JPH11503163A - 低温溶融性薬物と制御放出のための添加物との均質混合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 低温度にて溶融する治療上有効量の薬物と、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリルアミド、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびワックスなどよりなる群から選択される添加物とを組合せて含有する制御放出性処方物につき開示し、添加物と薬物とは前記薬物を９２〜９７％ｗ／ｗ含む均質な薬物−添加物複合体を形成し、前記薬物はナトリウム水素ジバルプロエクス、イブプロフェン、ラミプリル、ジベンジリン、硝酸エリトリチル、硝酸イソソルビド、メトスキシミド、ケトプロフェン、ゲムフィブロジル、パロキセチン塩酸塩およびトリミプラミンマレイン酸塩よりなる群から選択される。

Description

【発明の詳細な説明】 低温溶融性薬物と制御放出のための添加物との均質混合物 発明の技術分野 本発明は、低温度にて溶融する薬物と添加物とからなり、均質複合体が９２〜 ９７％薬物重量／重量（ｗ／ｗ）を含有してなる新規な組成物、および制御放出 性治療薬の製造方法を提供する。 発明の背景 幾種かの医学症状は、活性物質もしくは成分をできるだけ急速に作用させうる よう処方された医薬の投与により最も良好に処置される。この種の処方物(formu lation)は注射溶液または易溶解性の錠剤もしくはカプセルを包含する。この種 類の処方物は、たとえば頭痛または事故から生ずる突然の外傷に伴う痛みなど急 性の疼痛を処置するのに有用である。 他の医学症状は、作用を長時間にわたり維持するように医薬を投与することに より最も良好に処置される。この種類の投与は、たとえばリュウマチもしくは関 節炎の症状に伴うような慢性疼痛の処置または慢性心臓血管症状の処置に有用で ある。これは、即放性錠剤もしくはカプセルを頻繁な時間間隔で、たと えば４〜６時間毎に反復投与して達成することができる。しかしながら、これは 特に患者を目覚めさせて錠剤もしくはカプセルを投与することがしばしば必要な 夜間に際し一般に不便である。さらに、この種の複数回投与は活性物質の血漿濃 度における望ましくない変動をももらしうる。 従来、内部の活性物質を制御された速度で放出して、症状を処置すべく体内で 利用しうる量を長時間にわたり比較的一定レベルに維持するようにした処方物を 製造することが提案されていた。特に適する時間は１２時間および２４時間であ る。その理由は、この種の処方物が症状の効果的処置を維持すべく１日１回もし くは２回しか摂取する必要がないからである。この種の処方物は一般に「制御放 出性処方物(controlled-release formulations)」として知られる。 多くの制御放出性処方物が既に知られているが、この種の処方物を設計しうる 一般的に適用可能な方法は存在しない。各処方は、含有する特定の活性物質に依 存する。 処方物を設計する際、一般に患者による活性物質の吸収およびクリアランス速 度、活性物質と処方にて使用される賦形薬および／またはコーティングとの相互 作用、活性物質および賦形薬および／またはコーテインレグの溶解性、並びに賦 形薬およ び／またはコーティングに起因しうる活性物質の生物学的利用能に対する作用を 含め多くの因子を考慮する必要がある。しかしながら、任意特定の処方物が所望 の制御放出(controlled-release)を与えるかどうか予測するのは容易には可能で なく、一般に所望の性質を有する制御放出性処方物を作成するには相当な実験を 行う必要があると判明している。 長年にわたり、相当な努力が医薬工業にてこの種の制御放出性処方物の作成に 向けられている。特に制御放出性組成物は、生体内で該組成物が崩壊することな しに長時間にわたり制御された薬物放出を与えることが求められている。 ワーナー・ランバート・コーポレーションに対するＷＯ９２／０２１４５号は 、フレーバーと樹脂とポリアルキレンワックスとを液体混合物にて合することに よるフレーバーデリバリー系を教示している。