløseligeheden af visse forbindel ser varierer med pH-værdien i mave-tarm-safterne, men i de tilfælde, hvortil opfindelsen har relation, er den ændring i pH, som finder sted langs tarmpassagen, uden større betydning, eftersom opløseligheden er lav 10 ved alle de relevante pH-værdier. At opretholde pH in den for et ønsket område er således ikke en relevant overvejelse med hensyn til de forbindelser, hvortil opfindelsen har relation; se til sammenligning US patent-skrifterne nr. 4 361 546, nr. 4 367 217 og nr. 4 438 091.
15 Som det vil fremgå af det følgende, sikrer man en maksi mal opløselighed ved at anvende det steroide lægemiddelstof i meget findelt form.
En formulering til langvarig frigivelse af aspirin og andre forbindelser, som har en betragtelig opløselig-20 hed i vand, er beskrevet i US patentskrift nr. 3 388 041.
Opløseligheden af aspirin i vand anføres at være 1 g i 300 ml vand ved 25 °C, og den beskrevne metode siges at være anvendelig på andre forbindelser, der har en opløselighed på under 1¾. Den beskrevne formulering 25 består af en tablet omfattende 2 lag, af hvilke det første lag består af en normal formulering af aspirin til hurtig frigivelse, mens det andet lag består af aspirin-partikler, som er blevet belagt med en blanding af hydrofile og hydrofobe celluloseethere. Målet er 30 således at opnå en begyndende høj tærskelværdi for for bindelsen, hvilken værdi derefter i det væsentlige opretholdes i en vis tidsperiode gennem mavesafternes indvirkning på det andet lag af tabletten. Partiklerne af læge-
DK 164355 B
3 middelstoffet virker som kerner, der direkte er belagt med en belægning af celluloseethere i denne formulering.
Et overtræk til tabletter, som består af flere lag med forskellig tykkelse, er beskrevet i US patentskrift 5 nr. 2 921 883. Disse belægninger fremstilles på basis afet ikke-toxisk fast hydroxyleret lipid-materiale og et ikke-toxisk fast cellulosemateriale, som kan være en ether eller ester af cellulose. Et sådant overtræk er blevet benyttet til at belægge tabletter, som indehol-10 der et lægemiddel i findelt form, idet sådanne belægnin ger ikke er følsomme overfor ændringer i pH, og idet en let opløselighed af lægemidlet i mavesafterne er af afgørende betydning for formuleringens virkning.
De benyttede tabletter kan indeholde kerner, som først 13 er belagt med en opløsning af lægemidlet eller -midler ne og et klæbestof, der passende kan være gelatine, og derefter er belagt med et overtrækspulver. Denne procedure gentages, indtil kernen er blevet belagt med et passende overtræk af lægemidlet, hvorefter der slut-20 telig er påført en eller flere belægninger af lipid- og cellulosemateriale. Lægemidlet har herefter form af en eller flere tynde overtræksbelægninger.
Det er et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en formulering af uopløselige steroid-25 forbindelser, hvori den relative biotilgængelighed af forbindelserne, som indeholder en steroid-enhed i molekylet, er væsentligt forøget.
Med opfindelsen tilvejebringes således en farmaceutisk formulering, som omfatter et antal små kugler, der til-30 sammen udgør en enhedsdosis af et fast tungtopløseligt lægemiddelstof, og som er indesluttet i en beholder bestående af et materiale, der er opløseligt i mavesafter. Den farmaceutiske formulering ifølge opfindelsen
DK 164355 B
4 er ejendommelig ved, at lægemiddelstoffet er en steroid-forbindelse, hvis opløselighed i vand ved omgivelsestemperatur er mindre end 1:5000 efter vægt, fortrinsvis mindre end 1:10000 efter vægt, og at hver af kugler-5 ne indeholder findelte adskilte faste partikler af ste roid-forbindelsen, som er bundet til en partikelformig kerne ved hjælp af et bindemiddel, der er opløseligt i vand.
