JPS6323814A - 経口投与形体の徐放性医薬組成物 - Google Patents
経口投与形体の徐放性医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は投与形体がほぼ零次の放出特性を持ち、それ
によって医薬の血漿中水室が適当な期間大部分一定に保
たれるような薬物の徐放性経口投与形体に関する。投与
形体はセルロース性ゲル化剤中に被覆された薬物の基質
から成る。被覆層は透導体化セルロースのような透水性
であるが低い溶解度の重合体から成り、この重合体は核
重合体と同じか又は異っていてもよく、又これは薬物の
主要な放出の前の初期の遅れをもたらす、又この発明の
処方は投与形体が消化管を通過するとき。
によって医薬の血漿中水室が適当な期間大部分一定に保
たれるような薬物の徐放性経口投与形体に関する。投与
形体はセルロース性ゲル化剤中に被覆された薬物の基質
から成る。被覆層は透導体化セルロースのような透水性
であるが低い溶解度の重合体から成り、この重合体は核
重合体と同じか又は異っていてもよく、又これは薬物の
主要な放出の前の初期の遅れをもたらす、又この発明の
処方は投与形体が消化管を通過するとき。
ｐＨとは無関係に酸性又は塩基性薬剤の放出速度を維持
するために緩衝剤を含むこともできる。
するために緩衝剤を含むこともできる。
水に不溶性で徐々に溶解する基質による薬剤の持続する
放出を目的とする経口投与形体は米国特許第４，３８９
，３９３号のような先行技術により公知であり、放出は
拡散作用により起こることが知られている。拡散径路の
長さは、時間と共に増加し、 ｔ ｌ／２に対する放出
量百分率の直線プロットが得られ、血漿中水室を適当時
間大体一定に維持する目的には望ましくない。
放出を目的とする経口投与形体は米国特許第４，３８９
，３９３号のような先行技術により公知であり、放出は
拡散作用により起こることが知られている。拡散径路の
長さは、時間と共に増加し、 ｔ ｌ／２に対する放出
量百分率の直線プロットが得られ、血漿中水室を適当時
間大体一定に維持する目的には望ましくない。
同様に、基質組織は通常活性成分の初期の急速な放出（
激発効果）を起こし、これが血漿中水準増加を助長し、
投与形体が極小化するような副作用を起こす。
激発効果）を起こし、これが血漿中水準増加を助長し、
投与形体が極小化するような副作用を起こす。
米国特許第４，５０５，８９０号及び第４．６１０，８
７０号は、ゲル化剤を含む核と膜形成剤及び可塑剤又は
親水性重合体及び疏水性重合体のいずれかから成る被覆
とを持つ制御された放出の処方について記述している６
しかしながら、これらの処方においては核は８〜１４％
又は５〜１５％のゲル化剤を含んでいる。
７０号は、ゲル化剤を含む核と膜形成剤及び可塑剤又は
親水性重合体及び疏水性重合体のいずれかから成る被覆
とを持つ制御された放出の処方について記述している６
しかしながら、これらの処方においては核は８〜１４％
又は５〜１５％のゲル化剤を含んでいる。
本発明により、水の基質への拡散及び薬剤溶液の基質か
ら外部環境への拡散に対する付加的な障壁を形成する被
覆材料を伴う基質を備えることで、激発効果は除去され
た。
ら外部環境への拡散に対する付加的な障壁を形成する被
覆材料を伴う基質を備えることで、激発効果は除去され
た。
本発明により、（１）少なくとも２０％の誘導体化セル
ロースゲル化剤と該ゲル化剤に均一に分散した薬物と任
意に医薬的に受容し得る賦形剤とを含む核基質、及び（
２）徐々に溶解する透水性誘導体化セルロース性重合体
である前記核基質を包囲する被覆層から成る経口投与形
体の、徐放性医薬組成物が提供される。
ロースゲル化剤と該ゲル化剤に均一に分散した薬物と任
