FI84782C - Foerfarande foer framstaellning av ett teofyllinpreparat med foerlaengd verkan. - Google Patents

Description

1 84782 ΐ I )

Menetelmä kestovaikutteisen teofylliinivalmisteen valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää kestovaikutteisen teo fylliinivalmisteen valmistamiseksi.

Teofylliini (1,3-dimetyyliksantiini) on vanha koeteltu lääkeaine obstruktiivisten hengitystiesairausten hoitoon. Sen yksilöstä toiseen voimakkaasti poikkeavan 10 farmakokinetiikan ja sen hyvin ahtaan terapeuttisen alu een, jossa pitoisuus veriplasmassa on 8-20 mg/1, johdosta tuottaa tavattomia galeenisia vaikeuksia aikaansaada sopiva valmiste pitkäaikaista oraalista hoitoa varten, mikä takaa steady-state-olosunteissa yhdenmukaisen, terapeut-15 tisella alueella olevan verenkuvan, joka säilyy myös yön tunteina. Erityisen toivottavaa olisi, ottaen huomioon tämän lääkeaineen yhteydessä erittäin tärkeän potilas-komplikaation, oraalinen lääkkeenantomuoto, joka tekee mahdolliseksi koko päiväannoksen ottamisen yhdellä kertaa. 2Q DE-AS-julkaisussa 23 36 218 selostetaan teofyllii- nille käyttökelpoista kestolääkemuotoa, josta vaikutus-aineen vapautuminen tapahtuu lineaarisesti ja jossa pallomaiset lääkeaineosaset on päällystetty dialyysikalvolla, jonka kalvonmuodostaja koostuu liukenemattomasta sellu-- 25 loosaeetteristä ja karboksyyliryhmiä sisältävästä liu- --- koisesta orgaanisesta yhdisteestä. Tämän kestolääkeaine- muodon avulla on mahdollista saavuttaa teofylliinin lineaarinen vapautuminen 6-8 tunnin aikana. Jos tällä tekniikalla yritetään kuitenkin saavuttaa vielä hitaampia 3Q vapautumisnopeuksia, niin poikkeaa vapautuminen huomatta vasti lineaarisuudesta.

B.C. Lippold'in ja H. Förster*in mukaan, Pharm.

*--- Ind. 33 (7), 735-740 (1982), saavutetaan, päällystämällä teofylliinirakeet lakalla, joka koostuu etyyliselluloosas-35 ta ja polyetyleeniglykolista, teofylliinin pH-arvosta riip pumaton vapautuminen. Kirjoittajien ilmoituksen mukaan muuttuu vaikutusaineen vapautumisnopeus rakeista varastoin- 2 84782 nin aikana, joten myös tämä lääkkeenantomuoto vaikuttaa vähemmän sopivalta.

DE-OS-julkaisussa 23 50 193 ehdotetaan kiinteän huokoisen päällysteen puristamista tablettien puristuslaitteen 5 avulla tabletin vaikutusainetta sisältävän sisuksen päälle. Päällysteen paksuuden vaihtelun avulla pitäisi saavuttaa hidastettu vaikutusaineen lineaarisesti tapahtuva vapautuminen. Teofylliinivalmisteelle, joka olisi tarkoitus ottaa vain kerran päivässä, ei tämä menetelmä sovellu, koska apuaineiden 10 tarvittavan suuren osuuden vuoksi ei tabletti ole suuren kokonsa vuoksi enää potilaiden hyväksyttävissä.