Hver af de små kugler kan omfatte en kerne, der består 10 af en eller flere partikler, som hver især under indvirk ning af et bindemiddel fastholder en belægning af findelte, adskilte partikler af den nævnte steroid-forbindelse. Enhedsdosis-mængder af de således fremstillede små kugler fyldes derefter på kaspler, som lukkes, hvorefter 15 midlet er parat til indgivelse.
Et antal steroid-forbindelser, som udviser den ovenfor angivne lave opløselighed i vand, har den almene formel R1 CH 3 :
OH
CH3 [ J
HC- hvori R·*· er alkyl, alkenyl eller alkynyl med op til 4 carbonatomer, og A er oxygen eller en gruppe med formlen t 20 -N-B, hvori B er hydrogen, p-fluorphenyl eller en dobbeltbinding i 3-stillingen i steroid-skelettet. Fremstillingen
DK 164355 B
5 af sådanne forbindelser er beskrevet i GB patentskrifterne nr. 905 844, nr. 911 814 og nr. 1 184 400. Disse forbindelser er steroide oxazoler og pyrazoler.
En anden gruppe af steroid-forbindelser, som udviser 5 den ovenfor angivne lave opløselighed i vand, har den almene formel '.r& ° 2 hvori R er hydrogen eller methyl, C er hydrogen eller hydroxy, og D er hydrogen eller en alkyl-, alkenyl-eller alkynylgruppe med op til 4 carbonatomer. Fremstil-10 lingen af sådanne forbindelser er beskrevet i GB patent- skrift nr. 1 123 730 og i GB offentliggørelsesskrift nr. 2 010 278A. Disse forbindelser er steroide carboni-triler.
Som typiske eksempler på forbindelser med de ovenfor 15 viste almene formler kan anføres 17a-pregna-2,4-dien- 20-yn-[2,3-d]-isoxazol-17-ol, 17(3-hydroxy-17a-methyl-androstano [ 3,2-c ]-pyrazol, 17(3-hydroxy-17a-ethynyl-4-androstano[3,2-c]-2'-(p-fluorphenyl)pyrazol, 4α,5α-epoxy-17|3-hydroxy-4,17-dimethyl~3-oxoandro.stan-2a-car-20 bonitril og 4a, 5a-epoxy-17(3-hydroxy-3-oxoandrostan- 2a-carbonitril.
De anvendte bindemidler er sådanne, som er opløselige i vand. Foretrukne polymere cellulose-bindemidler til dette formål, som er opløselige i mavesafter, omfatter
DK 164355 B
6 hydroxypropylmethylcellulose. Andre bindemidler omfatter de sukkerarter, som kan udvindes af sukkersirupper og vandopløselige polysaccharider. De bindemidler, som kun er opløselige i vandige medier ved pH-værdier over 5 7,0, virker udelukkende som fyldstoffer i den forelig gende opfindelse. Anvendelige bindemidler af ikke-cellu-lose-type omfatter polyvinylpyrrolidon- og vinylpyrro-lidon-copolymerer, såsom copolymerer med vinylacetat.
Kernematerialet kan passende være små uorganiske eller 10 organiske partikler, eksempelvis bestående af titandi- oxid, talkum, dibasisk calciumphosphat, mikrokrystallinsk cellulose, lactose eller små kugler af sukker og stivelse.
Under hensyn til den meget lave vandopløselighed af de steroid-forbindelser, som benyttes i formuleringerne 15 ifølge opfindelsen, og den heraf følgende vanskelighed med at befugte partiklerne foretrækkes det, at man under formuleringen af produktet inkluderer et overfladeaktivt middel. Som eksempler på egnede overfladeaktive midler kan anføres natriumlaurylsulfat og polyoxyehtylen-ethere 20 af blandede partielle oleinsyreestere af sorbitolanhydri- der. Andre ikke-ioniske og anioniske overfladeaktive midler, som udviser den fornødne renhed, kan også anvendes .
