JP3150763B2 - 緩衝処理されたマトリツクスアスピリン錠剤 - Google Patents

緩衝処理されたマトリツクスアスピリン錠剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】本発明は一般的には緩衝処理されたアス
ピリン錠剤に関するものであり、そして緩衝液およびゲ
ル−生成用マトリックス物質と共に均一混合物中に調合
することのできる重合体でコーテイングされたアスピリ
ン結晶に関するものである。
【０００２】
【発明の背景】アスピリンは、鎮痛剤、解熱剤および抗
リューマチ剤として広く使用されている。アスピリン治
療の主な欠点は固体アスピリンと胃粘膜との直接的接触
により引き起こされる胃腸刺激であり、それが胃腸出血
を引き起こす。胃腸出血を減じるために緩衝処理された
アスピリン錠剤が開発されている。しかしながら、これ
らの多層錠剤は時には無効であると証明されている。
【０００３】
【発明の要旨】アスピリン溶解度の増加を助けるために
コーテイングされているアスピリン結晶付近で約ｐＨ５
の小環境を与えるための、水性−ベースの重合体でコー
テイングされたアスピリン結晶、緩衝系および親水性の
ゲル−生成用マトリックス物質の均一混合物を含んでな
る組成物。好適な錠剤調合物は、３−６重量％のポリビ
ニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースからなる群から選択される水性−ベースの重合体で
コーテイングされたアスピリン結晶、少なくとも２５重
量％の炭酸カルシウム緩衝液、および約５−１５重量％
より少ない水溶液中に溶解された時に低い粘度を与える
ことのできるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含
有している。調合物を混合して均一混合物を与え、そし
て一般的装置を用いる直接的圧縮により錠剤とすること
ができる。
【０００４】
【発明の記載】緩衝処理されたアスピリン錠剤の無効性
は多層化された錠剤に伴う付着問題のためであるかもし
れないと、ある研究者達は主張した。錠剤の消化時に、
層はそれらの界面で積層しているかもしれず、もはやア
スピリンおよび緩衝液は非常に接近していない。従っ
て、アスピリン付近の緩衝液の量は胃液のｐＨに影響を
与えるには不充分なものであり、従ってアスピリンの溶
解度の増加において無効である。
【０００５】本発明の目的は、アスピリンおよび緩衝液
が錠剤マトリックス全体にわたり均一に混合されている
ような独特な緩衝処理されたアスピリン錠剤を製造する
ことである。この目的は、グラットＧＰＣＧ５流動床を
用いてアスピリン結晶を水性−ベースの重合体コーテイ
ング系でコーテイングすることにより、達成された。コ
ーテイングはアスピリンおよび錠剤成分の非相容性に対
する保護遮蔽剤として作用している。コーテイングされ
たアスピリン結晶を錠剤マトリックス中に加え、それを
溶解、マイクロ−ｐＨ、および安定性研究を使用して評
価した。系の目標は、 １．錠剤を完全に侵食されるまでそのままに保つため
に、ゲル−生成用マトリックス物質を用いて錠剤が個別
粒子に崩壊するのではなく錠剤の侵食を得ること、 ２．胃液が錠剤マトリックスに浸透するにつれて緩衝液
の溶解により錠剤内およびその付近でのｐＨ増加の小環
境を製造し、それがアスピリン溶解度の増加を助けるこ
と、 ３．急速なアスピリン放出速度および許容可能な安定性
を示す錠剤を製造すること、 ４．一般的な錠剤および水性フィルムコーテイング技術
並びに装置を用いて直接的に圧縮された錠剤を調合する
ことにより経済的なシステムを製造することであった。
【０００６】緩衝処理されたアスピリン錠剤組成物は、
溶解時に約ｐＨ５の小環境にするための、水性−ベース
の重合体でコーテイングされたアスピリン結晶、緩衝系
および親水性のゲル−生成用マトリックス物質を含んで
なっている。さらに、該組成物は結合剤および疎水性潤