Tunnetaan lukuisia niin kutsuttuja osmoottisia lääkeaineen vapautusjärjestelmiä, esimerkiksi DE-PS-julkaisusta 30 15 870, jotka järjestelmät luovuttavat vaikutus-15 ainetta yhdenmukaisesti ja suurinpiirtein ulkoisista vaikutuksista riippumattomasti. Periaatteessa kuitenkin valmisteet, joiden tulee luovuttaa päiväannos teofylliiniä yli noin 16 tunnin pituisena ajanjaksona jatkuvasti maha-suoli-alueen resorptiokykyisessä osassa, ovat vähemmän sopivia, 20 jos ne ovat niin kutsuttuna "single-unit"-annosmuotona. Ma-. . halaukun tyhjentymisen samalla yksilöllä ja yksilöstä toi seen esiintyvän tavattoman vaihtelun johdosta on nimittäin : valmisteen kulkeminen maha-suolialueen resorption kannal ta oleellisten osien läpi pitkälti sattumasta riippuvaa ... 25 eikä ohjattavissa. "Multiple-units"-annosmuodot, jotka koostuvat riittävän pienistä alayksiköistä, osoittavat tätä vaikutusaineen vapautumisen riippuvaisuutta mahalaukun tyhjentymisestä selvästi vähemmän, koska nämä alayksiköt ... voivat kulkeutua mahanportin läpi myös silloin kun sulkija- .·: 30 lihas on sulkeutunut /ΪΑ. Bedegaard, Acta Pharm. Technol.

28 (2), 149-157 (1982)7.

Barnes'in ja muiden artikkelista, New Engl. J. Med. 303, 263-267 (1980), on tunnettua, että astmaa sairastavil-.·. la saavat öiseen aikaan kello 2 ja 6 välillä erilaiset keuh- ____: 35 Jtotoiminnan parametrit, kuten esim. Peak Expiratory Flow, 3 84782 mitä epäsuotuisimpia arvoja. Tämän vuoksi näyttää toivottavalta, että voitaisiin saada käytettäväksi teofylliini-valmistemuoto, joka tuottaa ympäri vuorokauden kestävät, sairauden oireille sopeutetut verenkuvan teofylliiniarvot.

5 Tällaisen valmistemuodon tulisi sen vuoksi tuottaa myöhäisinä yön tunteina korkeimmat teofylliiniarvot. Tätä vaikeuttaa kuitenkin se, että yön aikana teofylliinin saanti maha-suolialueelta on hidastunut.

D. Nolte'n ja M. Neumann'in artikkelissa, Thera-10 piewoche 33, 1138-1141 (1983), selostetaan tuloksia veren-kuvatutkimuksista, jotka saatiin annettaessa markkinoilta saatavissa olevaa "kestoteofylliiniä" ("Langzeittheohyllin") kerran päivässä. Kirjoittajat toteavat, että tämä valmiste johtaa verenkuva-arvojen huomattaviin yksilöllisiin vaih-15 teluihin. Näiden vaihteluiden johdosta on olemassa vaara, että potilaalla voi olla pitkän aikavälin aikana päivässä terapeuttista teofylliiniarvoa alempi verenkuva ja yön aikana sellaiset verenkuvan teofylliiniarvot, joiden on katsottava olevan myrkyllisellä alueella (yli 20yUg/ml). Esil-2Q lä olevan keksinnön tehtävänä on tarjota käytettäväksi kestovaikutteinen teofylliinivalmiste, joka kerran päivässä otettuna aikaansaa yksilöstä toiseen ja samassakin yksilössä voimakkaasti vaihtelevista, mahasuolialueella esiintyvistä läpikulku- ja resorptio-olosuhteista mahdollisimman ..... 25 riippumattomasti sellaiset verenkuvan teofylliiniarvot, jotka ovat terapeuttisella alueella.

Tämä tehtävä ratkaistaan kestovaikutteisella teo-fylliinivalmisteella, jolle on tunnusomaista se, että se käsittää matriksirakeita, joissa teofylliiniosaset ovat 30 upotettuina veteen liukenematonta tekoainetta olevaan mat-riksiin, jotka rakeet on päällystetty veteen liukenematonta tekoainetta olevalla kalvolla, johon on upotettu maito-sokerin osasia.