Kernen belægges med adskilte partikler af steroid-for-25 bindeisen i fast form, om nødvendigt efter en formaling med henblik på at opnå partikler med en tilstrækkelig lille størrelse til, at de uden vanskeligheder kan klæbe sig til kernematerialets partikler. En bekvem størrelse for kernepartiklerne er en størrelse, som kan passere 30 en sigte med maskevidde 1680 ^urn. Kernematerialet kan have en partikelstørrelse, som kan passere sigter med maskevidder fra 250 til 1680 ^um. Med henblik på at
DK 164355 B
7 fastklæbe steroid-partiklerne til kernematerialet fremstilles en suspension af et eller flere bindemidler i en vandig opløsning. Den anvendte vandige opløsning indeholder fortrinsvis et befugtningsmiddel med det 5 formål at sikre, at partiklerne befugtes grundigt. Den resulterende suspension benyttes derefter til at belægge de små kugler, hvilket foregår i en kolonne eller en beholder, hvorefter de belagte partikler tørres under anvendelse af en strøm af varm luft.
10 Derefter afvejes de små kugler i mængder, som svarer til en enkelt dosis, og hver dosis fyldes på en gelatinekapsel, som derefter lukkes. Hver kapsel indeholder en dosisenhed bestående af små kugler, hvori adskilte små partikler af medikamentet klæber sig til en kerne.
15 Denne klæbning skyldes det anvendte bindemiddel, som endvidere kan indeholde en lille mængde befugtnings-middel.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler, hvori alle dele er vægtdele, med mindre andet er 20 angivet.
EKSEMPEL 1
Man afvejer følgende:
Forbindelse A 100 dele
Hydroxypropylmethylcellulose 50 dele 25 Små kugler (sukker/stivelse) 250 dele
Derefter fremstiller man en opløsning af hydroxypropylmethylcellulose i vand og dispergerer forbindelsen A i denne opløsning. De små kugler anbringes i en tørrekolonne, hvorefter dispersionen gradvis tilsættes, mens 50 der gennemledes en strøm af varm luft. Når hele disper-
DK 164355 B
8 sionen er tilsat, ledes der fortsat varm luft igennem, indtil de belagte partikler er tørre. De belagte partikler afvejes i portioner på 400 mg, og hver portion fyldes på en gelatinekapsel (størrelse nr. 1), som derefter 5 lukkes.
EKSEMPEL 2
Man afvejer følgende:
Forbindelse A 100 dele
Hydroxymethylpropylmethylcellulose 30 dele 10 Små kugler (sukker/stivelse) 100 dele
Natriumlaurylsulfat 1 del
Derefter fremstiller man en opløsning af hydroxypropyl-methylcellulose og natriumlaurylsulfat, og forbindelsen A dispergeres i denne opløsning i form af små adskilte 15 partikler. De små kugler af sukker og stivelse anbrin ges i en tørrekolonne, og dispersionen tilsættes gradvis, mens der gennemledes en strøm af varm luft. Når hele dispersionen er tilsat, ledes der fortsat varm luft igennem, indtil de belagte partikler er tørre.
20 De tørrede belagte partikler afvejes i portioner på 231 mg, og hver portion fyldes på en gelatinekapsel (størrelse nr. 2), som derefter tillukkes.
Man har afprøvet de nye produkter ifølge opfindelsen, idet man anvendte kapsler, som i det væsentlige var 25 fremstillet i overensstemmelse med proceduren anført i eksempel 2, men som havde følgende sammensætning (modificeret eksempel 2): 9
Forbindelse A 100 dele
Hydroxypropylmethylcellulose 20 dele
6 cP
Polyvinylpyrrolidon BP 0,4 dele 5 Natriumlaurylsulfat 1,0 dele
Små kugler 238,6 dele
Produkterne blev afprøvet med henblik på at bestemme biotilgængeligheden, og de blev sammenlignet med en kendt sammensætning i form af en kapsel, der indeholdt 10 forbindelsen A i tør pulverform i blanding med konven tionelle hjælpestoffer som angivet nedenfor:
Sammensætning A
Forbindelse A 100 dele
Majsstivelse BP 62 dele 15 Lactose BP 62 dele
Talkum BP 3 dele
Magnesiumstearat BP _1 del 230 dele BP = Britisk Pharmacopoeia 20 Kapslerne i overensstemmelse med sammensætning A indeholdt således 100 mg af forbindelsen A i en fyldning på i alt 230 mg.