樹脂およびワックスはフレーバー 成分の芳香を保護し、保持し、さらに遮蔽する。ワックスを樹脂と混合する作用 がフレーバー成分の芳香保持に対しどのように影響するか不明瞭である。 ジベルに対する米国特許第４，８８５，１７５号は、ダンプミックス（damp m ix）を製造すべく巨視的着香料もしくは甘味 味料を溶融ワックスと混合してなる遅延放出性を持ったチューインガムを教示し ている。ワックスはダンプミックスの１０〜５０重量％を占める。 ＡＰＳリサーチ・リミテッドに対するＷＯ ９２／０１４４６号は、薬物顆粒 に対し薬物移動制御剤（drug migration controlling agent：ＤＭＣＡ）のサブ コートを施すことを開示している。ＤＭＣＡはワックスまたはワックス状物質で あり、典型的には長鎖のアルコール、酸もしくはエステル、パラフィンワックス またはシリコーンワックスである。ＤＭＣＡは巨視的薬物顆粒に表面処理として 施される。 オーガルトに対する米国特許第４，４８３，８４７号は、活性物質の遅延放出 を生ぜしめるべく高融点および低融点の脂質もしくは類脂質物質の使用を教示し ている。固体の活性物質および高融点の脂質を、低融点の脂質を溶融させるが高 融点の脂質を溶融させないよう充分な温度にて低融点の脂質に埋め込む。冷却後 の混合物を磨砕して顆粒を生ぜしめ、次いでこれを錠剤まで圧縮する。 低融点薬物を含む医薬組成物は制御放出性処方物が既知であるこの種の１例で あるが、この種の処方物を設計しうるような一般的に適用しうる方法は存在しな い。 アウバート等に対する米国特許第５，０１７，６１３号においては、液体バル プロ酸（ＶＰＡ）および固体エチルセルロースを粉末化されたバルプロ酸ナトリ ウムに徐々に添加して粒状凝集体を形成させる。沈降シリカを粒状物に添加して 錠剤まで圧縮する。次いで錠剤をラッカー仕上する。 添加物（特にワックス）を低融点薬物と共に使用することは、制御放出性処方 物の製造に際し限られた成功しか治めていない。低融点薬物の例はナトリウム水 素ジバルプロエクス(sodium hydrogen divalproex)、すなわち抗癲癇薬における 活性成分である。 処方物においてＶＰＡは室温にて液体であり、したがって錠剤の処方を困難に する。ＶＰＡを錠剤まで形成する１方法は、ＶＰＡを当モル量のナトリウムと混 合してバルプロ酸ナトリウムを生成させることである。しかしながら、バルプロ 酸ナトリウムはその吸湿特性に基づき操作困難である。 フリードマン等に対する米国特許第４，９１３，９０６号は、たとえばカルボ キシメチルセルロース、エチルセルロースまたはワックス（たとえばパラフィン ）のような添加物と組合せたＶＰＡの制御放出性処方物を開示している。添加物 は固体として添加されると共にＶＰＡを粒状化すべく使用され、次いでこ れを錠剤まで圧縮する。活性成分は投与形態物の１０〜８０重量％を占める。添 加物は固形物としてＶＰＡと共に処方される。 従来技術が教示してないものは、液体活性成分を液体添加物と組合せて活性物 質の制御放出を与える均質混合物をもたらすような治療の処方物である。本発明 は、経口投与後の長時間にわたり薬物の制御放出を与える薬物／添加物組成物に 関するものである。 図面の簡単な説明 第１図は溶解試験からの結果を示す。ナトリウム水素ジバルプロエクスおよび ポリエチレンワックスの混合物は制御放出性カプセルを構成する。ナトリウム水 素ジバルプロエクスは薬物−添加物複合体の９５．２％ｗ／ｗを占める。 第２図は９３％ｗ／ｗ薬物を含む複合体カプセルおよび９６．５％ｗ／ｗ薬物 を含む複合体カプセルに関する溶解試験からの結果を示す。 第３図はバルプロン酸ナトリウム溶液、９３％ｗ／ｗ薬物を含む薬物−添加物 複合体、および９６．５％ｗ／ｗ薬物を含む薬物−ワックス複合体を包含する３ 種の別々の処方物による犬におけるインビボ試験を示す。 発明の要点 本発明は、制御放出性治療薬の組成物に関するものである。本発明の制御放出 性治療薬は低温溶融性薬物を含み、これら薬物を溶融させると共に溶融添加物と 混合して均質な液体混合物を生成させる。