滑剤並びに錠剤化または安定性を促進させるための他の
賦形薬を含有することもできる。
【０００７】水性−ベースの重合体コーテイングは、ア
スピリン結晶が溶解前に他の錠剤成分類と反応するのを
防止するのに充分な保護を与えなければならない。有用
な重合体には下記のものが包含されることが見いだされ
ているがそれらに限定されるものではない：ポリビニル
ピロリドン（ＰＶＴ、例えばプラスドンＫ２９−３２、
ＧＡＦコーポレーション、ニューヨーク、ＮＹ）、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（ダウ・ケミカル・カ
ンパニー、ミッドランド、ＭＩから得られるＨＰＭＣ、
例えばＨＰＭＣ Ｅ１５ＬＶ、ＨＰＭＣ Ｅ５、およびＨ
ＰＭＣ Ｅ３プレミウム）、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース（ハーキュレス・インコーポレーテッド、
ウィルミントン、ＤＥから得られるＮａＣＭＣ、例えば
ＮａＣＭＣ ７ＬＦおよびＮａＣＭＣ ７ＭＦ）、約２０
−１００μｍの間の粒子寸法を有する微結晶性セルロー
ス（ＦＭＣコーポレーション、フィラデルフィア、ＰＡ
から得られるＭＣＣ、例えばアヴィセルＰＨ１０１、ア
ヴィセルＰＨ１０３、アヴィセルＲＣ５９１およびアヴ
ィセルＣＬ６６１）、並びにヒドロキシプロピルセルロ
ース（ハーキュレス・インコーポレーテッド、ウィルミ
ントン、ＤＥから得られるＨＰＣ、例えばクルセルＥＦ
およびクルセルＬＦ）。
【０００８】親水性のゲル−生成用マトリックスは、調
節放出調合物用にしばしば使用されているゲル−生成用
マトリックス物質、例えばダウ・ケミカル・カンパニ
ー、ミッドランド、ＭＩ、４８６７４により製造された
ＨＰＭＣ Ｋシリーズ、を用いて製造することができ
る。アスピリンの急速な崩壊および放出を得ることが本
発明の目的であるため、例えばＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶ
の如きシリーズのうちで低粘度のものが好適であり、そ
してそれは錠剤調合物の約１５重量％以下の濃度で使用
しなければならない。
【０００９】緩衝系は、ゲル−生成用マトリックス物質
と一緒になって錠剤の試験管内溶解時に約ｐＨ５の小環
境を与えるものである。好適な緩衝液は錠剤重量の少な
くとも２５％の濃度の炭酸カルシウムである。この緩衝
液の使用は、大量のナトリウムの添加が回避されそして
カルシウム補充を与えるという追加利点を有している。
【００１０】錠剤の直接的圧縮調合物は、例えば機械的
強度および崩壊の如き希望する錠剤性質を得るための賦
形薬並びに錠剤化工程中のダイからの錠剤の放出を促進
させるための潤滑剤の添加を一般的に必要としている。
そのような成分類は当技術の専門家には公知であり、そ
して緩衝処理されたアスピリン系の成分類、特にアスピ
リン、との非相容性を避けるように選択すべきである。
アスピリン調合物に対するそれらの影響のために特に好
適な二成分は、賦形薬としての微結晶性セルロースおよ
び潤滑剤としてのステアリン酸である。賦形薬は、緩衝
液、崩壊剤、流動促進剤および／または希釈剤などの多
機能で作用する。有用な微結晶性セルロースには、約２
５−約１５０マイクロメートルの、好適には約２５−７
５マイクロメートルの、最も好適には約５０マイクロメ
ートルの、粒子寸法範囲を有するものが包含される。疎
水性潤滑剤が好適である。潤滑剤とアスピリンとの非相
容性を回避するために特別な注意を払うべきである。有
用な潤滑剤には、野菜ステアリンおよび滑石並びに当技
術の専門家が容易に利用できる他のものが包含される。
【００１１】アスピリン結晶を水性ベースの重合体で好
適には流動床コーテイング装置を用いてコーテイング
し、コーテイングされたアスピリン結晶を緩衝液、ゲル
−生成用マトリックス物質および錠剤化を促進させて均