En enkelt kapsel med en af de ovenfor angivne 2 sammensætninger blev givet til hver forsøgsperson i en gruppe 25 af tilfældigt udvalgte frivillige forsøgspersoner, og hos hver forsøgsperson blev der udtaget prøver af plasma forud for forsøgets begyndelse og derefter med forskellige tidsintervaller imellem 2,5 og 10 timer. Prøverne blev
DK 164355 B
10 udtaget hvert 15. minut i løbet af den første time, hvorefter der blev udtaget prøver efter 1,5, 2,0 og 2,5 timers forløb. Efter 3,0 til 6,0 timers forløb blev der udtaget prøver hver time, og endelig blev der udta-5 get en prøve efter 8 timers forløb og efter 10 timers forløb. Ud fra de således opnåede data frembragtes et antal grafiske afbildninger, herunder grafiske afbildninger af de fundne gennemsnitsdata. Efter et passende interval blev den anden sammensætning givet til hver 10 forsøgsperson. Ud fra de yderligere data, som herved opnåedes, frembragtes andre grafiske afbildninger.
På basis af de grafiske afbildninger bestemte man de følgende parametre: a) maksimal koncentration af forbindelsen A i plasma (C max), b) den tid, det tager 15 at opnå den maksimale koncentration (T max), og c) area let under kurven for plasmakoncentrationen som funktion af tiden op til den endelige koncentration 10 timer efter indgivelsen af medikamentet (AUC). Man opnåede følgende resultater:
20 Forbindelse C max T max AUC
' (ng/ml) (h) (ng.h/ml)
Sammensætning A 42,06 2,93 201,7
Modifi- 25 ceret eks. 2 65,35 2,35 269,0
Den hurtigere T max for det modificerede eksempel 2 indikerer, at der opnås en hurtigere frigivelse af medikamentet med formuleringerne ifølge opfindelsen end med de hidtil kendte sammensætninger. Denne nedgang 30 i tidsforbrug andrager omkring 20?i. Desuden opnås en højere koncentration af forbindelsen i humant plasma 11 under indgivelse af den samme mængde af forbindelsen.
Bestemmelsen af AUC udgør en måling af biotilgængeligheden af den indgivne forbindelse. Når man sammenligner sammensætninger, der indeholder lige store vægtmængder 5 af forbindelsen, er det let at se, at biotilgængelighe den er blevet forøget. Dette indebærer en betydelig økonomisk fordel, og dette fænomen kunne ikke forudses.
Formuleringerne ifølge opfindelsen giver således en hurtigere frigivelse af de uopløselige steroid-forbin-10 delser sammen med en større biotilgængelighed af disse.
Det betyder, at der er behov for en mindre mængde af forbindelsen for at sikre, at man opnår den øns'kede koncentration heraf i patientens plasma.
Claims (14)
1. Farmaceutisk formulering omfattende et antal små kugler, der tilsammen udgør en enhedsdosis af et fast tungtopløseligt lægemiddelstof, og som er indesluttet i en beholder bestående af et materiale, der er opløse-5 ligt i mavesafter, kendetegnet ved, at læge middelstoffet er en steroid-forbindelse, der udviser en opløselighed i vand ved omgivelsestemperatur på mindre end 1:5000 efter vægt, og at hver kugle indeholder findelte adskilte faste partikler af steroid-forbindel-10 sen, som er bundet til en partikelformig kerne ved hjælp af et i vand opløseligt bindemiddel.
2. Farmaceutisk formulering ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløseligheden af lægemiddelstoffet i vand er mindre end 1:10000 efter vægt.
3. Farmaceutisk formulering ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at beholderen af et materiale, der er opløseligt i mavesafter, er en gelatinekapsel .
