JPS611613A - 溶解度の低い薬物の経口用薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は．水及び水性溶媒中５室温で．溶媒重量５，ｏ
ｏｏ〜１００，０００またはそれ以上に対して１以下の
溶解度？有する多環式薬物の薬剤組成物に関連する。

従来σ）技術 多環式構造？有する多くの薬物の水性浴媒中での低溶解
性は不便であり，これらσ）薬物の１つで一連σ）治療
２行う場合全体σ〕価格乞上げろ事となる。典形的なこ
れらσ）薬物は．例えば１Ｚα−プレグナー２．４−ジ
エンー２０−イノ［２．５−ｄ〕インキサゾール−１７
−オールσ）如き合成ステロイド剤であり，乾燥粉末σ
）充てんカプセルの形で唐者に投与すると．一般には水
にほとんど不溶である事が知られている。不物質は，轡
者においてエストローゲン性活性又は月経前期の活性２
示さないで．下垂体ゴナドトロピンの合成又は遊離ゲ阻
害するが，窒素利用がとほ（７い場合の症状緩和又は衰
弱した病気の治療に本物質？１日２００〜８００Ｉｎｇ
乞投与して来た。本薬物は天然産エチステロンから合成
されたが，その供給は限定されていた。それ故５本薬物
？最も有効的に体に利用できる形で、＠者に投与する事
が所望される。同様σ）問題が、他の多くのステロイド
薬物の場合にも発生するっこＱ）ように、薬物？血しよ
う中に速くしかも高濃度に遊離せしめるような水に不溶
σ）４物の投与形にする事が所望される。しかしながら
。

こＩｌ＋−）問題？見服する案内（・ま従来よりほとん
ど無い。

ｆ：国特許４，５６１，５４６中には、水に可溶な′＠
Ｌ覆物により水に可溶な形に（−た薬物？含む、崩壊芯
；及び水に不溶のフィルム形成剤及び水溶性ポリマーか
ら成る被覆物により水に可溶な形にした薬物乞含む多く
の非崩壊芯で構成する維持遊離組成物について記載があ
る。

米国特許４，３６７．２１７中には、ジピリダモール又
はその酸付加塩及び酸又は敵性物質球形粒子？含み：ｊ
湯液に可溶で酸に不溶の＠１のラッカー及び冑及び腸液
に不溶の第２のラッカー馨含む球のまわりの被覆ｍ＊含
むジピリダモールの維持遊離形について記載し、ている
。コーチングした球形粒子馨ゼラチンカプセル中に充て
んする。維持遊離製剤は酸性である為、ジピリダモール
はアルカリ性ｐＨ（ｐＨ６，０−７，０）で不溶である
にもかかわらず、比較的アルカリ環境（ｐｌ−１６，０
−７，０）で不溶性被覆物の外にジピリダモールが遊離
してくる。

米国特許４，４１５．５７４中には、初めに薬物でコー
チングし１次にヒドロキシプロピルメチルセルロースの
如き水溶性結合剤でコーチングし続いてヒドロキシメチ
ルセルロースの如き水溶性フィルム形成剤でコーチング
したノンパレイユ乞含んだ消化管中で遊離せしめるため
の維持遊離製剤について記載している。出来たベレン）
ｋ希釈剤・エチルセルロースの如き結合剤と混合し打錠
する。

米国特許４，４５８，０９１中には、上述米国特許４．
５６７．２１７に記載の方法と同じ方法で、ブロムヘキ
シンの維持遊離に関して記載している。すなわち、ブロ
ム−＞Ｑシンの酸付加塩の球形粒子ン胃液に不溶、腸液
に可溶な第１のラッカーでコーチングし、胃及び腸液中
で不溶の第２のラッカーでコーチングして拡散膜を作る
。コーチングした球乞ゼラチンカプセルに充てん１ろか
又は打錠１−る。