薬物は薬物−添加物複合体の９２〜９ ７％ｗ／ｗを占める。 さらに本発明は制御放出性治療薬の製造方法にも関し、この方法は低温溶融性 薬物と添加物とを薬物と添加物との混合により溶融させて均質な薬物−添加物混 合物を生成させ、次いでこれらを硬化させて薬物−ワックス複合体を形成させる 。 発明の詳細な説明 本発明は、制御放出性の経口投与される薬物の組成物およびその製造方法に関 する。組成物は、経時的な薬物の持続放出を示す薬物−添加物複合体である。 本発明の１具体例は、低温溶融性薬物（１５０℃未満で溶融する薬物）を溶融 させ、これを液状にて溶融添加物と合することを含む。より好ましくは、低温溶 融性薬物は１２５℃もしくはそれ以下で溶融する。低温で溶融する薬物の例は、 限定を意図するものでないがナトリウム水素ジバルプロエクス、 イブプロフェン、ラミプリル(ramipril)、ジベンジリン(dibenzyline)、硝酸エ リトリチル、硝酸イソソルビド、メトスキシミド(methosuximide)、ケトプロフ ェン、ゲムフィブロジル(gemfibrozil)、パロキセチン塩酸塩(paroxetine hydro chloride)およびトリミプラミンマレイン酸塩を包含する。ナトリウム水素ジバ ルプロエクスは約１００℃の融点を有し、イブプロフェンは７５〜７７℃の融点 を有する。 添加物は低温溶融性薬物と共に溶融させることができ、或いはこれらを別々に 溶融させ、次いで液状にて溶融薬物と合することもできる。添加物を低温溶融性 薬物と共に溶融させる場合、添加物は薬物の融点またはそれ以下の融点を持たね ばならない。添加物の融点温度が薬物の融点温度よりも高い場合、添加物の融点 はその高い温度が薬物劣化をもたらさないような温度でなければならない。同様 に、添加物を薬物とは別途に溶融させる場合は、溶融薬物と合した際に薬物を劣 化させないような温度でなければならない。 本発明で使用する許容しうる添加物はたとえばエチルセルロース、メチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロースの誘導体、ポリアク リルアミド、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポ リヒド ロキシエチルメタクリレートおよびワックスを包含する。好ましくはワックスは ポリアルキレンワックスであって天然もしくは合成とすることができ、たとえば ポリエチレンワックスである。ポリエチレンワックスは約９７．８℃の融点を有 し、溶融すると薬物に対し悪作用することなく溶融薬物との均質混合物を形成す る。ポリエチレンワックスはさらに生体内で固体に留まり、したがって薬物が拡 散しうるマトリックスを形成する。当業者には了解されるように、薬物−添加物 複合体に使用される添加物はその意図する用途につき医薬上許容され得るもので なければならない。 さらに添加物は、均質な薬物−添加物複合体を形成する低融点薬物および添加 物の能力に悪影響を与えてはならない。均質な薬物−添加物複合体は、単に固体 薬物粒子を液体添加物に分散させるのでなく、薬物分子と添加物分子との一層緊 密な混合物を与える。本発明の目的で「複合体」という用語は固化した後の均質 な薬物−添加物混合物を意味し、本発明の幾つかの具体例にて複合体を含有する カプセルを包含することを意図しない。一般に溶融した均質混合物をカプセルに 添加することができ、ここで冷却して固化する。冷却時間は数秒間〜数分間とす ることができる。しかしながら、冷却時間は均質な薬物−添加物複合体が形成さ れるよう充分急速である。カプセルと同じ機能（たとえば溶融した均質混合物の 包封および冷却のための部位）を与える他のベヒクルも使用することができる。 さらに、溶融した均質混合物を型(mold)に注ぎ入れ、ここで硬化した際に薬物− 添加物複合体を型から取出して、さらに処理もしくは使用することもできる。 薬物と添加物との均質な複合体は経時的な制御放出を可能にする。薬物−添加 物複合体における添加物は固体を生体内に保持する能力に基づきマトリックス構 造を与え、これは経時的に薬物をマトリックスを通して拡散させることを可能に する。 