4. Farmaceutisk formulering ifølge ethvert af de foregå- 20 ende krav, kendetegnet ved, at hver kugle omfatter en kerne, der består af en eller flere partikler, hvortil der ved hjælp af et bindemiddel er bundet en belægning af faste steroid-partikler.
5. Farmaceutisk formulering ifølge ethvert af de fore- 25 gående krav, kendetegnet ved, at kuglerne endvidere indeholder et farmakologisk acceptabelt be-fugtningsmiddel.
6. Farmaceutisk formulering ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at det aktive lægemiddelstof er valgt blandt 17a-pregna-2,4-dien-20-yn-[2,3-d]-isoxazol-17|3-ol, 178-hydroxy-17a-methylandro- 5 stano[3,2-c]-pyrazol, 170-hydroxy-17a-ethynyl-4-andro- stano[3,2-c]-2'-(p-fiuorphenyl)pyrazol, 4a,5a-epoxy-170-hydroxy-4,17-dimethyl-3-oxoandrostan-2a-carbonitril og 4a,5a-epoxy-170-hydroxy-3-oxoandrostan-2a-carbonitril.
7. Farmaceutisk formulering ifølge krav 6, kende- 10 tegnet ved, at det aktive lægemiddelstof er 17a- pregna-2,4-dien-20-yn-[2,3-d]-isoxazol-170-ol.
8. Farmaceutisk formulering ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at bindemidlet består af hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl- 15 pyrrolidon, en vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymer eller en blanding af disse bindemidler.
9. Farmaceutisk formulering ifølge ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at bindemidlet er et vandopløseligt polysaccharid eller en sukkerart ud- 20 vundet af en sirup.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk formulering i enhedsdosisform ifølge ethvert af kravene 1-9, indeholdende et lægemiddelstof i form af et fast tungtopløseligt steroid med en opløselighed i vand ved 25 omgivelsestemperatur på mindre end 1:5000 efter vægt, kendetegnet ved, at man danner små kugler ved at lægge findelte adskilte partikler af steroid-forbindelsen på et partikelformigt kernemateriale ved hjælp af et vandigt fortyndingsmiddel og et i vand opløseligt 30 bindemiddel, tørrer kuglerne og anbringer enhedsdoser af kuglerne i beholdere, der er fremstillet af et i mavesafter opløseligt materiale. DK 164355 B
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at man danner en suspension af det findelte lægemiddelstof i en vandig opløsning af bindemidlet, påfører det partikelformige kernemateriale den dannede 5 suspension og tørrer de således frembragte belagte kugler.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at den vandige opløsning indeholder et farmakologisk acceptabelt befugtningsmiddel.
13. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 10-12, 10 kendetegnet ved, at det faste lægemiddel stof er valgt blandt 17a-pregna-2,4-dien-20-yn-[2,3-d]-isoxazol-17p-ol, 17p-hydroxy-17a-methylandrostano[3,2-c]-pyrazol, 17p-hydroxy-17a-ethynyl-4-androstano[3,2-c]-21-(parafluorphenyl)pyrazol, 4a,5a-epoxy-17p-hydroxy-4, 15 17-dimethyl-3-oxoandrostan-2a-carbonitril og 4α,5α- epoxy-17(3-hydroxy-3-oxoandrostan-2a-carbonitril.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at det faste lægemiddelstof er 17a-pregna-2,4-dien-20-yn-[2,3-d]-isoxazol-17p-ol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8414221 | 1984-06-04 | ||
| GB848414221A GB8414221D0 (en) | 1984-06-04 | 1984-06-04 | Unit dosage form |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK247485D0 DK247485D0 (da) | 1985-06-03 |
| DK247485A DK247485A (da) | 1985-12-05 |
| DK164355B true DK164355B (da) | 1992-06-15 |
| DK164355C DK164355C (da) | 1992-11-02 |
Family
