JPH0635383B2 - ケトプロフエンの経口投与のための放出が制御された錠剤及びその製造方法 - Google Patents

ケトプロフエンの経口投与のための放出が制御された錠剤及びその製造方法

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JPH0635383B2
JPH0635383B2 JP59051310A JP5131084A JPH0635383B2 JP H0635383 B2 JPH0635383 B2 JP H0635383B2 JP 59051310 A JP59051310 A JP 59051310A JP 5131084 A JP5131084 A JP 5131084A JP H0635383 B2 JPH0635383 B2 JP H0635383B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は2−(3−ベンゾイルフエニル)−プロピオン
酸、即ちケトプロフエン(ketoprofen)として知られてい
る強力な非ステロイド系抗炎症剤を含有する経口投与の
ための組成物に関する。
ケトプロフエンは消化器管の上部から非常に急速に吸収
される。これは半減期が短かく迅速に排除される。
経口投与のためのケトプロフエンの有用な形態、例えば
迅速な溶解速度を有するゼラチンカプセル剤は、ケトプ
ロフエンの吸収速度を改善しない。有効投与のために
は、50mgの投薬量を含む2つのゼラチンカプセル剤を
1日2〜3回投与すること必要である。結果として、繰
返し投与のために比較的高い最大血漿濃度のピークが付
随し、これが胃の非耐性(intolerance)現象を引起こす
ことがある。
1日当りの投与回数を減じ、最大濃度のピークを平らに
し、且つ治療学的に有効な血漿の濃度を少くとも12時
間維持するために、ケトプロフエンを徐放するケトプロ
フエンの経口用の、放出が制御された形態を患者に投薬
しうることは有利である。
今回、ケトプロフエンの放出を制御しうる錠剤が製造で
きることが見い出された。
本発明によれば、胃の中ではケトプロフエンを実質的に
放出せず腸内でのケトプロフエンの放出が制御された経
口投与のためのケトプロフエン錠剤はケトプロフエンを
胃−抵抗性コーテイングで被覆された親水性ヒドロキシ
エチルセルロースマトリツクス中に含有するものであ
る。
胃−抵抗性コーテイングは、刺激性活性物質と胃の粘膜
との間の直接的な接触を回避することを可能にする。胃
−抵抗性コーテイングの崩壊は胃液及び腸液間に存在す
るpH差のために胃を通りすぎてから起こる。このコー
テイングがなけば、親水性ヒドロキシエチルセルロース
マトリツクスは活性物質の放出を調節することに一部は
役立ちうる。
親水性ヒドロキシエチルセルロースマトリツクスの機能
は概略的に次の3つの段階に分類できる: 1) 腸液の作用のもとに、親水性マトリツクスを作る
ヒドロキシエチルセルロースの水和及びゲル化によつ
て、ゲル化された障壁が表面上に形成される。錠剤の表
面付近にある活性物質のいくつかの粒子は同時に溶解す
る。この部分は初期用量を構成する。
2) 水は錠剤中へ浸透し、順次活性物質が溶液中へ拡
散する。水は同心円状に錠剤中へ進み、ヒドロキシエチ
ルセルロースを水和して深くなつた場所に新しいゲル化
された障壁を形成する。これは順次ケトプロフエンを放
出せしめる。活性物質は水の侵入する先端において溶解
し、ゲル化された障壁中を拡散する。
3) ゲル化された障壁によつて形成されるヒドロゲル
は、腸液に最も露呈された錠剤の表面から徐々に崩壊し
はじめる。2つの現象、即ち固体形の活性物質によつて
形成された骨格の崩壊及び重合体の膨潤と関連した重合
体ネツトワークのゆるみ、がヒドロゲルの構造的崩壊に
おいて競合する。
粘稠な障壁の構造崩壊が適当に機能するこの複雑な系に
対して、親水性重合体の膨純は錠剤の崩壊を引起こさな
いで表面上にゲル化された障壁を形成しえねばならな
い。錠剤の物体を溶解するゲル化効果及びそれを分散さ
せる傾向のある崩壊効果の間には競合がある。この競合
には多くの因子が関与する。中でも親水性重合体の水溶