種々異なる種類のカプセルを本発明の処方物につき使用することができる。た とえばカピル(Capill)（商標）カプセルは射出形成された澱粉系の硬質シェルで あって、手作業により或いは特殊な製造装置を用いて充填および密封することが できる。本発明の処方物と共に使用しうるカプセルの他の例はビギキャプ(Vegic ap) （商標）、すなわちヒドロキシプロピルメチルセルロース硬質シェルであっ て、標準的ゼラチンカプセルと同様な寸法および形状であり、標準的なカプセル 充填装置を用いて 充填することができる。さらに軟質もしくは硬質シェルカプセルも使用しうるが 、ただし溶融した均質混合物がカプセルを溶融させないものとする。軟質弾性ゼ ラチンカプセルの組成は典型的には約３０〜約５０重量％のゼラチンと約２０〜 約３０重量％の可塑剤と約２５〜約４０重量％の水とを含む。 カプセルを製造および充填するには各種の方法を使用することができる。たと えばシームレスカプセル法、回転法、ライナー装置(Liner machine)またはアコ ゲル装置(Accogel machine)を用いる方法などを使用することができる。さらに 、カプセルを製造するには各種の製造装置を使用することができる。目標とする 充填容積／重量は、所望の投与濃度と組合せた溶融充填溶液の能力に依存する。 当業者には了解されるように、特定のカプセルは本発明の臨界的な部分でなく 、均質な薬物−添加物複合体をデリバリーするためのベヒクルである。しかしな がら、薬物−添加物複合体をデリバリーすべくカプセルを使用する場合は、溶融 した薬物−添加物混合物が硬化する間、カプセルがその構造一体性を維持するこ とを必要とする。さらに、カプセルは生体内に投与された後に溶解して、薬物− 添加物複合体からの薬物放出を容易化させることも必要である。 本発明から幾つかの利点が生ずる。第１に、薬物−添加物複合体の複雑なコー ティングは薬物の制御放出につき必要とされない。溶融した均質な薬物−添加物 混合物をカプセルに添加して冷却により硬化させることができる。薬物−添加物 複合体を含有するカプセルを次いでキャッピングすることができる。 他の利点は、溶融した均質な薬物−添加物混合物を予備成形カプセルに直接添 加しうるため高価な錠剤化装置を必要としない点である。 さらに他の本発明の利点は、薬物−添加物複合体が、薬物の拡散を経時的に生 ぜしめうる固体マトリックスに基づき薬物−添加物複合体からの薬物の緩徐な一 定した拡散を可能にする点である。 さらに本発明の他の利点は、薬物と添加物とを液体として混合することにより 均質混合物を形成するので、薬物および添加物の各分子が、比較的大きい巨視的 薬物粒子を単に液体添加物に分散させるに過ぎない場合とは異なり、互いに一層 緊密に均一接触する点である。巨視的薬物粒子は比較的大きい粒子であって、液 体添加物により被覆された表面を有する。溶融した均質な薬物−添加物混合物の 一層緊密な性質は、薬物の拡散が生じうる一層均一なマトリックスを冷却に際し 確保する。 さらに本発明の他の利点は、本発明が添加物による高い薬物充填量を可能にす る点である。薬物−添加物複合体の薬物充填量は９２〜９７％薬物（ｗ／ｗ）を 示しうる。 溶融した薬物と溶融した添加物とを混合した後、これをカプセル、型または他 の適するベヒクルに添加する。均質混合物はピペットにより添加することができ 、或いは注ぎ入れ、或いは一層精巧な装備により添加することができる。均質混 合物が硬化した後、これをキャッピングすると共に最終製品として密封すること ができる。最終製品のキャッピングおよび密封はたとえばエタノールのような溶 剤の使用を含みうる。 本発明の方法に使用する添加物は一般にポリアルキレンワックスである。好ま しくは、ポリエチレンワックスを薬物−ワックス複合体にて使用する。 以下、実施例により本発明の範囲を例示するが、本発明はこれら実施例のみに 限定されない。 実施例１ ｐＨ７．５の燐酸塩緩衝液を含む人工媒体にて溶液に移行するナトリウム水素 ジバルプロエクスの量を決定すべく溶解試験を行った。ＶＰＡの量は、溶解媒体 から採取した試料における ＶＰＡ濃度を測定して決定した。 