意に医薬的に受容し得る賦形剤とを含む核基質、及び（
２）徐々に溶解する透水性誘導体化セルロース性重合体
である前記核基質を包囲する被覆層から成る経口投与形
体の、徐放性医薬組成物が提供される。
この発明の新規な投与形体の核基質として有用な誘導体
化セルロースゲル化剤は、メソセル・ニー４エム（Ｍａ
ｔｈｏｃｅｌ Ａ ４ Ｍ） ［ダウ・ケミカル・コ
ンパニー（Ｄｏｖ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ、）］のよ
うな、メチルセルロース、メソセル・イー４エム（Ｅ４
Ｍ）、 エフ４エム（Ｆ４Ｍ）又はグー４エム（Ｋ４Ｍ
）（ダウ・ケミカル・コンパニー）のようなヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（）（ＰＭＣ） 、又はヒド
ロキシプロピルセルロース（ＲＰ Ｃ）を含む。
化セルロースゲル化剤は、メソセル・ニー４エム（Ｍａ
ｔｈｏｃｅｌ Ａ ４ Ｍ） ［ダウ・ケミカル・コ
ンパニー（Ｄｏｖ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ、）］のよ
うな、メチルセルロース、メソセル・イー４エム（Ｅ４
Ｍ）、 エフ４エム（Ｆ４Ｍ）又はグー４エム（Ｋ４Ｍ
）（ダウ・ケミカル・コンパニー）のようなヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（）（ＰＭＣ） 、又はヒド
ロキシプロピルセルロース（ＲＰ Ｃ）を含む。
基質としての使用に好ましい重合体はヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、特に約４０００のセンチポイズの
粘度を持つ１例えばメソセルに４Ｍが好ましい。
ルメチルセルロース、特に約４０００のセンチポイズの
粘度を持つ１例えばメソセルに４Ｍが好ましい。
被覆層重合体は如何なる薬物も含まない。
それは上記のいずれかのゲル化剤をも含み。
核の上に圧着される。しかしながら、被覆層はエチルセ
ルロース又はセルロースアセテートフタレート、若しく
はアクリル酸及びメタクリル酸エステルの共重合体のよ
うなアクリル樹脂のような透水性で水不溶性の膜形成剤
が好ましい、被覆層としての使用に好ましい重合体は分
散物として使用されるエチルセルロースである。
ルロース又はセルロースアセテートフタレート、若しく
はアクリル酸及びメタクリル酸エステルの共重合体のよ
うなアクリル樹脂のような透水性で水不溶性の膜形成剤
が好ましい、被覆層としての使用に好ましい重合体は分
散物として使用されるエチルセルロースである。
新規の処方に有用な薬剤の例は（＋）−トランス−１ａ
、２，３．４ａ、５．６−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキ
シ−４−（１−プロピル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ
］ −１，４−オキサジン、エナラプリル、アミトリブ
チリン、シプロへブタジン、シクロベンゾプリン、チモ
ロール、プロプラノロール、ベタキソロール、 インド
メサシン、スリンダック、ジフルニサル、イブプロフェ
ン及びノルフロキサシンである。
、２，３．４ａ、５．６−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキ
シ−４−（１−プロピル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ
］ −１，４−オキサジン、エナラプリル、アミトリブ
チリン、シプロへブタジン、シクロベンゾプリン、チモ