液中における粘度、その水和速度、そのゲル化速度、そ
して更にその錠剤中における粒径及び濃度を挙げること
ができる。それ故に水溶液中における粘度が高いが、適
当な時間内に表面上にゲル障壁を生成する親水性の重合
体を用いることは特に有利である。更に親水性重合体は
活性物質と適合性であり且つ製薬学的に許容できるもの
でなければならない。
特に適する親水性重合体は、ヒドロキシエチルセルロー
ス、より具体的にはNatroscl 250 HHX(Hercules社の登
録商標)を用いることが特に有利である。
ヒドロキシエチルセルロースは、水性相、胃媒体又は腸
媒体に浸漬後の、錠剤内におけるケトプロフエンの放出
を調節する親水性マトリツクスの形成を可能にする。こ
のケトプロフエンと適合しうる重合体は錠剤の崩壊を防
止するのに十分であり、同時に活性物質の制御された放
出に適当な架橋ネツトワツクを形成するゲル化速度とい
う利点をもつている。ヒドロキシエチルセルロースは水
溶液中における高粘度と微粒子径を有し、顆粒に圧縮成
形性を与える。胃−抵抗性コーテイングは、ケトプロフ
エンの放出を更に遅らせ且つ刺激性活性物質と胃の粘膜
との間の直接的接触を防止する作用を有する。この胃−
抵抗性コーテイングは好ましくはセルロースアセトフタ
レートであるが、他の胃−抵抗性重合体も使用できる。
本発明による錠剤は、他の添加剤、例えば希釈剤(例え
ば燐酸二カルシウム、澱粉、ラクトース及び微結晶性セ
ルロース)、結合剤(例えばポリビニルピロリドン及び
澱粉ペースト)、湿潤剤、滑沢剤(例えばステアリン酸
マグネシウム、ポリオキシエチレングリコール及びコロ
イド状シリカ)及び着色剤を含有することができる。
一般に本発明による錠剤は、ケトプロフエン10〜80
重量%、ヒドロキシエチルセルロース10〜60重量%
及び胃−抵抗性コーテイング0.5〜10重量%を含有
する。
本発明の特徴によれば、新規な放出が制御された錠剤
は、ケトプロフエン、ヒドロキシエチルセルロース、及
び随時、例えば上述した如き1種又はそれ以上の添加剤
を含む顆粒を製造し、この顆粒を圧縮して必要量のケト
プロフエンを含有する錠剤とし、次いでこの錠剤を胃−
抵抗性コーテイングでラツカーがけ(lacquering)により
被覆することにより製造される。
顆粒の製造法には、個々のケースによつて乾式顆粒化、
湿式顆粒化或いは所謂直接的圧縮が含まれる。次いで顆
粒を圧縮してケトプロフエンを必要な量で含有する錠剤
を製造する。最後に、錠剤に例えばセルロースアセトフ
タレートの溶液をラツカーがけすることにより、これを
胃−抵抗性コーテイングで被覆する。
本発明による放出が制御されたケトプロフエンは、ケト
プロフエンの粒子及び胃粘膜間のいかなる接触をも防止
し、直ぐに放出する形態のケトプロフエンの場合に起こ
る最大血漿濃度のピークを平らにし、そして特に錠剤が
胃の中を通過する2時間までの間ケトプロフエンの放出
を遅らせ、長時間にわたって有効で且つ約24時間後に
依然検知しうる血漿濃度を維持し、そして通常のゼラチ
ンカプセルと生物学的に同等の形態を製造することを可
能にする。
次の実施例は本発明の実施法を示すものである。
実施例1 次の組成を有する顆粒(5kg)を調製する: ケトプロフエン 40% 燐酸二カルシウム 48% ヒドロキシエチルセルロース 10% ステアリン酸マグネシウム 2% 最初の3つの成分を水と共に顆粒化し、次いでこの顆粒
を通気式炉において45℃で20時間乾燥する。この乾
燥した顆粒を1mmメツシユのふるいを通過させて均一な
大きさにし、次いでステアリン酸マグネシウムと混合す
ることによつて滑沢化する。
この顆粒を、往復式又は回転式圧縮機のいずれかを用い
て圧縮する。そして錠剤の単位重量を、各錠剤がケトプ
ロフエンを選択された投薬量で含有するように調節する
(即ちケトプロフエン200mgの投薬量を含む錠剤に対
して500mg)。
次いで下記の組成: セルロースアセトフタレート 5% エチルフタレート 1.25% 酢酸エチル 46.875% 変性エチルアルコール 46.875% を有する溶液を、タービン中で回転している錠剤に対し
て、圧縮空気ガンを用いて、錠剤1キログラム当り50