ナトリウム水素ジバルプロエクスを含有する２５ｇのナトリウム水素ジバルプ ロエクス［アボット・ラボラトリース社、アボット・パーク、ＩＬ ６００６４ ］の試料をホットプレート上のビーカーにて１．２５ｇのポリエチレンワックス ［Ｓ−３９０ Ｃ、シャムロック・テクノロジース・インコーポレーション、ニ ューウォーク、Ｎ．Ｊ．０７１１４］と共に約１１５℃にて溶融させた。得られ たナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス溶融物を混合してナトリウム水素 ジバルプロエクス−ワックス複合体を形成させた。寸法００のカピル（商標）カ プセル［カプスゲル・コーポレーション、グリーンウッド、Ｓ．Ｃ．２９６４６ ］に、ガラス製パスツールピペットを用いて溶融混合物を移すことにより溶融ナ トリウム水素ジバルプロエクス−ワックス混合物を充填した。ピペットの先端部 を短縮して溶融混合物の流れを増大させた。溶融混合物を約３０秒間にわたり冷 却して固化させた。次いでカピル（商標）カプセルをキャッピングすると共に、 ２０％エタノール水溶液で密封した。個々のカプセルを、回転パドルを備えたＵ ＳＰ溶解装置ＩＩ［バンケル・インダストリース社、エジソン、Ｎ．Ｊ． ０８８２０］にて４時間にわたり、ペプシンを含まない模擬胃液、次いでパン クレアチンを含まない模擬腸液（ｐＨ７．５）にて試験した。ペプシンを含まな い胃液は、２．０ｇの塩化ナトリウム［シグマ・ケミカル・カンパニー、セント ルイス、ＭＯ ６３１７８］を７．０ｍＬの塩酸［シグマ社］に溶解すると共に 水を１０００ｍＬまで添加して作成した。パンクレアチンを含まない模擬腸液は 、６．８ｇの一塩基性燐酸カリウムを２５０ｍＬの水に溶解させると共に混合し て作成した。この溶液には１９０ｍＬの０．２Ｎ水酸化ナトリウムを７．５のｐ Ｈまで添加した。この溶液を水により１０００ｍＬまで希釈した。 試料（２ｍＬ）を所定時間で取出し、ＶＰＡの濃度をＴＤｘ（登録商標）アナ ライザ［アボット・ラボラトリース社、アボット・パーク、ＩＬ ６００６４］ にて測定した。その結果を第１表に示す。第１表における比率（％）は、ＶＰＡ 測定に基づき複合体から放出されたナトリウム水素ジバルプロエクス％を示す。 第１図は２４時間にわたる制御放出を示すデータのグラフである。 各カプセルは、ナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス複合体におけるナ トリウム水素ジバルプロエクスの約６０％の みが２４時間にわたり放出されるようなナトリウム水素ジバルプロエクスの制御 された放出を示した。 実施例２ 溶解試験を実施例１におけると同様に行った。２５ｇのナトリウム水素ジバル プロエクス［アボット・ラボラトリース社］の試料を０．８７５ｇおよび１．７ ５ｇのポリエチレンワック ス［Ｓ−３９０ Ｃ、シャムロック・テクノロジース・インコーポレーション］ と合した。ナトリウム水素ジバルプロエクスとポリエチレンワックスとをホット プレート上のビーカー中で約１１５℃の温度にて溶融させた。得られたナトリウ ム水素ジバルプロエクス−ワックス溶融物を混合して均質なナトリウム水素ジバ ルプロエクス−ワックス混合物を形成させた。溶融したナトリウム水素ジバルプ ロエクスワックス複合体をカピル（商標）カプセルに充填した。溶融した混合物 を、予め溶融混合物の流れを増大すべく先端部を短縮したガラス製パスツールピ ペットを用いてカピル（商標）カプセルに移した。次いでカピル（商標）カプセ ルをキャッピングすると共に２０％エタノール水溶液で密封した。 溶解液を実施例１に記載したように作成し、実施例１の手順にしたがった。試 料（２ｍＬ）を所定時間（０．５、１、２、４、５．１、６、７、９．８および ２４時間）にて取出し、ＶＰＡの濃度をＴＤｘ（登録商標）アナライザ［アボッ ト・ラボラトリース社、アボット・パーク、ＩＬ ６００６４］にて測定した。 その結果を第２表および第３表に示す。第２表および第３表における比率（％） は、ＶＰＡ測定に基づく複合体から 放出されたナトリウム水素ジバルプロエクス％を示す。