ラッカーでコーチングした膜は消化管では崩壊せず、膜
′ｌｔ通して、薬物乞拡散させるのみである。

発明が宗法しようとする問題点 本発明の目的は、比較的生物有効性のある薬物。

％に、ステロイド系薬物、が実質的に増強され。

特に薬物の単位投与量？、ゼラチンσ）如きｗ液に可溶
な物質中に含有せしめろ場合に増強さｔするような不溶
性薬物の処方χ提供する本である。

本発明は、水又は水性溶媒中、溶媒車量ｓ、ｏ、ｏ　。

〜１０，０００またはそれ以上に対して１以下の割合で
溶解する多産式薬物の経口用桑畑組成物乞提供する。こ
れは多くのビーズ馨含み、各ビーズは。

通常ｆ）胃腸管における全てのｐ）ｌ　（普通ｐＨ１，
５〜７）で水及び水性溶媒に可溶な結合剤で結合せしめ
た。微細に分配した固形桑物馨含む。こり】場合、必要
なら、少くとも１種の希釈剤、薬理学的に適当な湿潤剤
？用いる。多くのビーズ乞奉位投与量に構成せしめる。

本発明に従い、更に、罠温で水又は他の水性溶媒の重量
５，０００に対して１以下の割合で可溶な固形多環式薬
物？吉む薬剤組成物σ）製造？提供する。上述多環式薬
物の微細に配分した粒子ン水性溶媒及び通常の胃腸管に
おける全てのｐＨ，（普通ｐＨ１，５〜７）でそこに可
溶な結合剤と混合し。

混合物からビーズ２作り乾燥ビーズとするものである。

゛ 多くのビーズの各々は、１つ以上のノンパレイユから成
る芯ン持ち、その咎々は、上述薬物の微細に配分した粒
子の一被覆物？、結合剤の作用でそこに付Ｎさせ６つこ
うして製造したビーズσ）、あらかじめ決定したこ？カ
プセルに充でんし投与用とする。

水に難溶な多くのステロイド系化合物は一般式式中Ｒは
炭素ｅ、１−４σ）低級アルキル、低級アルケニルヌは
低級アルキニル；ノ〜シエ酸素ノ京子又は”Ｋ　　Ｎ　
　Ｂ基・Ｂシ工水素・バラフルオロフェニル基又は二申
結合である。本化合物σ）製造は、英国’ｌ！ｆ−Ｆ　
９０５．８乙４；９１１，８１４：１，１ン３／１．．
４００中にｎｌ２ＱｊＸさねているっこれらσ）１ヒ合
物９エスデ口イドオキザゾール及びピラゾールである。

水に雉７６ｏ）スデロイド化合物θ）第２群）ま以下σ
）−暇式乞有イる。

式中Ｒは水素又はメチル・Ｃは水素又（・エヒドロキシ
ル、Ｉ’）＆工水素又は炭素数１〜４σ）低級アルキル
・低級アルケニル・低級アルキニルである。これらの化
合物り）製造は英国特許１，１２３，７５０；２、Ｌｌ
　１０，２７８Ａに６己載されている。これらの化合物
はステロイドカルボニトリルである。

」二σ）一般式２有する典形的な化合物は、１７α−プ
レグナ−２，４−ジエン−２０−イノ［２，５−ｄ〕イ
ソキサゾール−１７−オール（シ後化合′吻Ａとする）
、１７β−ヒドロキシ−１７−α−メチルアンドロスタ
ノ［：３，２−ｃｌピラゾール（Ｊ’１抜化合物Ｂとす
６）、１７β−ヒドロキ／−１７α−エチニル−４−ア
ンドロステノー［３，２−ｃ〕２／　　（パラ−フルオ
ロフェニル）ヒラゾール（（以後化合物Ｃとする）１式
Ｉの全て、４α・５α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ
−４，１７−ジメチル−６−オキノアンドロスタンー２
α−カルボニトリル（以後、化合物Ｉ〕とイる）、４α
、５α−エポキシ−１Ｚβ−しドロキシ−ろ−オキファ
ンドロスタンー２α−カルボニトリル（以後、化合＊Ｅ
とする）１式■の両者、゛である。