ID=10561913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK247485A DK164355C (da) | 1984-06-04 | 1985-06-03 | Farmaceutisk formulering af et fast tungtoploeseligt laegemiddelstof og fremgangsmaade til fremstilling af en saadan formulering |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4717569A (da) |
| EP (1) | EP0164967B1 (da) |
| JP (1) | JPS611613A (da) |
| KR (1) | KR860000067A (da) |
| AT (1) | ATE56357T1 (da) |
| AU (1) | AU578474B2 (da) |
| CA (1) | CA1242646A (da) |
| DE (1) | DE3579631D1 (da) |
| DK (1) | DK164355C (da) |
| ES (1) | ES8608865A1 (da) |
| FI (1) | FI84783C (da) |
| GB (1) | GB8414221D0 (da) |
| GR (1) | GR851355B (da) |
| IL (1) | IL75372A (da) |
| MX (1) | MX161943A (da) |
| NO (1) | NO166918C (da) |
| NZ (1) | NZ212255A (da) |
| PH (1) | PH22173A (da) |
| PT (1) | PT80584B (da) |
| ZA (1) | ZA854115B (da) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3440288A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-07 | Gergely, Gerhard, Dr.-Ing., Wien | Pharmazeutische zubereitung mit einem gehalt an mindestens einer schleimhautreizenden substanz oder dergleichen, insbesondere profen, sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| GB2176999B (en) * | 1985-06-22 | 1989-07-12 | Stanley Stewart Davis | Sustained release medicament |
| US4833133A (en) * | 1986-05-22 | 1989-05-23 | Sterling Drug Inc. | Method of regulating fertility in cattle using epostane |
| US4870068A (en) * | 1986-05-22 | 1989-09-26 | Sterling Drug Inc. | Method of regulating fertility in swine using epostane |
| JP2680614B2 (ja) * | 1988-08-01 | 1997-11-19 | 日清製粉株式会社 | ダナゾール組成物 |
| JP2773895B2 (ja) * | 1989-04-25 | 1998-07-09 | 東京田辺製薬株式会社 | ダナゾール組成物 |
| JP2542122B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
| EP0452862B1 (en) * | 1990-04-18 | 1995-07-19 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Spherical seed cores, spherical granules and process for production thereof |
| US5223268A (en) * | 1991-05-16 | 1993-06-29 | Sterling Drug, Inc. | Low solubility drug-coated bead compositions |
| US5547948A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| US5573783A (en) * | 1995-02-13 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| US7863331B2 (en) * | 1999-07-09 | 2011-01-04 | Ethypharm | Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof |
| FR2795961B1 (fr) | 1999-07-09 | 2004-05-28 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation |
| US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| JP3386052B2 (ja) * | 2001-02-13 | 2003-03-10 | トヨタ自動車株式会社 | ポンプ装置 |
| GB2375958B (en) * | 2001-04-09 | 2005-03-02 | George Margetts | The use of steroids to lower the levels of cortisol |
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| FR2842736B1 (fr) * | 2002-07-26 | 2005-07-22 | Flamel Tech Sa | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
| GB2400554B (en) * | 2003-04-16 | 2007-04-18 | George Margetts | Treatment of angiotensin II-induced cardiovascular disease |
| NZ546183A (en) * | 2003-09-26 | 2011-04-29 | Alza Corp | Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release |
| ATE504288T1 (de) * | 2003-09-26 | 2011-04-15 | Alza Corp | Oros-push-stick für die kontrollierte abgabe von wirkstoffen |
| JP5563731B2 (ja) * | 2003-09-26 | 2014-07-30 | アルザ・コーポレーシヨン | オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の制御放出製剤 |
| JP4919801B2 (ja) * | 2003-09-26 | 2012-04-18 | アルザ・コーポレーシヨン | 高い薬剤配合量を提供する薬剤コーティング及びそれを提供する方法 |
| US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
| US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| FR2885526B1 (fr) * | 2005-05-13 | 2007-07-27 | Flamel Technologies Sa | Medicament oral a base d'inhibiteur de pompe a protons |