0gの割合で噴霧することにより胃−抵抗性ラツカーを
適用する。
このラツカーがけした錠剤を45℃で2時間、そして2
0℃程度の温度で16時間乾燥した後、胃−抵抗性コー
テイングの量はこの被覆された錠剤の重量の3%に相当
する。
実施例2 錠剤の単位重量を250mgに調節してケトプロフエン1
00mgの投薬量を含有する錠剤を製造する以外実施例1
の方法に従う。
実施例3 錠剤の単位重量を375mgに調節してケトプロフエン1
50mgの投薬量を含有する錠剤を製造する以外実施例1
の方法に従う。
本発明の錠剤の効果を試験管内及び生体内で示す。
試験管内では、媒体を交換しうる回転式バスケツトを用
いるUSP法に従い、ケトプロフエン200mgの投薬量
を含む放出が制御された錠剤の溶解速度を、直ぐに放出
する形態の溶触速度と比較した。結果を第I表に要約す
る。
生体内では、ケトプロフエン200mgの投薬量を含有す
る放出が制御された錠剤或いは同じ200mgの投薬量を
含む直ぐに放出する形態の錠剤を、健康な男性に1回投
与した後、血漿濃度(μg/c.c.)を測定することによ
つて放出速度を監視した。10人の処置被験者に対して
得られた平均値での結果を第II表に要約する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−5413(JP,A) 特開 昭56−92816(JP,A) 特開 昭58−174311(JP,A) 特開 昭56−161323(JP,A) 特開 昭48−13512(JP,A) 特開 昭59−25316(JP,A) 医薬品添加物研究会編 実用医薬品添加 物(株)化学工業社発行(昭和49年)P. 108〜112

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】ケトプロフエンを胃−抵抗性コーテイング
    で被覆された親水性ヒドロキシエチルセルロースマトリ
    ツクス中に含有することを特徴とする、胃の中ではケト
    プロフエンを実質的に放出せず腸内でのケトプロフエン
    の放出が制御された経口投与のためのケトプロフエン錠
    剤。
  2. 【請求項2】胃−抵抗性コーテイングがセルロースアセ
    トフタレートである特許請求の範囲第1項記載の錠剤。
  3. 【請求項3】さらに添加剤を含有する特許請求の範囲第
    1または2項記載の錠剤。
  4. 【請求項4】ケトプロフエン10〜80重量%、親水性
    ヒドロキシエチルセルロースマトリツクス10〜60重
    量%及び胃−抵抗性コーテイング0.5〜10重量%を
    含有する特許請求の範囲第1〜3項記載のいずれかの錠
    剤。
  5. 【請求項5】ケトプロフエン、ヒドロキシエチルセルロ
    ース、及び随時1種又はそれ以上の添加剤を含有する顆
    粒を製造し、該顆粒を圧縮して必要量のケトプロフエン
    を含有する錠剤を製造し、そして該錠剤を胃−抵抗性コ
    ーテイングでラツカーがけによって被覆することを特徴
    とする、ケトプロフエンを胃−抵抗性コーテイングで被
    覆された親水性ヒドロキシエチルセルロースマトリツク
    ス中に含有する胃の中ではケトプロフエンを実質的に放
    出せず腸内でのケトプロフエンの放出が制御された経口
    投与のためのケトプロフエン錠剤の製造方法。
JP59051310A 1983-12-21 1984-03-19 ケトプロフエンの経口投与のための放出が制御された錠剤及びその製造方法 Expired - Lifetime JPH0635383B2 (ja)

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JPS60132915A JPS60132915A (ja) 1985-07-16
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GB2151921A (en) 1985-07-31
FR2556965B1 (fr) 1986-08-22
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