本発明σ）更施に本追的なビーズσ）製造に用いろ結合
剤は通常０）冑腸管におけろｐＨで水及び水性溶媒に可
溶である。この目的に望ましい結合剤は。

冑欣に可溶であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スのような重合セルロース誘導体である。

非セルロース系結合剤はポリビニルピロリドン。

及びビニルピロリドンの共重合体等酢酸ビニルとσ）共
重合体である。

本発明σ）学位投与形において、賦形剤又は芯物質７含
有せしめろと有益であろ１）が判明した。芯物質ｒ用い
ろ場合、チタニア・メルク・第２リン酸カルシウム、微
粉末セルロース、乳糖又は糖／デンプンビーズθ）ｐＨ
］ぎ無機又は有機ノンパレイユが都合よい。

本発明Ｑ）処方に用いろ薬物σ）低溶解度、そＱ）結果
、その粒子が湿潤しにくい為、生成物に界面活性剤乞含
有せしめる事が望ましい。好適な界面活２性剤はラウリ
ル値酸ナトリウム中ソルビトール無水物σ）混合オレイ
ン酸削分的エステルσ）ポリエチレンエーテルであ命。

他θ）医柴として適当な非イオン性及びアニオン性活■
１活性剤ケ用いる事ができＱｏ 芯物質７含有θ）粒子でコーチングし、この後。

必殊なら芯物質σ）粒子に都合良く付着せしめろのに十
分小さい杓子とするために粉砕する。都合よい大きさは
２５番木田標準ふろいｒ通過し、５０番に保持されろも
のである。薬物σ）粒子馨芯物質に付着せしめろため、
１種以上の結合剤σ）水浴液中で怒ｆ４Ｒ′ｆろ。用い
た水溶液は粒子が完全に湿潤したかどうか確めるため湿
潤削馨含有せしめ／）事が望ましい。次に、出来た恕濁
液ン用いてコーチングカラム又はコーチングｄ器中でノ
ンパレイユ２コーチング’ｆろ。コーチングした粒子に
温風？通して乾燥せしめる。

嗅泣投与形σ）製造σ）所望されろ態様は、ビースケ１
回投与量に秤量し、ゼラチンカプセル中に各々充てんす
る。各カプセルは２薬物σ）微粒子が下；に付着又は薬
物σ）他Ｊ）粒子に付着したビーズから成る単位投与量
２含む。粒子σ）付着は用いた結合剤による。これらに
、少量σ）湿潤剤？含有せしめる事ができる。

以下Ｑ〕実施例は本発明？例示しており、特に示さない
かぎり全て重量で表わされろ。

実施例１ 以下の割合で秤量した。

化合物　Ａ　　　　　　　　　１００ ノンパレイユ（糖／ｆンプン’）　　２５０ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースの水溶液ケ作表し、これに化
合物Ａ乞分散させた。コーチングカラム中にノンパレイ
ユ？入れ溶液ｙａ［々に加えた。この間、カラムに温風
ｒ流した。全ての浴数ン加えた後、コーチングした粒子
が乾燥するまで温風ケ流した。コーチングした粒子？４
００ηずつ秤量しＡ１カプセル中に充てんした。

本本実施例及び他の実施例において、記載した粘度は２
チ溶孜乞２０℃で測定して決定した。

以下σ）割合で秤量した。

化合物　Ａ　　　　　　　　　１００ ノンパレイユ（糖／デンプン）　１００ラウリル硫酸ナ
トリウム　　　　　１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びラウリル硫酸
す）　ＩＪウムの混合物σ）水溶Ｕ’Ｙ作製し。

これに化合物へを分散させた。コーチングカラム中にノ
ンパレイユを入れ、溶液？徐々に加えた。

こグ）間、カラムに温風？流した。溶液乞全て加えた俵
、コーチングした粒子が乾燥するまで温風ヶ流した。乾
燥した粒子乞２３ＩＩｖずつ秤量し、各々７ａｌ′Ａ２
カプセルに充てんした。

実施例６〜５ 同様の方法で、以下に示す成分上用いて、化合物Ａでコ
ーチングしたノンパレイユビーズ（２５７６０メツシユ
）２作製し、以下に示すサイズのゼラチンカプセルに充
てんした。全てσ）量は、投与量あたりのミリグラム数
である。