第２図は２４時間にわた る制御放出を示すデータのグラフである。 各カプセルは、ナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス複合体におけるナ トリウム水素ジバルプロエクスの５５％のみが２４時間にわたり９３％ｗ／ｗ薬 物充填カプセルにて放出されたのに対し、ナトリウム水素ジバルプロエクス−ワ ックス複合体におけるナトリウム水素ジバルプロエクスの７０％のみが９６．５ ％ｗ／ｗ薬物充填カプセルにて同じ時間にわたり放出されたような、ナトリウム 水素ジバルプロエクスの制御された放出を示した。 実施例３ ９匹のビーグル犬を１晩絶食させ、投与に先立ち餌を与えた。各犬を、９３％ ｗ／ｗのナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス複合体（約５１５ｍｇのＶ ＰＡ相当物）、９６．５％ｗ／ｗのナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス 複合体（約５３４ｍｇのＶＰＡ相当物）、およびバルプロ酸ナトリウム溶 液（約５００ｍｇのＶＰＡ相当物）を含有するカプセルで試験した。各犬は３種 の処方物のそれぞれを摂取し、各投与間に１週間を置いて薬物をクリヤさせた。 投与前および投与後の３０分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６ 時間、８時間、１０時間、１２時間および１５時間にて血液試料を抜取った。Ｅ ＤＴＡを血液を入れた試験管における血液凝固防止剤として使用した。血漿を分 離すると共に測定前に凍結させた。血漿ＶＰＡ濃度をＴＤｘ（登録商標）アナラ イザ［アボット・ラボラトリース社、アボット・パーク、ＩＬ ６００６４］に て測定した。その結果を第３図に示す。各時点における測定値は全て９個の測定 値の平均である。第３図に示したように、バルプロ酸ナトリウム溶液は投与直後 にピークに達し、次いで経時的に血漿ＶＰＡの急激な低下を示す一方、ナトリウ ム水素ジバルプロエクス−ワックス複合体処方物は２〜３時間の間に遅延したピ ークを示し、３時間以後にはバルプロ酸ナトリウム溶液よりも常に高い血漿ＶＰ Ａレベルを示した。 ２５ｇのナトリウム水素ジバルプロエクス［アボット・ラボラトリース社］の 試料を採取して、これを０．８７５ｇおよび１．７５ｇのポリエチレンワックス ［［Ｓ−３９０ Ｃ、シ ャムロック・テクノロジース・インコーポレーション］と合することによりカプ セルを作成した。ナトリウム水素ジバルプロエックスとポリエチレンワックスと をホットプレート上のビーカー内で約１１５℃の温度にて溶融させた。得られた ナトリウム水素ジバルプロエクス−ワックス溶融物を混合して均質なナトリウム 水素ジバルプロエクス−ワックス混合物を形成させた。溶融したナトリウム水素 ジバルプロエクス−ワックス複合体をカピル（商標）カプセルに充填した。予め 先端部を短縮して流れ抵抗を減少させたガラス製パスツールピペットを用いて、 溶融混合物をカピル（商標）カプセルに移した。均質混合物が硬化した後、カピ ル（商標）カプセルには再び全体で約５９６ｍｇのナトリウム水素ジバルプロエ クス−ワックス複合体になるまで均質なナトリウム水素ジバルプロエクス−ワッ クス混合物をさらに充填した。次いでカピル（商標）カプセルをキャッピングす ると共に２０％エタノール水溶液で密封した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バン・スコイク，カート・ジー アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、ウエスト・トレイル・ノー ス・672 (72)発明者 ザウ，ジ アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、ケンブリツジ・ドライブ・ 270