| US20070036859A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Perry Ronald L | Sustained release antihistamine and decongestant composition |
| EP2018437A2 (en) * | 2006-05-02 | 2009-01-28 | Allozyne, Inc. | Non-natural amino acid substituted polypeptides |
| US20080096819A1 (en) * | 2006-05-02 | 2008-04-24 | Allozyne, Inc. | Amino acid substituted molecules |
| CA2707840A1 (en) | 2007-08-20 | 2009-02-26 | Allozyne, Inc. | Amino acid substituted molecules |
| EP2257220B1 (en) * | 2008-03-13 | 2017-06-14 | Liebel-Flarsheim Company LLC | Multi-function, foot-activated controller for imaging system |
| US8883176B2 (en) | 2008-09-25 | 2014-11-11 | Isp Investments Inc. | Smooth, high solids tablet coating composition |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| US20140030346A1 (en) * | 2010-12-27 | 2014-01-30 | Masashi Konishi | Disintegrable core particle for pharmaceutical preparation |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| US11559530B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-01-24 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB742007A (en) * | 1953-04-01 | 1955-12-14 | Smith Kline & French Internat | Improvements in or relating to method of forming coated pharmaceutical pellets |
| GB765086A (en) * | 1954-11-19 | 1957-01-02 | Smith Kline & French Internat | Anticholinergic preparation |
| GB785262A (en) * | 1955-09-23 | 1957-10-23 | Smith Kline & French Internat | Improvements in or relating to hypotensive and sedative preparations |
| GB844772A (en) * | 1956-04-19 | 1960-08-17 | Pfizer & Co C | Granular pharmaceutical compositions and process for preparing same |
| US3328256A (en) * | 1963-05-27 | 1967-06-27 | William E Gaunt | Spherical beads and their production |
| DE2010416B2 (de) * | 1970-03-05 | 1979-03-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung |
| DE2336218C3 (de) * | 1973-07-17 | 1985-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Orale Arzneiform |
| AT336190B (de) * | 1974-07-23 | 1977-04-25 | Hurka Wilhelm | Verfahren zur herstellung von mikropellets zur behandlung von erkrankungen des mund- und rachenraumes |
| GB1561301A (en) * | 1976-01-02 | 1980-02-20 | Beecham Group Ltd | Orally administrable pharmaceutical composition |
| DD146547A5 (de) * | 1978-07-15 | 1981-02-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen |
| DE3000979A1 (de) * | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1144911B (it) * | 1981-03-19 | 1986-10-29 | Pharmatec Spa | Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen |
| DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2510582B1 (fr) * | 1981-07-30 | 1986-05-30 | Sipsy | Steroides esterifies en la position 17 et thio-esterifies en la position 21, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4415547A (en) * | 1982-06-14 | 1983-11-15 | Sterling Drug Inc. | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof |
-
1984
- 1984-06-04 GB GB848414221A patent/GB8414221D0/en active Pending
-
1985
- 1985-05-24 US US06/738,104 patent/US4717569A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-30 EP EP85303824A patent/EP0164967B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-30 DE DE8585303824T patent/DE3579631D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-30 ZA ZA854115A patent/ZA854115B/xx unknown
- 1985-05-30 NZ NZ212255A patent/NZ212255A/xx unknown
- 1985-05-30 AT AT85303824T patent/ATE56357T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 PH PH32345A patent/PH22173A/en unknown
- 1985-05-31 IL IL75372A patent/IL75372A/xx unknown
- 1985-06-03 DK DK247485A patent/DK164355C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 AU AU43237/85A patent/AU578474B2/en not_active Ceased