成　　分　　　　　実施例６　実施例４　実施例５化合
物Ａ　　　Ｉ’００．０１００．０１００．０ラウリル
硫酸ナトリウム　　　１．０　　　１．　Ｏ−１，０ポ
リビニルピロリドン　　　　０．４　　　０．４　　　
０．４同様の方法で５本発明の範囲内にある化合物Ｂ・
Ｃ・Ｄ又はＥでコーチングしたノンパレイユビーズ（２
５／３０メツシユ）以下に示す成分を用いて作製し、以
下に示すサイズσ）カプセルに充てんした。全ての量は
投与量あたりのミリグラム数である。

成　　分　　　実施例６　実施例７　実施例８　実施例
９化合物Ｂ　　　５．０　−　　−　　−化合物Ｃ−’
１００．０　−　　− 化合物り、　　　　　−１００，０− 化合物Ｅ　　　　　　　　−１２０，０ラウリル硫酸ナ
トリウム　０．０５　　　１．０　　　　１．０　　　
　１．０カプセルキイズ　　　　　６　　　　１　　　
　１　　　　１比較処方は有効成分として化合物乞含有
し、デンプン、乳糖、タルク及びステアリン酸マグネシ
ウム？用いた従来のカプセル用処方（比較処方１）；液
体光てんカプセル（比較処方２）：糖基質錠剤（比較処
方６）：落花生油錠剤（比較処方４）ｒ以下の如く処方
し、従来のカプセル製造法に基すきゼラチンカプセルに
充てんした。全ての重量は投与量あたりのミリグラム数
７表わす。

成　　分　　　　　　　　　　　比較処方１化合物Ａ　
　　　　　１００．０ デンプン　ＢＰ　　　　　　　　　　　　　　６２．０
乳糖　ＢＰ　　　　　　　６２．０ メルク　　ＢＰ　　　　　　　　　　　　　　５．０ス
テアリン酸マグネシウム　ＢＰ　　　　　　１，０ポリ
エチレングリコール　４００　　　　　−比較処方１及
び実施例１の処方Ｑ）比較生物有効性の検定２１年％２
２−４２の８人の男性ボランティアで任意σ）交叉検定
２行った。

投与した処方は次の如く同定した。ここで同定した処方
に対して基準ビ制定した。

処方 Ａ　　比較処方１σ）１カプセルに対応。

１３　　　実施例１０）処方１７）１カプセルＩｃ対応
。

こうして各処方には活性成分σ〕化合物Ａ’Ｙ１００■
含有し、これｋ　１００　ｍｌの水道水と共に投与し。

１晩絶食した。投与前、及び投与後の０．２５・０．５
．１．０．１．５，２．０，３．０．４．０．６．Ｏ。

８．０・及び１０．０時間で採血した。試料？遠心し。

血しようを分離し、１−ＩＰＬｃ法により化合物？検定
′ｆ′ろまで一り５℃〜−２［］’ＧＫ保存する。

濃度に関するピーク面積比（活性成分／内部基準）の回
帰分析ケ基準血しようで行った既知の校正基準に対して
行った。得もねた直線回帰ケ、ボランティアから得た活
性成分の血しよう中の濃度決定θ）ために用いた。比較
処方１及び実施例２σ）処方で得られたデータ上表１お
よび２に示す、血しよう中の濃度における差違はり、７
５〜６．０時間σ）全時間で明らかであった。表中Ｓ、
Ｄ、は評準偏差、Ｖσ）Ｃは偏差係数ゲ表わす。

上述検定σ）各処方におけろ化合物への血しよう中の濃
度は、最尚血しよう中濃度（Ｃｍａｘ　）及び最高濃度
に到達する時間（ｔｍａｘ　）’ｆｇ決定する生物有効
性検定プログラムｒＢ　Ｉ　ＯＭＵＪ　Ｙ用いて。

分析（−た。０時間−最後σ）採血時（ＡＵＣ）におけ
ろ血しようのしめろ面積と１時間に関する曲線から、血
しよう中σ）薬物全濃度又は薬物の全生物有効性乞全て
の採血時にわたって測定でき、これは。

台形則娶用いて計算する。得られた結果２表６に示す。

０、ｍｍつ（ト）さＮＯ；　−Ｎ これらσ）データは本発明の範囲内にある処方Ｂが、遊
離の時間が、処方ＡＣ比較処方１）よりも速く、より高
い極太血しよう中濃度となる事を示している。比較処方
１（処方人）と比べた処方Ｂσ３ＡＵＧで表わす生物有
効性は１９１％であった。

上述の検定から、本新規ノンパレイユ処方は、従来のカ
プセル充てん乾燥粉末、液体光てんカプセル又は糖基質
錠剤に比べて、薬物σ）遊離が改良され、生物有効性に
優れている事が明らかである。

又、生物有効性？検定した場合、落花生油処方と同じ効
力？有する。結果として、磨者の血しよう中で、所望さ
れる一度乞確実に保つために、少い薬物が必要とされろ
。血しよう中Ｑ）ａ度は再現性がある事が中門した。

上述と同様σ）方法で、更に、比較処方１．実施例５σ
）処方のロット、かうの化合物Ａの遊離速度について、
検討したが、比較処方１及び実施例５の処方の製造規模
ロットについては６２人σ）男性ボランティアにより実
施した。得られたデータσ）血しよう中の濃度に関する
分析で表４に示した各処方ニットて、Ｃｍａｘ　＊　ｔ
ｍａｘ及びＡＵＣｖ得た。

表　　４ 平均４２月６２．９５２０１．７６５．３５２．３５２
６９．Ｏ８，Ｄ、　　２７．６６　１．６１　１２８．
２　５０．Ｂ４　１．４４　１１１．０■σＩｃ　　　
６５　　　５５　　６４　　　４７　　　６１　　４１
実施例８及び９（７）処方からσ）化合物り及びＥσ）
インビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）における遊離娶比較
するため、従来θ）カプセル組成物娶含む比較処方２及
び６ン以下σ）如く処方しＡ１ゼラチンカプセルに充て
んした。全ての重量は投与量あ六二りのミリグラム数で
表わす。