一混合物を製造するために希望される他の成分類と混合
することにより、調合物を製造することができ、そして
次に一般的装置を用いる直接的圧縮により錠剤を製造す
ることができる。コーテイング用に有用なアスピリン結
晶は２０−２００メッシュの間でなければならず、最も
好適には２０−約５０メッシュまでの間の粒子寸法であ
る。
【００１２】下記の実施例は本発明の好適態様を記載し
ているが、特許請求の範囲によってのみ規定されている
発明の適用性を限定しようとするものではない。
【００１３】
【実施例】投与形の製造は一般的な錠剤化および水性フ
ィルムコーテイング技術並びに装置に制限されていた。
全ての物質はＦＤＡ認可を受けており、そして有機溶媒
の使用は回避された。示されている全ての百分率は断ら
ない限り重量／重量によるものである。
【００１４】実施例１ アスピリン結晶のコーテイング 水性ベースの重合体コーテイング溶液の製造 各成分の量を重量測定した。重量測定はオハウス二皿天
秤上で行われた。（オハウス・ダイアル−Ｏ−グラム天
秤、シリーズ２０００、２ｋｇ容量、オハウス、フロラ
ーム・パーク、ＮＪ）重合体を蒸留水中にゆっくり分散
させた。船舶用プロペラ・ミキサーにより撹拌した。
（ライトニン・ミキサー、ミキシング・イクイップメン
ト・カンパニー、ロチェスター、ＮＹ。）熱水中への分
散が必要なセルロース系重合体のために、重合体の添加
前に蒸留水を熱板上で３０℃に加熱した。コーテイング
溶液は使用時まで冷蔵庫内に貯蔵されており、そして製
造後４８時間以内に使用されなかった場合には廃棄され
た。適当な重合体の分散および良好な混合後に、例えば
可塑剤および着色剤の如き添加物を加えた。可塑剤をセ
ルロース系重合体コーテイング溶液の一部に加えて、機
械的応力に耐えられる比較的柔軟で比較的強いフィルム
を製造した。最も有効な可塑剤はそれらが可塑化する重
合体と構造が良く似ているものである。可塑剤を必要と
する重合体は、大量部分のヒドロキシル基を含有してい
るセルロースエーテル類である。従って、それらは例え
ばポリオール類、グリセロール、プロピレングリコー
ル、および分子量が２００−８０００のポリエチレング
リコール類の如きヒドロキシル−含有物質を用いて最も
良好に可塑化される。着色剤を視覚的助剤としてコーテ
イング溶液中に加えた。水性のフィルムコーテイングに
おいては、水溶性染料のアルミニウムレーキが使用され
た。この研究では、アルミニウムＦＤ＆Ｃレッド＃３が
０.０１％の濃度で使用された。この研究で使用された
代表的な水性ベースの重合体コーテイング溶液は表１に
示されている。
【００１５】
【表１】 表１ 水性ベースの重合体コーテイング溶液に関する代表的処方成分 ％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ Ｅ５) 6.0 プロピレングリコール 1.0 ＦＤ＆Ｃレッド＃３ 0.01 蒸留水 100にするのに充分な量 標準的なコーテイングなべおよび空気懸濁式６インチカ
ラムを使用して１００−２００メッシュのアスピリン結
晶付きの有効重合体をふるいにかけた。その後の研究で
は、２０−２００メッシュのアスピリン結晶を成功裡に
コーテイングできたことが示された。（プロピレングリ
コールはルガー・ケミカル・カンパニー、アーヴィント
ン、ＮＹから得られ、ＦＤ＆Ｃレッド＃３はワーナー・
ジェンキンソン、セントルイス、ＭＯから得られた。）
ふるいわけ後に、グラットＧＰＣＧ５コーテイングを好
適方法として使用してアスピリン結晶をコーテイングし
た。
【００１６】アスピリン結晶のグラットＧＰＣＧ５コー
テイング 頂部−噴霧、底部−噴霧および正接−噴霧流動床コーテ
イング方法を用いてアスピリン結晶を成功裡にコーテイ
ングした。コーテイング用の好適装置は，頂部−噴霧装
置を備えたグラットＧＰＣＧ５流動床である（頂部−噴
霧装置を備えたグラットＧＰＣＧ５流動床、グラッ
ト）。好適工程では、５キログラムのアスピリン結晶充