Matriksirakeita valmistetaan sopivasti suihkutta-35 maila tavallisille inertisille kantajarakeille hienorakei- 4 84782 sen teofylliinin suspensiota liuoksessa, joka sisältää ve-teenliukenematonta tekoainetta sopivassa orgaanisessa liuot-timessa. Kantajarakeina käytetään esim. pieniä sokeripalloja, joiden raesuuruus on sopiva. Kantajarakeiden raesuuruus on 5 tällöin noin 0,2 - 0,5, edullisesti 0,3 - 0,4 mm. Matriksi-rakeiden valmistukseen käytetään fysiologisesti vaaratonta tekoainetta, joka on veteen liukenematonta, mutta kuitenkin riittävän liukoista ainakin yhteen galeenisiin tarkoituksiin sopivaan liuottimeen. Sen muut ominaisuudet ovat esillä ole-10 van keksinnön tarkoituksia silmällä pitäen vähemmän kriittisiä. Erityisen sopiva tekoaineeksi matriksirakeita varten on etyyliselluloosa. Muita hyvin sopivia tekoaineita ovat esimerkiksi muut selluloosaeetterit, selluloosaesterit, poly-vinyylikloridi, polyvinyylialkoholi ja akryylihappopolymee-15 rit. On myöskin mahdollista käyttää tekoaineiden seoksia.

Käytetyn tai käytettyjen tekoaineiden määrä on noin 2-20 paino-% teofyllinistä, jolloin väli 5-10 paino-% on edullinen .

Orgaanisina liuottimina matriksirakeiden valmista-20 miseksi ovat sopivia sellaiset, jotka ovat galeniikassa tavallisia ja joihin teofylliini on liukenematon. Mm galeniikassa tavalliset alemmat alkoholit, kuten etanoli ja isopropanoli : ovat sopivia. Voidaan käyttää myös keskenään sekoittuvien liuottimien seoksia, kuten esim. etanolin ja isopropanolin 25 seosta. Tekoaine tai tekoaineseos liuotetaan valittuun liuot-timeen tai liuotinseokseen. Muodostuneeseen liuokseen suspe-doidaan sen jälkeen hienorakeinen teofylliini. On tarkoituk senmukaista käyttää teofylliiniä, jonka raesuuruus on alle 50 ym.

3Q Saatu suspensio levitetään päällysteeksi tunnetuille kantajarakeille, erityisesti sokerirakeille. Päällystäminen voidaan suorittaa esimerkiksi ammattimiesten tunteman upotus-. menetelmän avulla.

5 84782

Erityisen sopivia esillä olevan keksinnön tarkoituksia varten ovat matriksirakeet, jotka luovuttavat teofylliinin vesipitoisessa väliaineessa tunnin kuluessa mahdollisimman täydellisesti turmelematta matriisirakennet-5 ta. Jäljelle jäävien rakeiden tulisi näyttää ulkonaisesti likimain muuttumattomilta ja niissä pitäisi olla mikroskoopilla katsottuna poikkileikkauksessa hienosilmäinen, verkkomainen rakenne. Ammattimiehen on yksinkertaisten kokeiden avulla helposti mahdollista käytettyjä lähtöaineita 10 ja niiden määriä samoin kuin valmistusparametrejä vaihtelemalla valmistaa matriksirakeita, joilla on nämä ominaisuudet.

Kalvon muodostaminen matriksirakeille suoritetaan suihkuttamalla tekoaineen liuosta ei-vesipitoisessa liuot-15 timessa, johon on suspendoitu maitosokeria.

Tekoaineiksi kalvon muodostamista varten ovat sopivia sellaiset, jotka ovat veteen liukenemattomia, jotka eivät turpoa vedessä tai turpoavat vain hyvin vähäisen, ovat fysiologisesti hyväksyttäviä ja liukenevat riittäväs-2Q ti sellaisiin liuottimiin, jotka ovat galeniikassa tavallisia. Tekoaineina, joilla on vain vähäinen turpoamiskyky vedessä, ymmärretään esillä olevan keksinnön tarkoituksia silmälläpitäen sellaisia, joihin ei imeydy vesipitoisessa väliaineessa enempää vettä kuin 5 paino-%. Erityisen sopi-25 viksi tekoaineiksi kalvoa varten katsotaan selluloosaeet-terit ja selluloosaesterit. Näiden ohella soveltuvat teko-aineiksi myös polymeerit, kuten polyvinyylikloridi.