ロール、プロプラノロール、ベタキソロール、 インド
メサシン、スリンダック、ジフルニサル、イブプロフェ
ン及びノルフロキサシンである。
この発明の新規な処方に有用な薬物は一級又は二級アミ
ンのような弱塩基、又はカルボン酸のような弱酸及びそ
れらの塩である０弱塩基の塩は塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸又はマレイン酸のような強酸の酸付加塩である
のが好ましい、カルボン酸の塩は通常ナトリウム又はカ
リウム塩である。適切には活性成分は双性イオン形体、
例えば内部塩又はベタインであることができる。
ンのような弱塩基、又はカルボン酸のような弱酸及びそ
れらの塩である０弱塩基の塩は塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸又はマレイン酸のような強酸の酸付加塩である
のが好ましい、カルボン酸の塩は通常ナトリウム又はカ
リウム塩である。適切には活性成分は双性イオン形体、
例えば内部塩又はベタインであることができる。
弱酸又は弱塩基及びそれらの塩である薬物は水溶性であ
り、それらは多くの場合水性環境のＰＨに依存する。従
って消化管のｐ Ｉ−Ｉは１から７．５ まで変化する
ので、先行技術の投与形体における薬物の溶解性及びそ
の結果としての放出は消化管における位置及び投与後の
時間によって変動する。
り、それらは多くの場合水性環境のＰＨに依存する。従
って消化管のｐ Ｉ−Ｉは１から７．５ まで変化する
ので、先行技術の投与形体における薬物の溶解性及びそ
の結果としての放出は消化管における位置及び投与後の
時間によって変動する。
この発明の別の態様は、ｐＨ依存性放出は核基質に緩衝
剤を含ませることにより除去されることである。これは
一定のｐＨの微小環境を作り、それによって薬剤の溶解
性は外部環境の体液のｐＨの如何にかかわらず不変とな
る。
剤を含ませることにより除去されることである。これは
一定のｐＨの微小環境を作り、それによって薬剤の溶解
性は外部環境の体液のｐＨの如何にかかわらず不変とな
る。
塩基性薬剤の塩に有用な緩衝剤は、例えばクエン酸、酒
石酸、コハク酸、マレイン酸及びフマール酸を含み、好
ましい緩衝剤はクエン酸である。
石酸、コハク酸、マレイン酸及びフマール酸を含み、好
ましい緩衝剤はクエン酸である。
酸性薬剤の塩に有用な緩衝剤は、例えばトロメサミンを
含む。
含む。
任意の医薬的に受容し得る賦形剤は新規の処方の製造を
助け、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びソ
ルビトールのような従来型材料を含む。
助け、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びソ
ルビトールのような従来型材料を含む。
好便に、新規の処方の重量は５０ないし１．０００■、
例えば１００ないし４００■である。核は約２０ないし
６０％、好ましくは３０ないし５０％の重量の重合体、
残りは５０％までの薬物１例えば０．５ないし２５０■
の活性成分、及び１０％までの例えば２．５ないし１０
０■の不活性賦形剤を添加した緩衝剤から成る。被覆は
圧搾又は噴霧により付着させることができる。圧搾錠剤
では、被覆は核の重量の３０ないし１００％、好ましく
は約５０％（Ｗ／Ｗ）から成る。これは典型的には５ｏ
ないし１００■の被覆材料を表わす。
例えば１００ないし４００■である。核は約２０ないし
６０％、好ましくは３０ないし５０％の重量の重合体、
残りは５０％までの薬物１例えば０．５ないし２５０■
の活性成分、及び１０％までの例えば２．５ないし１０
０■の不活性賦形剤を添加した緩衝剤から成る。被覆は