填量を生成物容器中に入れた。結晶を膨張室中で流動化
させた。噴霧ノズルが膨張室中に下の方に置かれてお
り、結晶が比較的高い粘度で移動した時に液体が適用さ
れた。これにより、表面の湿潤化が最小となりそして集
塊化が抑制された。フィルターを使用して担持されてい
る結晶を流出してくる工程空気流から分離した。コーテ
イング方法の開始前にポンプにコーテイング溶液で目盛
り付けをした。タービンを作動させ、そして工程空気を
５５℃に加熱した。噴霧および振盪サイクルを始動さ
せ、そしてコーテイング溶液が完全に枯渇するまで連続
的に運転した。コーテイングされたアスピリン結晶床を
１０分間にわたり乾燥し、そして生成物を３５℃に冷却
した。生成物を除去し、重量測定し、そして２０メッシ
ュスクリーンを通して塊を除去した。
【００１７】上記で論じられている如くして製造された
コーテイングは６インチのウルスター挿入口を有するユ
ニグラット（ユニグラット・ラボラトリー・６インチ・
コーテイングカラム、グラット、７８５９、ホルテンゲ
ン・ブリンゼン、ドイツ）および標準的なコーテイング
なべ（コルトン・スタンダード・パン・コーター、ヴェ
クトル・コーポレーション、マリオン、ＩＡ）を用いて
適用することもできる。
【００１８】実施例２ 好適調合物 下記の５成分類：３−６％のポリビニルピロリドンであ
らかじめコーテイングされている５０重量％のアスピリ
ン結晶（１００−２００メッシュ）；２５％の炭酸カル
シウム緩衝液；ゲル生成用親水性マトリックス物質とし
ての５−１５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（Ｋ１００ＬＶ）；賦形薬／結合剤としての１４.５−
１９.５％の微結晶性セルロース（アヴィセルＰＨ１０
１）；および疎水性潤滑剤としての０.５％ステアリン
酸を含有している錠剤を製造した。全ての物質は供給さ
れながら使用された。
【００１９】錠剤調合物の成分類を重量測定しそして混
合した。６５０ミリグラム（ｍｇ）の試料をカルヴェル
・ラボラトリー・プレス（フレッド・Ｓ・カルヴェル、
シン、サミット、ＮＪから）上で１／２インチ・パンチ
およびダイを用いて５０００ポンド（ｌｂｓ）の圧縮圧
力において圧縮した。標準的なＵ.Ｓ.Ｐ.溶解方法IIを
使用して緩衝処理されたマトリックス錠剤からのアスピ
リン放出を評価した。溶解媒体は９００ミリリットル
（ｍＬ）の３７℃、ｐＨ１.２の模擬胃液であった。適
当な時間間隔で３個の試料を採取しそして高性能液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してアスピリンお
よびサリチル酸に関して分析した。
【００２０】調合物を１６ステーション・ストロークス
Ｂ−２タブレットプレス（ストロークスＢ−２タブレッ
トＲＢ２マシン、Ｆ.Ｊ.ストロークス・マシン・カンパ
ニー、フィラデルフィア、ＰＡ）上で一定割合で測量し
そして運転した。錠剤硬度および浮遊度を標準的方法に
より評価した。錠剤をＵ.Ｓ.Ｐ.方法IIすなわちパドル
方法を用いる溶解試験にかけた。緩衝液および完全に侵
食されるまで錠剤をそのままに保つゲル−生成用マトリ
ックス物質により増加したｐＨの小環境が緩衝処理され
たマトリックス錠剤内およびその付近で生じたという仮
説を評価するための試験も行った。
【００２１】試験は、コーテイング水準が増加するにつ
れて錠剤溶解速度が減少することを示していた。比較的
高い水準（３−６％）のＰＶＰでコーテイングされたア
スピリン結晶は０−２％のＰＶＰでコーテイングされた
結晶より満足のいく相当遅いアスピリン放出速度を有し
ていた。視覚的観察では、錠剤は個別粒子に崩壊すると
いうよりむしろ侵食したことが注目された。さらに、重
合体コーテイングの使用により減成生成物であるサリチ
ル酸の生成を減少させることができて改良されたアスピ
リン安定性を与えることも示された。