Maitosokeria käytetään edullisesti mikrojauhetussa muodossa. Raesuuruus on tarkoituksenmukaisesti pienempi 30 kuin 20yum, edullisesti pienempi kuin lO^um.

Tekoaineen suhde maitosokeriin voi vaihdella laajoissa rajoissa. Tekoaineen painosuhde maitosokeriin on : edullisesti välillä noin 2:1-1:3. Painosuhde on edulli- : sesti välillä 4:3-4:5.

35 Teofylliinin vapautumisnopeutta voidaan säätää 6 84782 laajalla alueella vaihtelemalla kalvon koostumusta ja/tai vaihtelemalla kalvon kerrospaksuutta. Niinpä vapautumis-nopeus suurenee pienennettäessä kalvon kerrospaksuutta, suurennettaessa maitosokerin osuutta tai käytettäessä mai-5 tosokeria karkeampirakeisessa muodossa.

Kalvon levitys matriksirakeille suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla erityisesti erilaisilla suihkutusme-netelmillä. Tätä varten valmistetaan kalvoksi tarkoitetun tekoaineen tai tekoaineseoksen liuos liuottimessa tai liuo-10 tinseoksessa ja mikrojauhettu maitosokeri suspendoidaan tähän liuokseen ennen sen suihkuttamista. Tarvittaessa sekoitetaan suepsnsiota suihkutuksen aikana suspendoidun maitosokerin estämiseksi laskeutua.

Kalvo voi sisältää tavallisia apuaineita, kuten 15 pehmittimiä, kostutusaineita ja väriaineita. Sopivia ovat farmakologisesti hyväksyttävät pehmitysaineet, esim. sellaiset, jotka kuuluvat ryhmään, joka käsittää ftaalihapon, fosforihapon, sitruunahapon esterit ja glyseroliesterit.

On edullista käyttää dietyyliftalaattia. Kostutusaineet 20 ovat tarpeellisia, jos on tarkoitus värjätä päällyste väri-lakoilla. Kysymykseen tulevat esim. sorbitaanirasvahappo-esterit tai dioktyylisulfomeripihkahapon suolat.

Uusia kalvolla varustettuja matriksirakeita voidaan tosin ottaa myös suoraan, esim. lusikoimalla, joskin 25 yleensä pidetään parempana annosteltua muotoa.

Kalvolla päällystetyt matriksirakeet täytetään tarkoituksenmukaisesti kapseleihin, edullisesti gelatiini-pistokapseleihin. Annostusta varten matriksirakeet joko punnitaan tai jaetaan jakoveitsien tai täyttölaitteiden 30 avulla ja täytetään kapseleihin kapselintäyttölaitteilla.

Päällystetyt matriksirakeet voidaan kuitenkin myös sekoittaa sopivien apuaineiden kanssa ja puristaa tableteiksi.

: Matriksirakeiden suuren mekaanisen lujuuden vuoksi nämä eivät vahingoitu puristuskäsittelyn johdosta. Sopivien 35 apuaineiden valinnan johdosta hajoaa tällainen tabletti 7 84782 ottamisen jälkeen muutamissa minuuteissa ja vapauttaa mat-riksirakeet samalla tapaa kuin kapseli.

Keksinnön pohjana oleva tehtävä ratkaistaan erityisen edullisesti sekoittamalla keksinnön mukaisia matrik-5 sirakeita, joilla on erilaisia vaikutusaineen vapautumis-ominaisuuksia.

Kuten lisäksi edellä on mainittu, voidaan teofyl-liinin vapautumisnopeutta säätää laajalla alueella vaihtelemalla kalvon koostumusta ja kerrospaksuutta. On esimer-10 kiksi mahdollista valmistaa 6 tunnin muotoa (nopeata muotoa) ja 12 tunnin muotoa (hidasta muotoa).

6- vast. 12-tunnin muodolla tarkoitetaan tällöin päällystettyjä matriksirakeita, jotka vapauttavat jatkuvasti vaikutusainetta USP-Paddle-Modell-kojeessa (pH 7,4, nat-15 rlumfosfaattipuskuri).

Valmiste, jossa on 30-70 paino-%, edullisesti 40-60 paino-% ja erityisen edullisesti 50 paino-% teofyllii-ni-päiväannoksesta nopeampaa muotoa (esim. 6 tunnin muotoa) olevina päällystettyinä matriksirakeina ja loput teofyllii-20 nistä hitaana muotona (esim. 12 tunnin muotona), antaa valmistetta otettaessa astmaattisen taudinkuvan ympärivuorokautiseen kulkuun nähden optimaalisesti sopeutetun veren-: kuvan kulun. Tällä saavutetaan se seikka, että esimerkik si otettaessa päiväannos noin kello 19, saavuttaa seerumin-25 kuvan teofylliinimäärä steady-state-olosuhteissa noin kello 2 - noin kello 7 välisenä aikana aamulla tasapainotilan (plateau) siirtymättä myrkylliselle alueelle, ja loppupäivän kuluessa säilyy seuraavaan lääkkeenottoon asti jatkuvasti terapeuttisella alueella. Sitäpaitsi on 3Q osoittautunut, että seoksen käytön johdosta yllättäen voidaan vielä edelleen vähentää lääkkeen uudelleenoton jälkeen jo sinänsä vähäisiä yksilöstä toiseen ja samassakin yksilössä ilmeneviä seeruminkuvan vaihteluja. Kestovaikut-teiset teofylliinivalmisteet, jotka koostuvat vapautumis-35 ominaisuuksiltaan erilaisten päällystettyjen matriksirakei-den seoksesta, ovat tämän vuoksi keksinnön erityisen edulli- 8 84782 nen kohde.

Haluttaessa voidaan verenkuvan teofylliinimäärän tasapainovaihetta pidentää yön aikana lisäämällä hidasta muotoa olevien päällystettyjen matriksirakeiden osuutta. 5 Yhdistämällä "nopea muoto" "hitaan muodon" kanssa voi ammattimies valmistaa käytettäväksi vain kerran päivässä otettavan kestovaikutteisen teofylliinivalmisteen, joka tuottaa steady-state-olosuhteissä keuhkoputkia kurovien taudinkuvien ympärivuorokautisen kulun mukaan sopeu-10 tetut verenkuvan arvot. Tällaiset "sekoitetut" kestovaikut-teiset teofylliinivalmisteet ovat keksinnön erityisen edullinen kohde.

Keksinnön mukaiset kalvolla päällystetyt teofyl-liini-matriksirakeet osoittavat teofylliinin suurinpiirtein 15 lineaarista vapautumista, mikä tapahtuu riippumattomasti mekaanisesta kuormituksesta, kokeen väliaineen pH-arvos-ta ja pintajännityksestä. Teknillisessä mittakaavassa suoritettavaa valmistusta silmälläpitäen on erittäin merkittävää että keksinnön mukaisilla matriksirakeilla on yllät-2Q tävän suuri käsittelyerän reprodusoitavuus ja myöskin pitkähkön, vaikeissa olosuhteissa suoritetun varastoinnin jälkeen ne eivät osoita lääkeaineen vapautuskyvyn merkittävää muutosta.

Koehenkilöillä suoritetuissa farmakokineettisissä : 25 tutkimuksissa on osoittautunut, ette keksinnön mukaisella kestovaikutteisella teofylliinivalmisteella saavutetaan : verenkuvan arvoja, jotka osoittavat vain hyvin vähäistä yksilöstä toiseen tapahtuvaa hajontaa verrattuna tekniikan tason mukaisiin valmisteisiin. Saavutettu peak-through-30 vaihtelu on myös erittäin pieni verrattuna tunnettun tekniikkaan. Toistuvan annostuksen yhteydessä 24 tunnin väliajoin on niin kutsuttu swing vaihtelun mittana vain 50 % : tekniikan tason tähän asti saavutetusta. Uudella kestovai- kutteisella teofylliinivalmisteella on mahdollista saa-35 vutta yhdellä vuorokausiannoksella steady-state- olosuh- 9 84782 teissä verenkuvan sellaisia teofylliiniarvoja, jotka kaksinkertaistavat tähän astisen tekniikan tasoon verrattuna sen ajan, jollon vallitsevat terapeuttiset optimaaliset g arvot 8-15 mg/1.

Keksinnön muita kohteita ovat patenttivaatimuksissa luonnehditut suoritusmuodot samoin kuin menetelmät keksinnön mukaisten kestovaikutteisten teofylliinivalmistei-den valmistamiseksi. Menetelmävaiheet keksinnön mukaisissa 10 valmistusmenetelmissä ovat ammattimiehelle sinänsä tuttuja.

Valmistusesimerkkej ä 1. Matriksirakeet 40 kg etyyliselluloosaa ja 40 kg polyvinyylipyrro-lidonia liuotetaan seokseen, jossa on 800 litraa denatu-15 roitua alkoholia ja 1200 litraa isopropanolia. Tähän liuokseen suspendoidaan 800 kg teofylliiniä (raesuuruus 50^um). Tämä suspensio suihkutetaan 89 kg:aan sokerirakeita, joiden raesuuruus on 0,3-0,4 mm. Tällöin saadaan 969 kg teo-fylliinirakeita, joiden raesuuruus on 0,9-1,1 mm ja teo-20 fylliinipitoisuus 82,5 %. Nämä matriisirakeet vapauttavat teofylliinin 100 %:sesti vesipitoisessa väliaineessa yhden tunnin kuluessa. Jäljelle jäävä, ulkonaisesti lähes muuttumaton rae koostuu hienosilmäisestä, auer-hehkusukkaan verrattavissa olevasta, etyyliselluloosaa olevasta verkkora-25 kenteesta.

Etyyliselluloosan sijasta voidaan käyttää muita veteen liukenemattomia, fysiologisesti inertisiä polymeerejä. Polymeerien osuus voi vaihdella välillä 2-20 % käytetystä teofylliinistä. Edullinen alue on välillä 5-10 %.

3Q Erityisen sopivia polymeerejä ovat selluloosaeetterit, sel-luloosaesterit, polyvinyylikloridi, polyvinyylialkoholi ja akryylihappopolymeerit.

2. Matriksirakeiden päällystäminen 2,1. Lähtöaineet 1,5 kg:n erään 35 a) teofylliini-matriksirakeita 1417,50 g b) selluloosa-asetobutyraattia CAB 381-05 37,50 g 10 84782 c) maitosokeria mikrojauhettuna 41,25 g d) dietyyliftalaattia 3,75 g e) asetonia 350 ml f) isopropanolia 350 ml 5 2,2. Suoritus (b) liuotetaan asetoniin (e). (c) suspendoidaan noin 3 minuutissa isopropanoliin (f) pyörteillyttävän hämmennys laitteen (ULTRA-TURRAX ® tyyppi T45) avulla, (b):n liuos (e):ssa ja (c):n suspensio (f):ssä yhdistetään samal-10 la hämmentäen. Tämän jälkeen lisätään (d). Pyörrekerros-rakeistuslaitteessa (Aeromatic STREA 1) suihkutetaan suspensio teofylliini-matriksirakeille. Suihkutuksen aikana suspensiota hämmennetään maitosokerin estämiseksi laskeutua. Suspensiolla päällystämisen jälkeen matriksirakeita 15 kuivataan noin 3Q minuutin ajan tuloilman lämpötilan ollessa noin 60°C.

2,3. Päällystettyjen matriksirakeiden vapautus-kyky

Kolmen erilaisen erän A, B ja C vapautuskyky mää-20 ritetään Paddle-Modell-kojeessa USP XX:n mukaan kierrosluvun ollessa 100 kierrosta minuutissa ja pH-arvon 7,4 (puskuri) :

Erä A Erä B Erä C

25 1. tunti ’.3 1 8·2 ! ’’6 5

. 2. .. 15,3 X 16,1 X 16,4 X

3. n 23, BX 24,4 X 25,5X

4. ·· 31,4 X 32,6 X 34,4 X

5. n 39,0X 40,5 X 43,0X

6. ·· 46,2 X 48,3 X 51,3 X

30

7. n 53,6 X 55,8 X 58,8 X

β. 60,7 X 63,1 X 65,7 X

9. m 67,2 X 69,8 X 71,9 X

10. 73,6 X 76,0 X 77,2 X

11. ·· 79,9 X 81,4 X 81,6 X

35 12. ·· 84,4 X 86,1 X 85,5 X

li 84782

Saaduista vapautusarvoista ilmenee, että keksinnön mukaisilla kestovalmisteilla on saavutettavissa vaiku-tusaineen lineaarinen vapautus pitkän aikavälin kuluessa ja tähän liittyy erittäin suuri koestuserän reprodusoita-5 vuus.

3. Päällystettyjen mikrorakeiden vapautuskyvyn säätäminen 3,1. Suhde maitosokeri/tekoaine 0,5:1 6 g polyvinyylialkoholia ja 24 g etyyliselluloo-10 saa liuotetaan seokseen, jossa on 200 g asetonia ja 200 g isopropanolia. Tähän liuokseen suspendoidaan 15 g mikro-jauhettua maitosokeria, jonka keskimääräinen raesuuruus on 5^um.

Pyörrekerroslaitteessa suihkutetaan tämä suspensio 15 955 g:aan teofylliinimatriksirakeita.

Sen jälkeen kun on suihkutettu 1/3, 2/3 ja 3/3 suspensiosta, otetaan kulloinkin näyte teofylliinin vapautumisen määrittämiseksi. Tällöin saadaan seuraavat tulokset : 20 Tunnit Vapautus %:na levitetyn päällyste- määrän jälkeen 1/3 2/3 3/3 25 1 23,4 3,3 1,0 2 43,4 7,5 2,4 3 60,0 12,0 4,2 4 75,4 16,3 5,6 30 5 06,3 20,0 7,4 6 93,6 25,2 9,2 7 97,0 20,0 10,6 35 i2 84782 3.2. Suhde maitosokeri/tekoaine 1:1 30 g etyyliselluloosaa ja 4,5 g triasetiinia liuotetaan 400 g saan etyylialkoholia. 30 g mikrojauhettua maitosokeria suspendoidaan tähän liuokseen ja suihkutetaan 5 935,5 g:aan teofylliini-matriksirakeita pyörrekerrossuih- kutuskojeessa. Sen jälkeen kun on suihkutettu 3/6, 4/6, 5/6 ja 6/6 tästä suspensiosta, otetaan näyte teofylliinin vapautuksen määrittämiseksi. Tällöin saadaan seuraavat vapau-tusarvot: 10 Tunti Vapautus %:ssa levitetyn päällyste- määrän jälkeen 3/6 4/6 5/6 6/6 1 37,5 22,8 12,5 11,4 15 2 68,1 45,6 27,0 25,0 3 87,8 65,7 41,8 39,0 * 96,6 81,6 56,4 51,9 5 90,9 68,8 64,6 6 79.2 74,1 20 7 87,1 82,6 > 92,7 88,8 3.3. Suhde maitosokeri/tekoaine 3:1 50 g polyvinyylikloridia suspendoidaan 200 g:n

* «J

asetonia ja joukkoon lisätään 200 g tetrahydrofuraania. Tällöin saadaan kirkas liuos. 400 g saan asetonia suspendoidaan 150 g mikrojauhettua maitosokeria, jonka keskimääräinen raesuuruus on 5^,um. Polymeeriliuos ja maitosokeri-suspensio yhdistetään ja suihkutetaan pyörrekerrosuihkutus- * kojeessa 800 g:aan teofylliini-matriksirakeita. Senjälkeen : kun on suihkutettu 4/10, 6/10, 7/10 ja 10/10 tästä suspen siosta, otetaan näyte teofylliinin vapautuksen määrittämiseksi. Tällöin saadaan seuraavat vapautusarvot: 35 i3 84782

Tunnit Vapautus %:ssa levitetyn päällyste- määrän jälkeen 4/ 1 0 6/ 10 7/ 1 0 8/ 10 9/ 1 0 10/10 1 66,2 54,0 47,8 42,2 32,3 30,0 5 2 98,7 85,2 77,7 69,7 60,6 57,7 3 109,0 102,0 96,8 89,6 84,4 79,5 ; 109,0 105,2 101,4 99,1 96,2 5 104,7 104,2 102,1

Kuten kohdissa 3,1. - 3,3. esitetyt valmistusesi-merkit osoittavat, voidaan teofylliinin toivotun vapautuk- 10 sen aluetta säätää hyvin laajalti vaihtelemalla päällysteen kerrospaksuutta ja/tai muuttamalla maitosokerin suhdetta tekoaineeseen päällysteessä.