- 1985-06-03 ES ES543828A patent/ES8608865A1/es not_active Expired
- 1985-06-03 KR KR1019850003860A patent/KR860000067A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-06-03 CA CA000482998A patent/CA1242646A/en not_active Expired
- 1985-06-03 NO NO852226A patent/NO166918C/no unknown
- 1985-06-04 JP JP60121367A patent/JPS611613A/ja active Pending
- 1985-06-04 MX MX8263A patent/MX161943A/es unknown
- 1985-06-04 GR GR851355A patent/GR851355B/el unknown
- 1985-06-04 FI FI852236A patent/FI84783C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-04 PT PT80584A patent/PT80584B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE56357T1 (de) | 1990-09-15 |
| DK247485A (da) | 1985-12-05 |
| NO166918B (no) | 1991-06-10 |
| JPS611613A (ja) | 1986-01-07 |
| FI852236A0 (fi) | 1985-06-04 |
| GR851355B (da) | 1985-11-25 |
| EP0164967A3 (en) | 1986-12-30 |
| IL75372A (en) | 1989-08-15 |
| DE3579631D1 (de) | 1990-10-18 |
| ES8608865A1 (es) | 1986-07-16 |
| CA1242646A (en) | 1988-10-04 |
| NO852226L (no) | 1985-12-05 |
| PT80584A (en) | 1985-07-01 |
| PT80584B (pt) | 1987-09-18 |
| AU4323785A (en) | 1985-12-12 |
| AU578474B2 (en) | 1988-10-27 |
| GB8414221D0 (en) | 1984-07-11 |
| IL75372A0 (en) | 1985-09-29 |
| EP0164967B1 (en) | 1990-09-12 |
| MX161943A (es) | 1991-03-08 |
| ES543828A0 (es) | 1986-07-16 |
| FI84783C (fi) | 1992-01-27 |
| EP0164967A2 (en) | 1985-12-18 |
| FI852236L (fi) | 1985-12-05 |
| DK247485D0 (da) | 1985-06-03 |
| DK164355C (da) | 1992-11-02 |
| US4717569A (en) | 1988-01-05 |
| ZA854115B (en) | 1986-01-29 |
| FI84783B (fi) | 1991-10-15 |
| NO166918C (no) | 1991-09-18 |
| NZ212255A (en) | 1988-06-30 |
| KR860000067A (ko) | 1986-01-25 |
| PH22173A (en) | 1988-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164355B (da) | Farmaceutisk formulering af et fast tungtoploeseligt laegemiddelstof og fremgangsmaade til fremstilling af en saadan formulering | |
| CA2038245C (en) | Pharmaceutically useful micropellets | |
| US4415547A (en) | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof | |
| US4806361A (en) | Medicaments in sustained release unit dose form | |
| JP2740993B2 (ja) | 内服用新規医薬製剤 | |
| KR100493836B1 (ko) | 옥스카르바제핀을 포함하는 제약 조성물 | |
| TW487583B (en) | A pharmaceutical tablet for controlled release of steroids from sugar coatings | |
| US4261971A (en) | Pharmaceutically preparation comprising a cardiac glycoside in combination with a polymer | |
| JP2000515871A (ja) | トラマドール複式ユニット製剤 | |
| IE48891B1 (en) | A pharmaceutical preparation comprising a cardiac glycoside with a polymer coating,and a process for preparation thereof | |
| JPH05500674A (ja) | 医薬製剤 | |
| JPH01503534A (ja) | マイクロカプセルを含有する医薬調合物 | |
| JP2006096771A (ja) | 制御放出モルヒネ製剤 | |
| GB2204241A (en) | Fat coated pharmaceutical compositions | |
| FI84782C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett teofyllinpreparat med foerlaengd verkan. | |
| JPH02288821A (ja) | 作用物質を含有する皮膜被覆された粒子及び医薬製剤 | |
| WO2005089724A1 (en) | Effervescent formulations comprising desmopressin | |
| CN114652684B (zh) | 固体药物组合物及其制法 | |
| US4786509A (en) | Dry sustained release theophylline oral formulation | |
| CN111150713B (zh) | 一种吲达帕胺胶囊及其制备方法 | |
| CN102824331A (zh) | 扎来普隆双释放胶囊及其制备方法 | |
| EP3622948A1 (en) | Multilayered formulations with dual release rate of one or more active principles | |
| CN111617042A (zh) | 一种复合碳酸钙维生素d3无水吞服颗粒及其制备方法 | |
| CN116831997B (zh) | 一种呈片状形式的固体药物组合物及其制备方法 | |
| GB2159714A (en) | Pharmaceutical composition of sparingly soluble medicament and method for its preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |