JP2010241820A

JP2010241820A - 保護被膜を有する再分散性超微粒状フィルムマトリックス

Info

Publication number: JP2010241820A
Application number: JP2010145720A
Authority: JP
Inventors: Mark A Desieno; エー．デシエノ，マーク; Gregg Stetsko; ステツコ，グレッグ
Original assignee: Elan Pharma International Ltd
Current assignee: Elan Pharma International Ltd
Priority date: 1995-02-13
Filing date: 2010-06-28
Publication date: 2010-10-28
Also published as: DE69627835D1; CA2212803A1; ATE238770T1; JPH11500127A; AU4866996A; WO1996025150A1; EP0812187B1; CA2212803C; US5573783A; EP0812187A1; JP2007112816A; DE69627835T2

Abstract

【課題】より大きな粒度への凝集による生物利用能力の不適切な損失を伴わないで一定の期間、貯蔵され得る、超微粒状薬品を含む医薬組成物を供給する。
【解決手段】立体安定化剤及びフィルム分散剤により会合される、低溶解性薬物の超微粒子を含んで成る医薬フィルムマトリックスが、キャリヤー粒子の表面上に被覆され、そして保護層により被覆される。フィルムマトリックス−被覆キャリヤーを含んで成る医薬組成物は、卓越した生物利用可能性を示し、哺乳類を処理する方法において有用であり、そしてそれらが貯蔵された後、大きな粒子への広範な凝集を伴わないで、再分散され得ることにおいて非常に安定している。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、超微粒状薬物粒子のフィルムマトリックス及びそれを含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、哺乳類を処理するためへの前記組成物の使用にも関する。

発明の背景
生物利用可能性とは、薬物が、投与の後、標的組織に利用できるようになる程度である。多くの要因、たとえば投与形及び種々の性質、たとえば薬物の溶解速度が生物利用可能性に影響を及ぼす。劣った生物利用可能性は、特に、水に不十分に溶解する活性成分を含む医薬組成物の開発において出くわす重要な問題である。水に不十分に溶解する薬物、すなわち約10mg／ml未満の溶解性を有する薬物は、循環中に吸収される前、胃腸管から排除される傾向がある。さらに、水に不十分に溶解する薬物は、十分に溶解する薬物物質と共に主として使用される場合、静脈内投与技法のためには危険である傾向がある。

粒状薬物の溶解速度は、表面積を高めることにより、すなわち粒度を低めることにより早められ得ることが知られている。従って、微細薬物を製造するための方法が研究され、そして医薬組成物における薬物粒子の大きさ及び大きさの範囲を調節するための努力が行なわれて来た。たとえば、乾燥微粉砕技法は、粒度を減じ、そして従って、薬物吸収性に影響を与えるために使用されて来た。しかしながら、Lachman 、など、The Theorg and practice of Industrial Pharmacy, Chapter2, "Milling", p45(1986）(非特許文献１)により論じられている従来の乾燥微粉砕においては、粉末度の限界が、材料が微粉砕チャンバー上で凝集する100 ミクロン（100, 000nm）の領域で達せられる。Lachman 、など(非特許文献１)は、湿式粉砕が粒度をさらに減じることにおいて有益であるが、しかし凝集が約10ミクロン（10,000nm）にその粒度の下限を制限することを示している。しかしながら、汚染に関する関心のために湿式微粉砕に対する医薬業界における偏見が存在する。市販のエアジェット微粉砕技法は、約１〜50μｍ（1,000〜50,000nm）ほどの低い平均粒度の範囲の粒子を提供している。

アメリカ特許第5,145,684 号(特許文献１)は、その表面上に吸着される表面改質剤を有する薬物物質の粒子及び湿式粉砕によるその調製法を開示する。それらの粒子は有意な医薬利用性を示している。記載される適切な表面改質剤は種々のポリマーを包含する。開示される表面改質剤は、酸化エチレン及び酸化プロピレンのブロックコポリマーであるPluronic F68及びF108、エチレンジアミンへの酸化プロピレン及び酸化エチレンの連続的付加に由来する四官能極ブロックコポリマーであるTetronic 908，ドデシル硫酸ナトリウム、ナトリウムスルホ琥珀酸、たとえばAerosol OTＴＭ、ラウリル硫酸ナトリウム、及びTritonＴＭX-200 を包含する。この特許は、良好な生物利用可能性を有し、そしてまた、薬物粒子の凝集による大きさの上昇に対して一般的に鈍感である、超微粒状薬物含有組成物を形成することの困難性を示している。

より大きな粒度への凝集による生物利用能力の不適切な損失を伴わないで一定の期間、貯蔵され得る、超微粒状薬品を含む医薬組成物を供給することが所望される。

米国特許第5,145,684 号

Lachman 、など、The Theorg and practice of Industrial Pharmacy, Chapter2, "Milling", p45(1986）

発明の要約
高い生物利用可能性を示す医薬組成物中に配合されるべく、キャリヤー粒子上に被覆され得る超微粒状薬物粒子を含む安定したフィルムマトリックスが開示される。

より詳しくは、本発明によれば、立体安定剤及びフィルム分散剤により会合される、低溶解性薬物の超微粒子を含んで成る医薬フィルムマトリックスが供給され、ここで前記フィルムの溶解が薬物超微粒子の実質的な再分散をもたらす。

本発明はまた、立体安定剤及びフィルム分散剤により会合される、低溶解性薬物の超微粒子を含んで成るフィルムをその表面上に有する担体粒子を含んで成る安定した医薬組成物を提供し、ここで前記フィルムの溶解が薬物超微粒子の実質的な再分散をもたらす。

本発明の特に価値あり且つ重要な態様においては、立体安定剤及びフィルム分散剤により会合される、低溶解性薬物の超微粒子を含んで成るフィルムをその表面上に有する担体粒子を含んで成る医薬組成物が提供され、ここでフィルムの溶解が薬物超微粒子の実質的な再分散をもたらし、そして前記フィルム上に適用される被膜は、ポリビニルビロリドン／ポリエチレングリコール（PVP/PEG)を含んで成る。

本発明の医薬組成物は、種々の薬物により哺乳類を処理するための方法において有用である。

本明細書に記載される医薬組成物が高い生物利用可能性を示すことは、本発明の特に好都合な特徴である。

本発明のさらにもう１つの好ましい特徴は、前記組成物が、容易に再分散できるので、より大きなサイズへの薬物超微粒子の凝集に対して安定していることである。

他の好ましい特徴は、次の好ましい態様の記載に基づいて容易に明らかになるであろう。

好ましい態様の記載
ひじょうに小さな効果的平均粒度を有する薬物粒子が表面改質剤と共に、粉砕媒体の存在下で湿式微粉砕により調製され得、そしてそのような粒子が安定しており、そして適切には、粒子間引力のために凝集せず、そして予測できない高い生物利用可能性を示す医薬組成物に配属され得るという発見に一部、基づく。本発明はここにおいて、主にその好ましい利用性に関して、即ち医薬組成物への使用のための超微粒状薬物物質に関して記載されているが、他の用途、たとえば像及び磁気記録要素への使用のための粒状分散体の調製において有用であるとも思われる。

本発明の粒子は、薬物物質を含んで成る。その薬物物質は、離散した結晶相として存在する。その結晶相は、たとえば上記で引用されたEPO 275,796 に記載されるような沈殿技法に起因する非結晶、又は非晶相とは異なる。

本発明は広範囲の種類の薬物物質に対して実施可能である。薬物物質は好ましくは、実質的に純粋な形で存在する。薬物物質は、少なくとも１種の液体媒体において不十分に溶解し、そして不十分に分散すべきである。"不十分に溶解する"とは、薬物物質が、水１ml当たり約10mg未満の溶解性及び好ましくは、水1,000,000 部当たり約１部未満の溶解性を有することを意味する。好ましい液体分散媒体は水である。しかしながら、本発明は、薬物物質が不十分に溶解し、そして分散する他の液体媒体、たとえば塩水溶液、ベニバナ油、及び溶媒、たとえばエタノール、ｔーブタノール、ヘキサン及びグリコールにより実施され得る。水性分散媒体のpHは、当業界に知られている技法により調整され得る。

適切な薬物物質は、種々の既知のクラスの薬物、たとえば鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物物質（ペニシリンを包含する）、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン、抗高血圧薬、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウィルス剤、不安緩和性鎮静薬（催眠剤及び神経弛緩薬）、収れん薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、血液生成物及び置換体、心筋変力伝用剤、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制剤（去痰薬及び粘液溶解薬）、診断剤、診断用イメージング剤、利尿剤、ドパミン作用剤（抗パーキンソン仕病剤）、血止め薬、仏リオロジカル（immuriological）剤、脂質調節剤、筋肉弛緩薬、副交感神経作用薬、甲状腺カルシトニン及びビホスホネート、プロスタグラジン、放射性医薬、性ホルモン（ステロイドを包含する）、抗アレルギー薬、刺激剤及び食欲抑制剤、交感神経作用薬、甲状腺剤、血管拡張剤、及びキサンテンから選択され得る。好ましい薬物物質は、経口投与及び静脈内投与のために意図されている。それらの種類の薬物及び個々の種類内の列挙される種は、Martindale, The Extra Pharmacopoeia 、第29版、The Pharmaceutscal Press, London, 1989（この開示は引用により本明細書に組込まれる）に見出される。薬物物質は市販されており、そして／又は当業界において知られている技法により調製され得る。

本発明の実施において有用な薬物物質の好ましく且つ代表的な種は、ダナゾール、ナプロキセン及びミクロスポリンである。

本発明のマトリックスは、立体安定剤を含む。その立体安定剤は、立体安定性質を有する親水性又は両親性化合物、たとえば主鎖、及び小さな分子の相互作用に対して物理的なバリヤーを付与する側鎖を有する物理的又は化学的な固定分子である。立体安定剤の例は、Lieberman, Rieger, Banker Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems, Voluare Ｉに見出され得る。

好ましい立体安定剤は、ゼラチン、カゼイン、レシチン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレート、非結晶性セルロース、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンである。

ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートは、"ポリエチレングリコール1000による酸基のエステル化により結晶性ｄ−αトコフェリル酸スクシネートNFから調製されるものとして"、また450 ℃で約1.06の比重及び約40℃の融点を有する"黄黄色のロウ質固形物"であるものとして、及び"ビタミンＥの経口ダイエット補充物として使用される場合、安全（"GRAS"）であるものとして認識される"ものとして、1983年２月４日付け製品パンフレットにおいて、製造業者（Eastman Chemical Products, Inc., a division of Eeastman Kodak Company, Kingsport, Tennessee 37622)により記載されている。

本発明の観点における第１の組成物における個々のセルロース誘導体、ポリエチレングリコール又はその誘導体及びロウ質固形物の好ましい量は、被膜組成物の約５〜約30重量％である。

本発明の観点における好ましい第１の組成物における個々のヒドロプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーの好ましい量は、被膜組成物の約５〜約15重量％である。

最も好ましい立体安定剤は、ポリビニルピロリドンである。

フィルムマトリックスはまた、フィルム分散剤を含んで成る。フィルム分散剤は、超微粒子の表面と会合される水溶性化合物である。フィルム分散剤は、フィルムの溶解性を高める水性環境下に配置される場合、フィルムを膨潤し、そして粉砕することにより、フィルムの結合能力を妨害するそれらの材料である。

好ましいフィルム分散剤は、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム、一及び二糖類である。ラウリル硫酸ナトリウムが特に好ましい。ラウリル硫酸ナトリウムはまた、"硫酸モノドデシルエステルナトリウム塩；ナトリウムスターチグリコレート；クロスカルメロースナトリウム"及び"モノドデシル硫酸ナトリウム"としても命名されており、そしてラウリル硫酸ナトリウム〔CH₃(CH₂)₁₀CH₂OSO₃Na〕から主に成るナトリウムアルナルスルフェートの混合物として記載される。塩化ナトリウム及び硫酸ナトリウムの組合された含有率は、8.0 ％以下である。

本発明の方法の溶解段階において、熱する温度は、室温〜約100℃の範囲であり、そして好ましくは、50℃〜60℃の範囲である。必要とされる水の合計量の約80％が、溶解及び懸濁段階のために使用され、そして残りが装置からの溶液及び懸濁液の最後の量をすすぐために使用される。好ましくは、ポリエチレングリコール又はその誘導体及びロウ質固形物が最初に溶解され、そしてセルロース誘導体が次に、添加され、そして溶解される。低溶解性薬物が、前記の得られる溶液に撹拌しながら添加され、懸濁液が形成される。溶解及び懸濁段階は、従来の混合装置により行なわれる。懸濁液は好ましくは、コロイドミルに通され、その後、被覆段階が実施され、そしてその被覆段階の間、撹拌は維持される。被覆及び乾燥段階は好ましくは、流動層プロセッサーにおいて実施され、そして人口の空気温度は50℃〜70℃の範囲であり、そして糖又は糖／スターチビーズは予備加熱されている。乾燥の後、被覆されたビーズは、所望する粒度、好ましくは16〜60メッシュの被覆されたビーズを生成するために節分けされる。

好ましいフィルムマトリックスは、超微粒子表面上に会合される、立体安定剤約0.1 〜約60重量％及びフィルム分散剤約0.05〜約50重量％（低溶解性薬物の重量に基づく）を有する低溶解性薬物の超微粒子を含んで成る。

本発明の特に好ましい態様においては、フィルムマトリックスは、ポリビニルピロリドン（PVP)／ポリエチレングリコール（PEG)により被覆される。この被膜は、医薬組成物に対して改良された安定性を付与する。

前記被膜は、PVP 、たとえば種々のタイプを有するプロビドン（Providone)及びPEG のユニット、たとえばPEG 600, PEG 1000 及びPEG 1450及びそれらの混合物をキャストすることによって調製される。ポリエチレングリコールは、"式H(OCH₂CH₂)_nOH（ここでｎはオキシエチレン基の平均数を表わす）で表わされる、酸化エチレン及び水の付加ポリマー"として記載されている。変種は、"平均分子量"の"見掛け値"により表わされ、そして次の通りに説明される：

平均分子量は、ラベルされた見掛け値が1000未満である場合、ラベルされた見掛け値の95.0％〜105.0 ％であり；ラベルされた見掛け値が1000〜7000の間である場合、ラベルされた見掛け値の90.0％〜110.0 ％である；ラベルされた見掛け値が約7000である場合、ラベルされた見掛け値の87.5％〜112.5 ％である。

300 〜8000の範囲での見掛け平均分子量を有するポリエチレングリコールが記載される。ポリエチレングリコール3350は、本発明の好ましいポリエチレングリコールである。

プロビドン、すなわちUSP は、２−ピロリドン、すなわち１−ビニル−２−ピロリドンポリマーの１−エステル−ホモポリマーについてのUSAN名である。

それは商標KOLIDON(BASF), PLASDONE(International Specialty Products）及びVINISIL(Abbott) として市販されている。

PEG/PVP の重量比は一般的に、１〜約５である。医薬フィルムマトリックスは、適切な溶媒にPEG 及びPVP を溶解することによって形成される。

適切な担体は、糖球体、マルトデキストリン、微結晶性セルロース、微結晶性セルロース／ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、粒状デキスロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、単糖類及び二糖類を包含する。好ましい担体は糖球体である。糖球体は、乾燥基材に基づいて62.5％〜91.5％のスクロース（C₁₂H₂₂O₁₁)を含み、残りは主にスターチから成るものとして、及び"ラベルされた見掛けサイズ範囲のおおよそ球体の粒子"から成るものとして記載され、そして本発明の糖又は糖／スターチビーズに対応する。それはまた、粒質物、粒子、ペレット又はノンパレイユ（nonpareil)であり又はそれとして言及され得、そして被覆する剤、直径又は最長の寸法において、約２mm又は約10メッシュ〜約0.2 mm、又は約80メッシュ、好ましくは約20メッシュ〜約70メッシュである。被覆の後、その好ましい直径又は最長の寸法は、約16メッシュ〜約60メッシュである。

被膜は、40〜80℃の入口空気温度を保って、ベント式パン又は流動層被覆単位を用いて、前記溶液を支持体上に噴霧することによりフィルム上に被覆され得る。

表面改質された超微粒子の分散体は、流動層における糖球体又は医薬組成形剤上に噴霧被覆され得る。その噴霧被覆は、当業界において公知である技法により達成される。糖球体は、乾燥された基材に基づいて計算して62.5％〜91.5％のスクロース（C₁₂H₂₂O₁₁)を含み、残りは主にスターチから成り、たとえばラベルされた見掛けサイズ範囲のおおよその球体粒子から成るものとして記載され、そして本発明の糖又は糖／スターチビーズに対応する。それらはまた、粒質物、粒子、ペレット又はノンノアレイユであり又は言及され得、そして被覆の前、直径又は最長の寸法において、約２mm又は約10メッシュ〜約0.2 mm又は約80メッシュ、好ましくは約20メッシュ〜約70メッシュである。被覆の後、好ましい直径又は最長の寸法は、約16メッシュ〜約60メッシュである。

組成物はカプセルシェル中に形成され得る。本発明のカプセルシェルは医薬として許容されるいずれかのカプセルシェルであり得るが、しかし好ましくは、ゼラチンカプセルシェルであり、そしてソフトゼラチンカプセルシェル又はハードゼラチンカプセルシェルであり得るが、しかし好ましくは、ハードゼラチンカプセルシェルであり、そして約0.5 mg〜約700 mgの組成物を含むための適切な大きさのものである。従来の機械及び技法がカプセルシェルを満たすことにおいて使用される。

本発明の粒子は、液体分散媒体に薬物物質を分散し、そして約400 nm未満の効果的な平均粒度に薬物物質の粒度を減じるために粉砕媒体の存在下で機械手段を適用する段階を含んで成る方法により調製され得る。前記粒子は、表面改質剤の存在下でサイズ的に減じられ得る。他方では、粒子は、磨砕の後、表面改質剤と接触せしめられ得る。

本発明の粒子を調製するための一般的な方法が下記に示される。選択された薬物物質は、市販されており、そして／又は従来の粗形で当業界において知られている技法により調製される。選択された粗薬物物質の粒度は、節分け試験により決定される場合、約100 μｍ未満であることが好ましいが、しかし必須ではない。薬物物質の粗程度が約100 μｍ超である場合、その薬物物質の粒子が従来の微粉砕方法、たとえばエアジェット又は破砕微粉砕法を用いて100 μｍ未満のサイズに減じられることが好ましい。

次に、選択された粗薬物物質は、プレミックスを形成するために実質的に不溶性である液体媒体に添加され得る。その液体媒体における薬物物質の濃度は、約0.1 〜60％（ｗ／ｗ）であり、そして好ましくは、５〜30％（ｗ／ｗ）である。表面改質剤がプレミックスに存在することは好ましいが、しかし必須ではない。表面改質剤の濃度は、薬物物質及び表面改質剤の組合された分別重量に基づいて、0.1 〜約90重量％、及び好ましくは１〜75重量％、より好ましくは20〜60重量％である。プレミックス懸濁液の見掛け粘度は好ましくは、約1000ヤンチポアズ以下である。

前記プレミックスは、400 nm以下に分散体における平均粒度を減じるために機械的手段にそれをゆだねることによって直接的に使用され得る。プレミックスは、ボールミルが磨砕のために使用される場合、直接的に使用されることが好ましい。他方、薬物物質及び場合によっては、表面改質剤は、裸眼で見える大きな凝集体が存在しない均質分散体が観察されるまで、適切な撹拌機、たとえばボールミル、又はCowlesタイプミキサーを用いて液体媒体において分散され得る。好ましくは、プレミックスは、再循環媒体ミルが磨砕のために使用される場合、予備微粉砕分散段階にゆだねられる。

薬物物質の程度を減じるために適用される機械的手段は便利には、分散ミルの形を取ることができる。適切な分散ミルは、ボールミル、磨砕機ミル、振動ミル、及び媒体ミル、たとえばサンドミル、及びビーズミルを包含する。意図される結果、すなわち粒度の所望する低下を付与するために必要とされる比較的短い微粉砕時間のために、媒体ミルが好ましい。媒体ミルのためには、プレミックスの見掛け粘度は好ましくは、約100 〜約1000センチポアズである。ボールミルのためには、プレミックスの見掛け粘度は約１〜約100 センチポアズである。そのような範囲は、効果的な粒子破砕と媒体浸蝕との間に最適なバランスを付与する傾向がある。

粒度を低める段階のための粉砕媒体は、硬質媒体、好ましくは、約３mm及びより好ましくは約１mm未満の平均サイズを有する形での球体又は粒質物から選択され得る。そのような媒体は、所望には、短い加工時間を本発明の粒子に付与し、そして微粉砕装置に低い摩耗性を付与することができる。粉砕媒体についての材料の選択は、決定的であるとは思われない。酸化ジルコニウム、たとえばマグネシアにより安定化された95％ZrO、硫酸ジルコニウム、及びガラス粉砕媒体が、医薬組成物の調製のために許容できると思われる汚染レベルを有する粒子を提供することが見出された。しかしながら、他の媒体、たとえばステンレス鋼、チタニア、アルミナ、及びイットニウムにより安定化された95％ZrO が、有用であることが予測される。好ましい媒体は、約３g／mlよりも高い密度を有する。

磨砕時間は、広く異なり、そして選択される特定の機械手段及び加工条件に主に依存する。ボールミルのためには、５日まで又はそれよりも長い加工時間が必要とされる。他方では、１日以下の加工時間（１分〜数時間の滞留時間）が、高い剪断媒体ミルを用いる場合、所望する結果を提供して来た。

粒子は、薬物物質を実質的に分散しない温度で、サイズを減じられるべきである。約30〜40℃以下の加工温度が通常好ましい。所望には、加工装置は従来の冷却装置により冷却され得る。その方法は、周囲温度の条件下で及び微粉砕工程のために安全且つ効果的である加工圧力下で便利には実施される。たとえば、周囲加工圧力はボールミル、アトリッターミル、及び振動ミルに典型である。約20psi(1.4kg／ml）までの加工圧が、媒体ミルの典型である。

表面改質剤は、プレミックスに存在しない場合、上記プレミックスに関して記載されるような量で、磨砕の後、分散体に添加されるべきである。その後、分散体は、激しく振盪することによって混合される。任意には、分散体は、たとえば超音波電力供給を用いて、音波処理段階にゆだねられ得る。たとえば、分散体は、約１〜120秒間、20〜80KHz の振動数を有する超音波エネルギーにゆだねられ得る。

薬物物質及び表面改質剤の相対量は、広く異なり、そして表面改質剤の最適量は、たとえばそれがミセルを形成する場合、表面改質剤の臨界ミセル濃度、薬物物質の表面積、等に依存する。表面改質剤は好ましくは、薬物物質の表面積m²当たり約0.1 〜10mgの量で存在する。表面改質剤は、乾燥粒子の合計重量に基づいて、0.1 〜90重量％好ましくは20〜60重量％の量で存在することができる。

次の例により示されるように、表面改質剤及び薬物物質のあらゆる組合せは必ずしも所望する結果を提供するものではない。従って、出願人は単純なスクリーニング法を開発しており、それによれば、所望する粒子の安定した分散体を提供する、相溶性表面改質剤及び薬物物質が選択され得る。第１に、対象の選択された薬物物質の粗粒子が、薬物が実質的に不溶性である液体、たとえば水に５％（ｗ／ｗ）で分散され、そして後の例１に示される標準の微粉砕条件下でDYNO−MILLにおいて60分間、微粉砕する。次に、その微粉砕された材料がアリコートに分けられ、そして表面改質剤が薬物物質及び表面改質剤の組合された合計重量に基づいて、２、10及び50重量％の濃度で添加される。次に、その分散体を音波処理し（１分、20KHz)、凝集体を分散し、そして光学顕微鏡（1000倍の倍率）下で試験による粒度分析にゆだねられる。安定した分散体が観察される場合、特定の薬物物質及び表面改質剤の組合せを調製するための方法が上記技法に従って最適化され得る。"安定した"とは、分散体が、調製の後、少なくとも15分及び好ましくは少なくとも２日又はそれ以上で、裸眼で見える凝集又は粒子凝集を示さないことを意味する。

本発明のその結果得られる分散体は、安定しており、そして液体分散媒体及び上記粒子から成る。表面改質された薬物超微粒子の分散体は、当業界において良く知られている技法により、流動層スプレーコーターにより、糖球体又は医薬的賦形剤上に噴霧被覆され得る。

本発明の医薬組成物は、上記粒子及び医薬として許容される担体を含むことができる。適切な医薬として許容される担体は、当業者に良く知られている。それらは、非経口注入のための、経口投与のための（固体又は液体形での）、直腸投与のための、及び同様のもののための、非毒性で生理学的に許容できる担体、アジュバント又はビヒクルを含む。本発明に従って哺乳類を処理するための方法は、有効量の上記医薬組成物を、処理の必要な哺乳類に投与する段階を含んで成る。処理のための薬物物質の選択された用量レベルは、特定の組成物及び投与方法のための所望する治療応答を得るために効果的である。従って、選択された用量レベルは、特定の薬物物質、所望する治療効果、投与の経路、処理の所望する持続期間、及び他の要因に依存する。注目されるように、本発明の医薬組成物が下記例に示されるように、予想できない高い生物利用能力を示すことは特に好ましい特徴である。さらに、本発明の薬物粒子が薬物作用のより急速な開始及び低められた胃腸への刺激を提供することが予期される。

本発明の医薬組成物は経口及び非経口、たとえば静脈内投与において特に有用であることが予期される。本発明の前、静脈投与されたことがない、不十分に水に溶解する薬物物質が、本発明に従って安全に投与され得ることが予想される。さらに、その不十分な生物利用可能性のために経口投与されたことがない薬物物質は、本発明に従って効果的に投与され得る。

本発明の観点の最初の組成に従っての次の組成物が、本発明の方法に従って調製された。

例１
成分量（kg）
（５α，17α）−１′−（メチルスルホニル） 0.720
−１′Ｈ−プレグン−20−イノ〔３，２−Ｃ〕
ピラゾール−17−オール
ポロキサマー（Poloxamer)188, NF 0.0900
ポリエチレングリコール3350，NF 0.144
ヒドロキシプロピルメチルセルロース, USP 0.100
糖球体（30，35メッシュ），NF 0.450
精製された水、USP(加工の間に除去される） 2.46
乾燥成分の合計量 1.500

硬質ゼラチンカプセル中に充填される場合、200 mgのステロイド薬物を提供するために十分なこの組成物の部分は、次の組成を有する：
成分 Mg／カプセル
（５α，17α）−１′−（メチルスルホニル） 200
−１′Ｈ−プレグン−20−イノ〔３，２−Ｃ〕
ピラゾール−17−オール
ポロキサマー（Poloxamer)188, NF 25.0
ポリエチレングリコール3350，NF 40.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース, USP 27.8
糖球体（30，35メッシュ），NF 125
合計のカプセル充填重量 418

個々のカプセル中の薬物の重量、カプセル充填量、被覆組成物中の薬物の量、又は糖又は糖／スターチビーズ上に被覆される被覆組成物の量を変えることによって変更され得る。

例１の組成物は、イヌにおいて比較される場合、同じ薬物の従来の錠剤組成物よりも改良された生物利用可能性を有することが示された。次の従来の錠剤組成物を、従来の錠剤調製法を用いて調製した。

比較例
成分 Mg／合定制
（５α，17α）−１′−（メチルスルホニル） 50.0
−１′Ｈ−プレグン−20−イノ〔３，２−Ｃ〕
ピラゾール−17−オール
微結晶性セルロース，NF(Avicel pH 101) 60.0
ポロキサマー188, NF 6.0
ラクトース，NF（噴霧乾燥） 161.5
クロスカルメロースナトリウム（Croscarmellose 15.0
Sudium), FN(Ac-Di-Sol)
ステアリン酸マグネシウム, NF 1.5
プロビドン, USP(PVP, K29-32) 6.0
合計 300.0

例２−医薬組成物の調製
２種のダナゾール分散体を、水にPVP を溶解し、ダナゾール物質を分散し、そして撹拌ビーズミルの使用により微粉砕することによって調製した。その分散体を、150 〜250 nmの最終の平均粒度に微粉砕した。

医薬組成物を、５種の異なった固体キャリヤー（糖ビーズ、顆粒糖、マルトデキストリン、Avicel pH200及びAvicel CL611）上に、種々のレベルのフィルム分散剤（添加剤）及びダナゾール含有率で、次の通りに噴霧被覆することによって調製した。

ビーズを、櫂を用いて300rpmまで撹拌しながら、37℃でのdistek６容器溶解槽を用いて水性溶解速度について試験した。試験媒体は、37℃に平衡化された１ｌの蒸留水であった。ステンレス鋼サンプリングプローブを、tygon 管に連結し、そしてIsmatec SA 蠕動ポンプを用いて、−0.18mg／分で流れを調節した。インライン0.020μｍフィルターを用いて、粒状ダナゾール及び担体残骨を除去し、そして検出されるダナゾールが実際、溶液に存在することを確かめた。新しいフィルターを個々の試験容器のために使用した。20mgのダナゾールに等しい配合物の量を試験容器に添加し、そして吸光度を、Waters 990 photodiode Array Systemを用いて285nm で20分間、連続してモニターした。次に、Waters 990ソフトウェアを用いて、吸光度の示差一対一時間の曲線を取ることによって速度プロットを形成した。その速度プロットの最大点は、水性溶解の最大速度として示された。この研究において使用される２種のAvicelキャリヤーは両者とも、不溶性であった。Avicel PH200は、約60μｍでのサイズであり（被覆されていない）、そしてその溶解工程の間、不溶性粒子としてその形を維持した。そのサイズのために、10μｍの溶媒フィルターは、プローブ及び0.020 μｍのインラインフィルターの目詰りを防ぐためにステンレス鋼サンプリングプローブの端上に配置された。

Avicel CL611担体は、Avicel PH200よりも、粉末形においてサイズかわずかに小さかったが、しかし約60μｍのサイズに水の存在下ですぐに膨潤した。この溶解アッセイの間、一定の撹拌及び37℃の温度は、Avicel CL611の、200 nmの大きさの範囲のゼラチン性粒子への分解を引き起こした。それらの粒子を濾過するすべての試みは失敗した。Avicel CL611のゼラチン形は、0.02μｍのフィルター処理の前、インライント配置された0.2 μｇ及び0.1 μｍのフィルターをすばやく且つ一定に目詰りを引き起こした。この理由のために、水性溶解データは、Avicel CL611配合物については得られなかった。

水性再分散体の粒子サイズ分析のためのサンプル調製
−高いダナゾール含有率の配合物：50mgのダナゾールと等しい配合物の量を、４mlのガラスバイアル中に計量分配し、これに１mlの蒸留水を添加した（室温）。バイアルにキャップをし、そしてその内容物を激しく10秒間、かき回した。次に、その調製されたサンプルを、300rpmで、10分間、LabLine Shaker Incabatorを用いて37℃で振盪し、この後、粒子の分類を行なった。すべてのサンプルは、二重反復して調製された。

−低いダナゾール含有率の配合物：50mgのダナゾールに等しい配合物の量を、20mlのガラスバイアル中に計量分配し、これに５mlの蒸留水を添加した（室温）。バイアルにキャップをし、そしてその内容物を激しく10秒間、かき回した。次に、その調製されたサンプルを、300rpmで、10秒間、LabLine Shaker Incubatorを用いて37℃で振盪し、この後、粒子の分類を行なった。すべてのサンプルは、二重反復して調製された。

−Avicel PH200サンプルのための特別な注意：Avicel PH200担体は、サイズ分けする直前に、５μｍのフィルターを通して濾過することによって除去された。

−Avicel CL611サンプルのための特別な注意：Avicel CL611担体自体は、nmの大きさの範囲でのダナゾールに分解するので、有用な再分散サイズ分けデータはそれらの配合物について得られなかった。

−Zetasizer III を用いてのサイズ分け：サンプルを、濾過された（0.45μｍ）蒸留水により希釈し、そして分析の前、ガス抜きした。AZチセルがすべてのサイズ分け方法のために使用された。サイズ決定のための試験時間は典型的には120 秒であった。Zetasizer IIIからの結果は、nmでの平均粒度及び90％未満の値から成った。

−Coulter N4NDを用いてのサイズ分け：サンプルを短時間、振盪し、濾過された（0.22μｍ）脱イオン水により10ml〜15mlに希釈した。希釈されたサンプルを振盪し、均質の懸濁液を得た。4.5mlのキュベットを清浄し、そして濾過された（0.22μｍ）脱イオン水により半分を満たし、そして５秒間、音波処理し、気泡を除去した。次に、希釈されたサンプルの最少量を添加し、キュベットの内容物にわずかな不透明さを付与した。キュベットをキャップし、そして数回、逆にし、混合した。キュベットの外側を完全に乾燥し、そして清浄し、そして37℃で維持されているサイズ分けチャンバー中に配置した。粘度設定は0.693 cpであり、そして屈折率は1.331 に設定した。キュベットの内容物を、1.5 ×10⁵〜2.5 ×10⁵の計数／秒の範囲でのサンプルの強さを達成するために、必要な場合、調節した。粒子サイズ分けのための試験時間は典型的には、200 秒であった。結果は、nmでの平均粒度、標準偏差、及び％微粉率から成った。

糖ビーズ配合物
最大の水性溶解速度値及び再分散粒子サイズ分けのデータが表２に見出される。そのデータは、"高い"添加剤の割合の配合物（試験＃20及び＃16）は、それらの"低い"添加剤割合の配合物よりも、より高い最大の水性溶解速度、及びより小さな、水への再分散後の粒度を示すことを明確に示唆する。

粒状デキストロース配合物
最大の水性溶解速度値及び再分散粒度のデータが表３に見出される。粒状マトリックスに基づけば、４種の配合物間での最大の水性溶解速度に小さな差異が出現する。しかしながら、"高い"添加剤割合の配合物（試験＃11及び＃４）は２種の"低い"添加剤割合の配合物に比較して、再分散後、より小さな粒度をもたらしたことが見出され得る。

マルトデキストリン配合物
最大の水性溶解速度値及び再分散粒度のデータが表４に見出される。粒状デキストロース配合物におけるのと同じパターンが観察される。最大の水性溶解速度はすべて高く且つ類似する。"高い"添加剤割合の配合物（試験＃14及び２）は、"低い"添加剤の配合物よりも小さな再分散粒度を示す。

Avicel PH200配合物
最大の水性溶解速度値及び再分散粒度のデータが表５に示される。Avicel PH200マトリックス配合物からの結果は、糖ビーズマトリックスに基づくそれらの配合物の結果に密接に類似する。"高い"添加剤割合の配合物（試験＃13及び９）は、"低い"添加剤割合の配合物に比較して、より高い最大の水性溶解速度を示し、そして、それらの再分散粒度は同様に一層小さく、前の３種のマトリックスに観察される傾向を保持した。

例３−医薬組成物の調製及び再構成のための試験
次の組成を有する材料が配合された：
薬物被膜：％ｗ／ｗ
１ダナゾール、USP 15.1
２ポビドン(K15/17), USP 4.52
３ラウリル硫酸ナトリウム、USP 1.13
４精製された水、USP −
被膜：
５ポビドン（K15/17), USP 0.847
６ポリエチレングリコール1000, NF 0.148
７精製された水、USP −
担体：
８糖球体（20〜25メッシュ）、NF 78.3
範囲：（薬物被膜）
ダナゾール／ポビドンの比 10／１〜１／１
範囲：
ポビドンへの被膜 0.5 〜3.6 (w／w)

例３の医薬組成物を、囲いの中の雄のビーグル犬においてインビボで使用し、そして20mg／kg±平均の標準誤差（SEM)で相対的経口生物利用可能性（曲線下の平均AVC)に関して、市販のDanocrine 配合物と比較した。経口AVC は、超微粒状の例３の組成物が２つの別々の試験において、9860±2600及び11988 ±3448の平均AVC を有し、そして市販のDanocrine 組成物が1076±391(20mg／kg）のAVC ±SEM を有することを示した。

これは、例３の配合物の吸収性が、標準のDanocrine 配合物の吸収性よりも10倍、高いことを示した。

例４−ナプロキセン及びダナゾール組成物
ＡＢ
ナプロキセン 70.4 63.7
ポビドン 4.22 3.82
スクロース 21.1 19.1
ラウリル硫酸ナトリウム 4.22 3.82
マンニトール − 9.55
ＣＤ
ダナゾール 40.0 20.0
ポビドン 12.0 6.0
ラウリル硫酸ナトリウム 3.0 1.5
デオストロース − 72.5
マルトデキストラン 45.0 −

再構成された平均粒度は、300 nm以下であることが見出された。粒子を容易に再構成するために使用される方法は、次の通りである：
１適切な量の配合物（たとえば、50mgに等しい不溶性薬物）を計量する。
２１〜10mlの分散媒体（蒸留水、0.1 ＮのHCl、刺激された胃液又は腸液、等）を添加する。
３前記混合物を10秒間、振盪する。
４ Shako インキュベーター、たとえばLabLino Shakerを用いて、37℃で10分間、300RPMで前記調製されたサンプルを振盪する。
５粒子をサイズ分けするために前記調製物から適切な量の材料を、ピペットで抜き取る。
６適切な技法、たとえばレーザー光散乱法、Pranhaufa 又はディスク遠心分離法を用いることにより、前記得られた分散体をサイズ分けする。

ビーズ上に被覆される、ダナゾール、PVP 及びラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物のためのPVP/PEG 被膜は特に、水性媒における薬物の再分散性を阻害しないで、ビーズ上に被覆される薬物層のための物理的な保護を付与することが見出された。

Claims

（ａ）固体担体組成物、並びに
（ｂ）該固体担体組成物に被覆された、
（１）10mg/ml未満の水溶解度を有する超微粒子薬物；
（２）該超微粒子薬物の表面に会合した立体安定剤、ここで、該立体安定剤は立体安定性を有する親水性又は両親水性化合物であり、該立体安定剤は該乾燥粒子の重量に基づいて0.1%〜90%の量で存在する；及び
（３）該薬物の表面に会合した水溶性フィルム分散剤、ここで、該フィルム分散剤は該薬物の重量に基いて0.05%〜60%の量で存在する、
を含む超微粒子薬物マトリックス組成物
を含み、
ここで、前記固体担体組成物の溶解が前記超微粒子薬物粒子の実質的な再分散を引きおこす、固体超微粒子医薬組成物。
医薬として許容されるカプセルシェルに調合される、請求項１に記載の組成物。
前記カプセルシェルが、ゼラチンカプセルシェル、ソフトゼラチンカプセルシェル又はハードゼラチンカプセルシェルである、請求項２に記載の組成物。
前記薬物が、水1,000,000 部当たり１部未満の溶解性を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
前記超微粒子薬物が、400nm未満の有効平均粒径を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
前記超微粒子薬物が、150nm〜250nm、730nm 未満、720nm 未満、710nm 未満、700nm 未満、680nm 未満、670nm 未満、620nm 未満、580nm 未満、525nm 未満、520nm 未満、500nm 未満、490nm 未満、455nm 未満、430nm 未満、420nm 未満、410nm 未満、400nm 未満、390nm 未満、380nm 未満、及び370nm 未満からなる群から選択される有効平均粒径を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
前記担体粒子が、糖球体、糖／スターチビーズ、マルトデキストリン、顆粒糖、粒状デキストロース、Avicel、マンニトール、ラクトース、微結晶性セルロース、微結晶セルロース／ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、単糖類及び二糖類から成る群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
前記糖球体が、(a)2mm以下；(b)10メッシュ(254μm）〜0.2mm；(c)10メッシュ〜80メッシュ(32〜254μm）；(d)20メッシュ〜70メッシュ(36〜127μm）；(e)16メッシュ〜60メッシュ(42〜127μm）；(f)40メッシュ〜45メッシュ(54〜61μm）；(g)30メッシュ〜35メッシュ(73〜85μm）；(h)20メッシュ〜25メッシュ(102〜127μm）；(i)18メッシュ〜20メッシュ(127〜141μm）；及び(j)16メッシュ〜18メッシュ(141〜159μm）から成る群から選択される、請求項７の組成物。
前記薬物が、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウィルス剤、不安緩和性鎮静薬、収れん薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、血液生成物及び置換体、心筋変力作用剤、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制剤、診断剤、診断用イメージング剤、利尿剤、ドパミン作用剤、血止め薬、イムリオロジカル(immuriological)剤、脂質調整剤、筋肉弛緩薬、副交感神経作用薬、甲状腺カルシトニン及びビホスホネート、プロスタグラジン、放射性医薬、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激剤、食欲抑制剤、交感神経作用薬、甲状腺剤、血管拡張剤、キサンテン、ダナゾール、ナプロキセン及びシクロスポリンから成る群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
前記立体安定剤が、(a)前記乾燥粒子の重量に基づいて0.1%〜60%；及び(b)前記乾燥粒子の重量に基づいて20%〜60%、から成る群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
前記立体安定剤が、ゼラチン、カゼイン、レシチン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレート、非結晶性セルロース、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンから成る群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
前記フィルム分散剤が、前記薬物の重量に基づいて0.05%〜50%の量で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物。
前記フィルム分散剤が、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム、単糖類及び二糖類から成る群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
前記担体粒子に被覆された、前記超微粒子薬物及びフィルム分散剤組成物の、ポリビニルピロリドン（PVP）及びポリエチレングリコール（PEG）による被覆を更に含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
前記ポリエチレングリコールが、300〜8000の分子量を有する、請求項１４に記載の組成物。
PEG/PVPの重量比が１〜５である、請求項１４又は１５に記載の組成物。
哺乳動物を治療するのに有用な医薬組成物を製造するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物の使用。