【００２２】種々の緩衝系水準に関するアスピリン放出
特徴は、侵食性錠剤マトリックスからの好ましい急速な
アスピリン放出速度を生じるには少なくとも約２５％の
炭酸カルシウム緩衝液が必要であることを示していた。
放出速度は約４０％の炭酸カルシウム緩衝液まではあま
り差異はなかった。しかしながら、比較的低い水準の方
が好ましく、その理由は高い緩衝液水準では錠剤調合物
を大程度に変更できないからである。
【００２３】
【表２】 表２ 比例研究で製造された錠剤調合物の物理的性質 調合物* 重量変動 硬度 溶解速度 ＡＳＡ型 (ｍｇ)** (ｋｐ) (％ＡＳＡ／３０分) ＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶ水準 コーテイングされていないＡＳＡ ５％ ＨＰＭＳ Ｋ１００ＬＶ 653.8 8.4 99.2 ３％コーテイングされたＡＳＡ ５％ ＨＰＭＳ Ｋ１００ＬＶ 652.5 9.0 99.9 ３％コーテイングされたＡＳＡ ５％ ＨＰＭＳ Ｋ１００ＬＶ 651.5 9.4 92.2 ３％コーテイングされたＡＳＡ５％ ＨＰＭＳ Ｋ１００ＬＶ 654.2 9.8 96.0 * 調合物は２５％緩衝系アヴィセルＰＨ１０１および０.５％ステアリン酸も含 有していた。
【００２４】**標準的誤差は２.５ｍｇ−５.７ｍｇの間
の範囲であった。
【００２５】表２は、ストロークスＢ−２ １６ ステー
ション・タブレット・プレス上で２キログラム（ｋｇ）
パイロット・ロットに比例されている実験錠剤の調合物
および物理的性質を示している。これらの実験に関する
浮遊度は許容可能範囲の外であったが、それは錠剤硬度
を増加させることによりまたは他の賦形薬を加えること
により改良することができる。製造されたバッチの全て
に関する重量変動は最小であった。錠剤硬度および溶解
度は許容可能な範囲内であった。９０％より多いアスピ
リンが調合物の全てに関して放出され、それは錠剤プレ
ス上での直接圧縮調合物の適当な混合および流動のため
に錠剤の良好な内容物均一性を示していた。緩衝系によ
る錠剤マトリックス内およびその付近での増加されたｐ
Ｈの小環境および錠剤侵食の存在を確認するために、マ
イクロ−ｐＨ研究を行った。アスピリンおよび緩衝液は
錠剤侵食中に非常に接近して保有されていた。模擬胃液
が錠剤の芯に浸透するにつれて緩衝液は固化し、それに
より錠剤マトリックス内およびその付近で比較的高いｐ
Ｈが生じた。増加したｐＨにより、模擬胃液の低いｐＨ
に対する増加されたアスピリン溶解度が得られた。マイ
クロｐＨ特徴は、錠剤マトリックス内およびその付近の
ｐＨが錠剤侵食工程全体にわたり約ｐＨ５に保たれてい
たことを示していた。錠剤が完全に侵食された後には、
もはや錠剤が存在していないためにｐＨは劇的にｐＨ
１.２に低下した。溶解媒体のかさｐＨも監視された。
模擬胃液のｐＨはｐＨ単位の１／１０または２／１０し
か変動せず、そのことは緩衝液が９００ｍＬの溶解媒体
全体のｐＨを変化させなかったことを示している。
【００２６】マトリックス系中のヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶ）の濃度増加
は、溶解中に錠剤上に生成するゲルの粘度を増加させ
た。従って、ＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶの水準における増
加は緩衝処理されたマトリックス錠剤からのアスピリン
放出の減少をもたらすであろう。この性質は、約５−約
２５％のＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶを用いて製造された錠
剤に対して模擬胃液中で観察された。約５−約２５％の
ＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶを含有している好適な調合物は
望ましい急速なアスピリン放出速度を与えた。約１３.
７５％−約２５％の全錠剤重量のゲル−生成用マトリッ
クス物質水準が、長期にわたる放出特性を有する錠剤を
与えた。
【００２７】緩衝液は主として錠剤表面においておよび
錠剤マトリックス付近のゲル質層内で作用する。２５％
の緩衝液では、系は約５のｐＨを５−６分にわたり保っ
て、錠剤を完全に侵食させ、その後にマイクロ−ｐＨは
模擬胃液のｐＨに低下した。この錠剤調合物を用いると
完全侵食に充分である時間にわたりそのｐＨを保つには
１５％緩衝液では不充分であった。同様に、この錠剤調
合物に関しては、３５％緩衝液のマイクロ−ｐＨ特徴も
一定でなかった。ｐＨは時間につれて減少し、それはこ
の調合物中の緩衝液の比較的高い水準が緩衝液系の崩壊
機構の性質により錠剤マトリックスの分解を引き起こし
たこと示している。緩衝液を置換すると、炭酸マグネシ
ウムも侵食工程全体にわたり一定のマイクロ−ｐＨを保
つことが示された。
【００２８】５、１０または１５％のゲル−生成用マト
リックス物質を用いて製造された錠剤に関するマイクロ
−ｐＨ特徴は、５および１０％水準が非常に似ている性
能を表すことを示していた。１５％水準もマイクロ−ｐ
Ｈを５に保っていた。しかしながら、このゲル生成剤の
水準はあまり好ましくなく、その理由は比較的粘着性で
あるゲル層が生成し、それが完全な重合体の水和に必要
な時間の増加のために錠剤侵食時間の減少を引き起こす
からである。
【００２９】特許請求の範囲によってのみ規定されてい
る本発明の精神および範囲から逸脱しない限り、ここで
使用されている割合および成分における多くの改変を行
えることを、理解すべきである。
【００３０】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【００３１】１．アスピリン溶解度の増加を助けるため
にコーテイングされているアスピリン結晶付近で約ｐＨ
５の小環境を与えるための、水性−ベースの重合体でコ
ーテイングされたアスピリン結晶、緩衝系および親水性
のゲル−生成用マトリックス物質の均一混合物を含んで
なる組成物。
【００３２】２．さらに結合剤および疎水性潤滑剤も含
有している、上記１の組成物。
【００３３】３．水性−ベースの重合体がポリビニルピ
ロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースか
らなる群から選択される、上記１の組成物。
【００３４】４．親水性のゲル−生成用マトリックス重
合体が低粘度溶液を与えることのできるヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースである、上記１の組成物。
【００３５】５．緩衝系が炭酸カルシウムおよび炭酸マ
グネシウムからなる群から選択される、上記１の組成
物。
【００３６】６．３−６重量％のポリビニルピロリドン
でコーテイングされたアスピリン結晶、少なくとも２５
重量％の炭酸カルシウム緩衝液および約５−１５重量％
より少ない水溶液中に溶解された時に低い粘度を与える
ことのできるヒドロキシプロピルメチルセルロース重合
体の均一混合物を含んでなる組成物。
【００３７】７．さらに結合剤および疎水性潤滑剤も含
有している、上記６の組成物。
【００３８】８．結合剤が微結晶性セルロースでありそ
して疎水性潤滑剤がステアリン酸である、上記７の組成
物。
【００３９】９．アスピリン結晶が２０−２００メッシ
ュの粒子寸法を有する、上記６の組成物。
【００４０】１０．重量で ａ．約３−約６％のポリビニルピロリドンでコーテイン
グされている約５０％のアスピリン結晶、 ｂ．約２５％−約４０％の炭酸カルシウム緩衝液、 ｃ．約５−約１５％より少ないゲル−生成用親水性マト
リックス物質、および ｄ．１０−２０％の微結晶性セルロース を含んでなる、均一な緩衝処理されたアスピリン錠剤。
【００４１】１１．アスピリン結晶が２０−２００メッ
シュの間の粒子寸法を有しておりそして微結晶性セルロ
ースが約２５−７５マイクロメートルの間の粒子寸法を
有している、上記１０の均一な緩衝処理されたアスピリ
ン錠剤。
【００４２】１２．ａ．流動床コーテイング装置を用い
て２０−２００メッシュのアスピリン結晶を３−６重量
／重量％のポリビニルピロリドンでコーテイングし、 ｂ．コーテイングされたアスピリン結晶を緩衝系および
ゲル−生成用マトリックス物質と混合して、溶解時にコ
ーテイングされたアスピリン結晶付近で約ｐＨ５の小環
境を与えることのできる均一混合物を与え、 ｃ．該均一混合物の直接的圧縮により錠剤を製造する段
階を含んでなる、緩衝処理されたアスピリン錠剤の製造
方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/616 A61K 9/20 A61K 47/02 A61K 47/32 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アスピリン溶解度の増加を助けるために
    コーテイングされているアスピリン結晶付近で約ｐＨ５
    の小環境を与えるための、水性−ベースの重合体でコー
    テイングされたアスピリン結晶、緩衝系および親水性の
    ゲル−生成用マトリックス物質の均一混合物を含んでな
    る組成物。
  2. 【請求項２】 ３−６重量％のポリビニルピロリドンで
    コーテイングされたアスピリン結晶、少なくとも２５重
    量％の炭酸カルシウム緩衝液および約５−１５重量％よ
    り少ない水溶液中に溶解された時に低い粘度を与えるこ
    とのできるヒドロキシプロピルメチルセルロース重合体
    の均一混合物を含んでなる組成物。
  3. 【請求項３】 重量で ａ.約３−約６％のポリビニルピロリドンでコーテイン
    グされている約５０％のアスピリン結晶、 ｂ.約２５％−約４０％の炭酸カルシウム緩衝液、 ｃ.約５−約１５％より少ないゲル−生成用親水性マト
    リックス物質、および ｄ.１０−２０％の微結晶性セルロース を含んでなる、均一な緩衝処理されたアスピリン錠剤。
  4. 【請求項４】 ａ.流動床コーテイング装置を用いて２
    ０−２００メッシュのアスピリン結晶を３−６重量／重
    量％のポリビニルピロリドンでコーテイングし、 ｂ.コーテイングされたアスピリン結晶を緩衝系および
    ゲル−生成用マトリックス物質と混合して、溶解時にコ
    ーテイングされたアスピリン結晶付近で約ｐＨ５の小環
    境を与えることのできる均一混合物を与え、 ｃ.該均一混合物の直接的圧縮により錠剤を製造する 段階を含んでなる、緩衝処理されたアスピリン錠剤の製
    造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20020022058A1 (en) * 2000-07-08 2002-02-21 Lovercheck Dale R. Unit dose of material in system and method
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3341416A (en) * 1963-12-11 1967-09-12 Ncr Co Encapsulation of aspirin in ethylcellulose and its product
US3946110A (en) * 1974-05-30 1976-03-23 Peter, Strong Research And Development Company, Inc. Medicinal compositions and methods of preparing the same
US4153677A (en) * 1978-05-18 1979-05-08 Sterling Drug Inc. Controlled-release composition
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4555399A (en) * 1983-11-18 1985-11-26 Key Pharmaceuticals, Inc. Aspirin tablet
LU85943A1 (fr) * 1985-06-12 1987-01-13 Galephar Comprimes pharmaceutiques permettant l'administration aisee de pellets, leur preparation et leur utilisation
US4857337A (en) * 1988-05-24 1989-08-15 American Home Products Corp. (Del) Enteric coated aspirin tablets
US4869984A (en) * 1988-12-21 1989-09-26 Eastman Kodak Company Electrophotographic elements containing certain naphthoquinone derivatives as electron-transport agents
US4970081A (en) * 1989-01-03 1990-11-13 Sterling Drug Inc. Controlled-release, low-dose aspirin formulation and method of treating vascular occlusive disease therewith

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