比較処方 化合物Ｄ　　　　　　　　１００　　　−化合物Ｅ１２
０ デンプンＢＰ　　　　　　　　　　　７４　　　１１０
乳糖ＢＰ　　　　　１００　１１３ デンプンＢＰ　　　　　　　　　　　１４　　　　　３
．５カプセルケ固定するため、カプセルの囲り？引金で
巻き、秤量した。化合物Ｄ？含む処方については０口８
，９σ）、化合物Ｅ上官む処方についてはｐｉ−１８，
（３σ−）リン酸緩衝液９００ｍＪの入った丸底容器に
入れ、さらに６７℃σ）定温浴中に入れてスターラーと
、攪拌モーター馨とり付けた。攪拌溶液から１周期的に
１０ｍｆｆ１ずつ取り、活性成分σ）量ンＵ、Ｖ、スペ
クトル分析により決定した。第１図および第２図に示さ
れたこれらの結果から、化合物りおよびＥは標準の粉末
処方（比較処方２および６）よりも１本発明の処方（実
施例８および９）について、より速かに遊離されろこと
が判る。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例８の処方と比較処方２の遊離速度の比較
の結果？示す。第２図は実施例９の処方と比較処方６の
遊離速度の比較の結果を示す。 図面の浄書（内容に変更なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）水又は他の水性溶媒５０００重量部に対して約１重
   量部以下の割合の室温での溶解性を持つ多環式薬物から
   成る経口用薬剤組成物において、該薬物が多数のビーズ
   中に含まれており、かつ該ビーズが、通常の胃腸管にお
   けるｐＨで水または他の水性媒体に可溶の結合剤によつ
   て相互に結合された微細に粉砕された薬物粒子から成る
   ことを特徴とする組成物。 ２）結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
   ポリビニルピロリドン又はその混合物である事を特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の薬物製剤。 ３）結合剤が、水浴性ポリサッカライド又は糖シロツプ
   由来の糖である特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
   薬物製剤。 ４）ビーズ中に更に、薬理学的に許容される湿潤剤を含
   有する上述特許請求の範囲第１項、第２項又は第３項に
   記載の薬剤組成物。 ５）前記薬物の水への溶解性が、水重量１０，０００に
   対し約１の割合以下である上述特許請求の範囲第１項、
   第２項、第３項又は第４項に記載の薬剤組成物。 ６）前記の各ビーズが、前記微細に粉砕した薬物粒子を
   結合した粒状芯を持つ事を特徴とする特許請求の範囲第
   １項・第２項、第３項・第４項又は第５項に記載の薬剤
   組成物。 ７）前記ビーズが、結合剤の作用により前記多環式薬物
   粒子のコーチングを粘着的に結合したノンパレイユの芯
   から成ることを特徴とする特許請求の範囲第６項に記載
   の薬剤組成物。 ８）前記の多数のビーズの単位投与量が、胃液に可溶な
   物質内に包含されている事を特徴とする、特許請求の範
   囲第１項〜第７項のうちのいずれか１項に記載の薬剤組
   成物。 ９）前記の胃液に可溶な物質がゼラチンカプセルである
   特許請求の範囲第８項に記載の薬剤組成物。 １０）薬物が１７α−プレグナ−２，４−ジエン−２０
   −イノ〔２，３−ｄ〕イソキサゾール−１７−オールで
   ある特許請求の範囲１〜９のうちの１つに記載の薬剤組
   成物。 １１）薬物が１７β−ヒドロキシ−１７α−メチルアン
   ドロスタノ〔３，２−ｃ〕−ピラゾール、１７β−ヒド
   ロキシ−１７α−エチニル−４−アンドロステノ〔３，
   ２−ｃ〕−２′−（パラ−フルオロフェニル）ピラゾー
   ル、４α，５α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−４，
   １７−ジメチル−３−オキソアンドロスタン−２α−カ
   ルボニトリル又は４α，５α−エポキシ−１７β−ヒド
   ロキシ−３−オキソアンドロスタン−２α−カルボニト
   リルである特許請求の範囲第１〜第９項のうちのいずれ
   か１項に記載の薬剤組成物。 １２）微細に粉砕された多環式薬物の粒子を水性溶媒及
   び通常の胃腸管におけるｐＨで溶媒に可溶な結合剤と共
   混合し、混合物でビーズを形成し、このビーズを乾燥す
   る事を特徴とする水又は水性溶媒５，０００重量部に対
   し約１重量部以下の割合で室温にて、前記溶媒に可溶な
   固形多環式薬物を含む薬剤組成物の製造法。 １３）前記の混合物で微粒子芯をコーチングする事によ
   り、混合物を芯と結合せしめて、ビーズを形成する、特
   許請求の範囲第１２項に記載の製造法。 １４）前記の結合剤の水溶液中に懸濁せしめた微細に粉
   砕した薬物粒子を微粒子芯物質から成るノンパレイユ上
   にコーチングせしめコーチングビーズを乾燥せしめる事
   を特徴とする特許請求の範囲第１３項に記載の製造法。 １５）薬理学的に適当な湿潤剤を、微細に分配した粒子
   、結合剤及び水又は他の水性溶媒と混合する特許請求の
   範囲第１２〜１４項のいずれか１項に記載の製造法。 １６）固形薬物が１７α−プレグナ−２，４−ジオン−
   ２０−イノ−〔２，６−ｄ〕−イソキサゾール−１７−
   オールである特許請求の範囲第１２〜１５項のいずれか
   １項に記載の製造法。 １７）固形薬物が１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル
   アンドロスタノ−〔３，２−ｃ〕ピラゾール；１７β−
   ヒドロキシ−１７α−エチニル−４−アンドロスタノ−
   〔３，２−ｃ〕−２′−（パラ−フルオロフェニル）ピ
   ラゾール：４α，５α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ
   −４，１７−ジメチル−３−オキソアンドロスタン−２
   α−カルボニトリル及び４α，５α−エポキシ−１７β
   −ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタン−２α−カル
   ボニトリルから選択したものである、特許請求の範囲第
   １２〜１６項のいずれか１項に記載の製造法。 １８）上述のビーズの単位投与量を、胃液に可溶な物質
   に包含せしめる事を特徴とする特許請求の範囲第１２〜
   １９項のいずれか１項に記載の製造法。 １９）通常の胃腸管におけるｐＨが１．５〜７であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１２〜１８項のいずれ
   か１項に記載の製造法。