圧搾又は噴霧により付着させることができる。圧搾錠剤
では、被覆は核の重量の３０ないし１００％、好ましく
は約５０％（Ｗ／Ｗ）から成る。これは典型的には５ｏ
ないし１００■の被覆材料を表わす。
膜形成被覆層が使用される場合は、被覆は２ないし６％
、好ましくは３ないし５％の核重量を含む、これは典型
的には２ないし１０■の被覆層の重量を表わす。
、好ましくは３ないし５％の核重量を含む、これは典型
的には２ないし１０■の被覆層の重量を表わす。
使用時、この発明の製品の被覆層は薬物の表面浸透に対
する最初の障壁を形作ることにより薬物の放出の初期の
激発を回避する。被覆層は透水性であるため、水及び胃
液は被覆層を浸透して核の膨潤と薬物の溶解を引き起こ
すことができる。この最初の期間、通常約１ないし２時
間の間に、少量の薬物は被覆層を通って徐々に浸出し、
かくして初期のゆるやかな放出をもたらす、膜形成被覆
層を使用する場合は、ゲル化が増加するにつれて核は膨
張し、遂には被覆層は破られる。この段階で放出は単に
ゲル化種基質から浸透によってのみ起こる。被覆層がゲ
ル化剤を含む場合。
する最初の障壁を形作ることにより薬物の放出の初期の
激発を回避する。被覆層は透水性であるため、水及び胃
液は被覆層を浸透して核の膨潤と薬物の溶解を引き起こ
すことができる。この最初の期間、通常約１ないし２時
間の間に、少量の薬物は被覆層を通って徐々に浸出し、
かくして初期のゆるやかな放出をもたらす、膜形成被覆
層を使用する場合は、ゲル化が増加するにつれて核は膨
張し、遂には被覆層は破られる。この段階で放出は単に
ゲル化種基質から浸透によってのみ起こる。被覆層がゲ
ル化剤を含む場合。
薬物は被覆層に浸透し、次いでそれから放出される。
本発明の処方は以下の実施例に示される。
以下の実施例での薬物は直接作用性ドーパミン作動性剤
、（＋） −トランス−１ａ、２゜３．４ａ、５．６−
ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−４−（１−プロピル）
−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］−１，４−オキサジン塩
酸（Ｉ）である。その使用及び特定の重合体。
、（＋） −トランス−１ａ、２゜３．４ａ、５．６−
ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−４−（１−プロピル）
−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］−１，４−オキサジン塩
酸（Ｉ）である。その使用及び特定の重合体。
緩衝剤及び不活性賦形剤及び充填剤を特定の量で使用す
ることは、本発明を限定するものではなく、単なる例示
に過ぎない、他の同様な性質を持つ塩基性または酸性薬
剤及びその塩、中性または双性イオン化合物及び他の重
合体、緩衝剤及び不活性添加剤及び充填剤を使用するこ
ともできる。
ることは、本発明を限定するものではなく、単なる例示
に過ぎない、他の同様な性質を持つ塩基性または酸性薬
剤及びその塩、中性または双性イオン化合物及び他の重
合体、緩衝剤及び不活性添加剤及び充填剤を使用するこ
ともできる。
すべての基質処方は、その能力とは無関係に次の一般的
方法で製造される。
方法で製造される。
化合物工、ＨＰＭＧ Ｋ４Ｍ及び乳糖を適当な混合機で
混合する。クエン酸を適当な量のエタノール又は水に溶
解し、薬剤粉末に撹拌しながら添加して適当な堅さにす
る。かたまりを、ふるいにかけ、乾燥し、再度ふるいに
かけ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを添加し
、７．９ｍｍ（１０／３２’）のパンチで圧搾する。
混合する。クエン酸を適当な量のエタノール又は水に溶
解し、薬剤粉末に撹拌しながら添加して適当な堅さにす
る。かたまりを、ふるいにかけ、乾燥し、再度ふるいに
かけ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを添加し
、７．９ｍｍ（１０／３２’）のパンチで圧搾する。
一一ヌ］Ｉ延−」−一
核処方及びそれらの放出特性
ａ）化合物 工 １．０■クエン酸
１０ ■ＨＰＭＧ Ｋ４Ｍ
８０ ｍｇ乳 糖
１０８ ■ステアリン酸マグネシウム １
■合 計 ２００ ■ 経過時間 ｐＨ１，２で放出された−」臣ＩＬ−−
物量１．％） ｂ）化合物 １ ５■クエン酸
１０ ■ＨＰＭＧ Ｋ４Ｍ
８０ ｌ１ｇ乳 糖
１０４ ■ステアリン酸マグネシウム −ｎ 合 計 ２００ ■ 経過時間 放出され薬物量累計（％）（時間）
１１ｄ ＰＨ１，５ＰＨ７，５Ｃ）化合物 Ｉ
５■クエン酸
５ ■ＨＰＭＧ Ｋ４Ｍ ８０ ■
乳 糖 １０９ ■ステ
アリン酸マグネシウム １ ■合 計 ２００
■ 経過時間 放出され薬物量累計（％）」豊皿Ｌ
−凹１４ユ ｐＨ７，５ｄ）化合物 Ｉ
１０ｍｇクエン酸 １０
■ＨＰＭＧ Ｋ４Ｍ ８０ ■乳
Ｍ ９９ ■ス
テアリン酸マグネシウム −Ｌ」１ 合 計 ２００ ■ 経過時間 放出された薬物量累計（％）（時間）
ＰＨ１，２ ６８０・ ｅ）化合物 １ ２４ ■クエン酸
５ ■ＨＰＭＧ Ｋ４Ｍ
８０ ■乳 Ｎ
９０ ■ステアリン酸マグネシ
ウム １ｆｆＩｇ合 計 ２００ ■ 経過時間 放出され薬物量累計（％）」薩工Ｌ
」町工し 」■し辷 ｇ）放出特性に対する錠剤の大きさの影響上の実施例１
．ｂ）に記載の組成物を製造し１粒状化は１００ｍｇ、
２００ｍｇ 及び４００■製剤についてそれぞれ５．６
ｍｍ（７，３２’つ。
１０ ■ＨＰＭＧ Ｋ４Ｍ
８０ ｍｇ乳 糖
１０８ ■ステアリン酸マグネシウム １
■合 計 ２００ ■ 経過時間 ｐＨ１，２で放出された−」臣ＩＬ−−
物量１．％） ｂ）化合物 １ ５■クエン酸
１０ ■ＨＰＭＧ Ｋ４Ｍ
８０ ｌ１ｇ乳 糖
１０４ ■ステアリン酸マグネシウム −ｎ 合 計 ２００ ■ 経過時間 放出され薬物量累計（％）（時間）
１１ｄ ＰＨ１，５ＰＨ７，５Ｃ）化合物 Ｉ
５■クエン酸
５ ■ＨＰＭＧ Ｋ４Ｍ ８０ ■
乳 糖 １０９ ■ステ
アリン酸マグネシウム １ ■合 計 ２００
■ 経過時間 放出され薬物量累計（％）」豊皿Ｌ
−凹１４ユ ｐＨ７，５ｄ）化合物 Ｉ
１０ｍｇクエン酸 １０
■ＨＰＭＧ Ｋ４Ｍ ８０ ■乳
Ｍ ９９ ■ス
テアリン酸マグネシウム −Ｌ」１ 合 計 ２００ ■ 経過時間 放出された薬物量累計（％）（時間）
ＰＨ１，２ ６８０・ ｅ）化合物 １ ２４ ■クエン酸
５ ■ＨＰＭＧ Ｋ４Ｍ
８０ ■乳 Ｎ
９０ ■ステアリン酸マグネシ
ウム １ｆｆＩｇ合 計 ２００ ■ 経過時間 放出され薬物量累計（％）」薩工Ｌ
」町工し 」■し辷 ｇ）放出特性に対する錠剤の大きさの影響上の実施例１
．ｂ）に記載の組成物を製造し１粒状化は１００ｍｇ、
２００ｍｇ 及び４００■製剤についてそれぞれ５．６
ｍｍ（７，３２’つ。
７．９ｍｍ （１０／３２”）及び１０．３ｍｍ（１３
／３２″）のパンチで行なった。
／３２″）のパンチで行なった。
経過時間 ｐＨ１，２で放出された薬物量累計（％）（
時間） ？／３２’ １０／３２’ １３
／３２’−一去】Ｕ殊−２＝ ａ）核： 化合物 工 ５ ■クエン酸
５ ■ＨＰＭＣＫ４Ｍ
４０ ■乳 糖
４９．５呟ステアリン酸マグネシウム−〇４晃に 合計１００ ■ 被覆層： ＨＰＭＧ Ｋ４Ｍ ８０ ■顆粒は最
初に記述したように製造し、６．４＋＋ｕ＋（１／４’
）の通常の凹面パンチで圧搾した。