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 低温にて溶融する治療上有効量の薬物と、エチルセルロース、メチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリルアミド、エチレン酢酸ビ ニルコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレ ートおよびワックスなどから選択される添加物とを組合せて含有し、添加物と薬 物とが前記薬物を９２〜９７％重量／重量含む均質な薬物−添加物複合体を形成 することを特徴とする制御放出性処方物。 ２． 前記薬物がナトリウム水素ジバルプロエクス、イブプロフェン、ラミプリ ル、ジベンジリン、硝酸エリトリチル、硝酸イソソルビド、メトスキシミド、ケ トプロフェン、ゲムフィブロジル、パロキセチン塩酸塩およびトリミプラミンマ レイン酸塩よりなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の制御放出性処方 物。 ３． 前記添加物がポリアルキレンワックスである請求の範囲第１項に記載の制 御放出性処方物。 ４． 前記ポリアルキレンワックスがポリエチレンワックスで ある請求の範囲第３項に記載の制御放出性処方物。 ５． 前記均質な薬物−添加物複合体がカプセル中にて形成される請求の範囲第 １項に記載の制御放出性処方物。 ６． （ａ）薬物と添加物とを１５０℃未満の温度にて溶融させ、前記薬物と前 記添加物とを混合して均質混合物を生成させ、前記薬物が前記均質混合物の９２ 〜９７％ｗ／ｗを占め； （ｂ）前記均質混合物を硬化させて薬物−添加物複合体を形成させる ことを特徴とする制御放出性処方物の製造方法。 ７． 前記添加物をエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル セルロース、ポリアクリルアミド、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリメチル メタクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびワックスよりなる 群から選択する請求の範囲第６項に記載の方法。 ８． 前記添加物がポリアルキレンワックスである請求の範囲第７項に記載の方 法。 ９． 前記薬物と前記添加物とを別々に溶融させ、次いで液体状にて合し、前記 薬物と前記添加物とを混合して前記均質混合物を形成させる請求の範囲第６項に 記載の方法。 １０． 前記薬物をナトリウム水素ジバルプロエクス、イブプロフェン、ラミプ リル、ジベンジリン、硝酸エリトリチル、硝酸イソソルビド、メトスキシミド、 ケトプロフェン、ゲムフィブロジル、パロキセチン塩酸塩およびトリミプラミン マレイン酸塩よりなる群から選択する請求の範囲第６項に記載の方法。 １１．（ａ）薬物と添加物とを１５０℃未満の温度にて溶融させ、前記薬物と前 記添加物とを混合して均質混合物を生成させ、前記薬物が前記均質混合物の９２ 〜９７％ｗ／ｗを占め； （ｂ）前記均質混合物をカプセルに添加し； （ｃ）前記均質混合物を硬化させて薬物−添加物複合体を生成させ； （ｄ）前記カプセルをキャッピングする ことを組合せてなる、制御放出性処方物の製造方法。 １２． 前記添加物をエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ ルセルロース、ポリアクリルアミド、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリメチ ルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびワックスよりな る群から選択する請求の範囲第１１項に記載の方法。 １３． 前記ワックスがポリアルキレンワックスである請求の 範囲第１２項に記載の方法。 １４． 前記ポリアルキレンワックスがポリエチレンワックスである請求の範囲 第１３項に記載の方法。 １５． 前記薬物をナトリウム水素ジバルプロエクス、イブプロフェン、ラミプ リル、ジベンジリン、硝酸エリトリチル、硝酸イソソルビド、メトスキシミド、 ケトプロフェン、ゲムフィブロジル、パロキセチン塩酸塩およびトリミプラミン マレイン酸塩よりなる群から選択する請求の範囲第１１項に記載の方法。