時間） ？／３２’ １０／３２’ １３
／３２’−一去】Ｕ殊−２＝ ａ）核： 化合物 工 ５ ■クエン酸
５ ■ＨＰＭＣＫ４Ｍ
４０ ■乳 糖
４９．５呟ステアリン酸マグネシウム−〇４晃に 合計１００ ■ 被覆層： ＨＰＭＧ Ｋ４Ｍ ８０ ■顆粒は最
初に記述したように製造し、６．４＋＋ｕ＋（１／４’
）の通常の凹面パンチで圧搾した。
ＨＰＭＣＫ４Ｍ被覆層は７．９ｍｍ （５／１６’ ）
の通常の凹面パンチを使用し、圧搾により付着させた。
の通常の凹面パンチを使用し、圧搾により付着させた。
放出速度は表の２ないし１２時間においてほぼ零次であ
った。
った。
ｂ）核： 実施例４．ａ）に同じ。
被覆層： ＨＰＭＣＫ４Ｍ ６０ ■放出速度は
表の最初の１０時間はほぼ零次であった。
表の最初の１０時間はほぼ零次であった。
Ｃ）核：
化合物 Ｉ ５゜クエン酸
１０ ■ＨＰＭＣＫ４Ｍ
８０ ｌＩｇ乳 糖
１０４ ■ステアリン酸マグネシウム １
■合計２００■ 顆粒は最初に記述したように製造し、７．９ｍｆｆ１（
５／１６’ ）の通常の凹面パンチで圧搾した。
１０ ■ＨＰＭＣＫ４Ｍ
８０ ｌＩｇ乳 糖
１０４ ■ステアリン酸マグネシウム １
■合計２００■ 顆粒は最初に記述したように製造し、７．９ｍｆｆ１（
５／１６’ ）の通常の凹面パンチで圧搾した。
被覆層：
アクア］−ト（Ａｑｕａｃｏａｔ） 拳３７２ ｇセバ
シン酸ジブチル ２８ｇ傘 ３０％の固形物
を含むエチルセルロースの水性分散物 懸濁物は通常の混合装置を使用して製造し、空気懸濁物
法を用いて錠剤に適用した０錠剤当たり８■の被覆層を
付着させた。
シン酸ジブチル ２８ｇ傘 ３０％の固形物
を含むエチルセルロースの水性分散物 懸濁物は通常の混合装置を使用して製造し、空気懸濁物
法を用いて錠剤に適用した０錠剤当たり８■の被覆層を
付着させた。
経過時間 ｐＨ１，２で放出された薬物量累計ユ肱１−
％） 放出速度は表の最初の１０時間はほぼ零次であった。
％） 放出速度は表の最初の１０時間はほぼ零次であった。
ｄ）核 ：
実施例４．０）に同じ。
被覆層：
アクア］−ト ７７ｇミバセット（Ｍ
ｙｖａｃｅｔ） ９−４０ ７ ｇ水
７８ｇミバセット９−４０
は米国、テネラシー（Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ）のイースト
マン−ケミカル・プロダクツ（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅ
ｌｌｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）から入手することが
できる蒸留したアセチル化モノグリセリド可塑剤である
。
ｙｖａｃｅｔ） ９−４０ ７ ｇ水
７８ｇミバセット９−４０
は米国、テネラシー（Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ）のイースト
マン−ケミカル・プロダクツ（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅ
ｌｌｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）から入手することが
できる蒸留したアセチル化モノグリセリド可塑剤である
。
経過時間 ＰＨ１，２で放出された薬物量累計（％）ユ
Ｒ１’ｆＪｆｆ） ｐＨ１，２ユＨ５，し ｐＨ
７，５ｇ 、７７ ８１ ８５ＰＨ
依存性はイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）における重要性
はほとんどなく、被覆層のｐＨ溶解性の函数である。イ
ン・ビボ条件下においては、放出は摂取後間もなく約ｐ
Ｈ１で始まり、その結果“激発効果″は起こらない、７
〜７．５のｐＨは投与後４ないし５時間までは現われず
、若し この時期の後に速度を試験すると。
Ｒ１’ｆＪｆｆ） ｐＨ１，２ユＨ５，し ｐＨ
７，５ｇ 、７７ ８１ ８５ＰＨ
依存性はイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）における重要性
はほとんどなく、被覆層のｐＨ溶解性の函数である。イ
ン・ビボ条件下においては、放出は摂取後間もなく約ｐ
Ｈ１で始まり、その結果“激発効果″は起こらない、７
〜７．５のｐＨは投与後４ないし５時間までは現われず
、若し この時期の後に速度を試験すると。
それらは本質的にｐＨに無関係に見える。
ｅ）被覆 Ｊの 出特性に する基 重合体含量の影響
核の処方：実施例１（ｆ）に同じ。
被覆層：実施例２（ｄ）に同じ。
被覆工程は上に記述したのと同じである。
錠剤当り５．５■の理論的な被覆層を付着させた。
２ １２．３ ２５．４ ２６．６４
− ４０．９ −６
６２．２ −８ − ７７．２
−１０ ８３．７ ８６．５ ８１
．０１２ ９２．１ ９２．７ ８８．６
放出曲線の変更における柔軟性は錠剤の核及び被覆層の
重合体含量を変えることにより達成される。
− ４０．９ −６
６２．２ −８ − ７７．２
−１０ ８３．７ ８６．５ ８１
．０１２ ９２．１ ９２．７ ８８．６
放出曲線の変更における柔軟性は錠剤の核及び被覆層の
重合体含量を変えることにより達成される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、（１）少なくとも２０％の誘導体化 セルロースゲル化剤と該ゲル化剤に均一に分散した薬物
と任意に医薬的に受容し得る賦形剤とを含む核基質、及
び（２）徐々に溶解する透水性誘導体化セルロース性重
合体である、前記核基質を包囲する被覆層から成る経口
投与形体の徐放性医薬組成物。 ２、核基質は、緩衝剤を含む特許請求の 範囲第１項記載の経口投与形体の徐放性医薬組成物。 ３、緩衝剤はクエン酸である特許請求の 範囲第２項記載の経口投与形体の徐放性医薬組成物。 ４、核基質ゲル化剤はヒドロキシプロピ ルメチルセルロースである特許請求の範囲第１項ないし
第３項のいずれか１項に記載の経口投与形体の徐放性医
薬組成物。 ５、ヒドロキシプロピルメチルセルロー スは約４，０００センチポイズの粘度を持つ特許請求の
範囲第４項記載の経口投与形体の徐放性医薬組成物。 ６、被覆層中の誘導体化セルロース性重 合体は透水性水不溶性膜形成剤である特許請求の範囲第
１項ないし第５項のいずれか１項に記載の経口投与形体
の徐放性医薬組成物。 ７、膜形成剤はエチルセルロースである 特許請求の範囲第６項記載の経口投与形体の徐放性医薬
組成物。 ８、薬物は（＋）−トランス−１ａ，２， ３，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−９−ヒドロキシ−４
−（１−プロピル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］−１
，４−オキサジン塩酸塩である特許請求の範囲第１項な
いし第７項のいずれか１項に記載の経口投与形体の徐放
性医薬組成物。 ９、活性成分を任意に医薬的に受容し得 る賦形剤と共に均一に分散してある誘導体化セルロース
ゲル化剤の基質を形成し、徐々に溶解する透水性誘導体
化セルロース性重合体を含む被覆層を前記基質上に形体
することから成る前記活性成分を含む経口投与形体の徐
放性医薬組成物の製造法。
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