4. Vapautuskyky koestusväliaineesta riippuvana

Seuraavat kokeet suoritettiin keksinnön mukaisel-15 la, teofylliiniä sisältävällä kestovalmisteella, joka koostui sellaisista matriksirakeista, jotka on selostettu kohdassa 1. ja jotka on päällystetty 3,3 paino-%:lla kalvoa, joka käsitti polyvinyylialkoholia, etyyliselluloosaa ja maitosokeria painosuhteissa 1:4:5.

20 4,1. Vapautuskyky pH-arvosta riippuvana

Seuraava taulukko esittää teofylliinin vapautusta paino-%:ssa Eurand-Diffutester-kojeessa pH-arvojen ollessa 1,2, 6,5 ja 7,4. Tulokset ovat keskiarvoja n = 6 kokeesta standardipoikkeamin. n=6 n=6 n*6 2 5

Aika pH 1,2 pH 6,5 pH 7,4 1 · · tunti 9,5+.0,3 9,2+.0,4 9,7+.0,5 2. " 19,6 + 0,6 17,8 + 0,6 24,3 +.1,0 3. ' 30,3 ♦. 0,6 27,5 ± 0,8 34,0 ♦ 1,2 30 4. " 41,4 + 0,9 36,3+.0,8 43,6+1,5 5. ·' 51 ,3 ± 0,8 4 4,9 +. 1,0 54,4 + 1 ,6 6. ' 61,0 ± 1,0 53,3 ♦. 1,3 63,2+1,4 7. ·' 69,7 ♦. 1,0 61,0 + 1,7 71,4 ♦ 1,7 8. ' 77,7 +.1,1 67,8 +. 2,0 79,2 +.1,5 35 14 84782 4.2. Vapautuskyky puskurikonsentraatiosta riippuvana

Seuraava taulukko esittää teofylliinin vapautusta paino-%:ssa USP XX Paddle-kojeessa kierrosluvun ollessa 100 5 kierrosta minuutissa 0,2-, 0,1- ja 0,05-molaarisessa fosfaattipuskurissa (pH 7,4) ja tislatussa vedessä. Tulokset ovat keskiarvoja n = 6 kokeesta standardipoikkeamin.

Aika Fosfaatti- Fosfaatti- Fosfaatti- Tislattu vesi puskuri puskuri pH 7,4 puskuri pH 7,4 pH 7,4 0,1-molaarinen 0,05 -molaari- 10 0,2-molaa- nen _rinen_______ 1. tunti e, 6 ± 0,3 9,8+.0,2 10,9 ± 0,3 9,9+.0,3 2. " 15,8+0,4 19,4+0,6 20,9+0,8 20,1+0,4 3. " 28,1+0,4 28,8+0,8 31,2*0,6 30,1 ±1,0 15 4. " 37,9 ± 0,6 39,1 ± 1,0 38,1 ± 1,0 40,4 ± 0,4 5. " 47,1+0,7 48,9+1,3 47,6+1.0 49,7+0,9 6. " 55,7+0,8 58,5+1,7 55,4+1,2 59,5 ±1,4 7. " 64,8 ± 0,9 68,3 ± 2,0 66,1 ± 1,1 68,5 ± 1,7 8. " 72,7 ± 0,8 76,6 ± 1,8 72,5 ± 0,6 76,6 ± 1,2 20 4.3. Vapautuskyky pintajännityksestä riippuvana Seuraava taulukko esittää teofylliinin vapautusta paino-%:ssa USP XX Paddle-kojeessa kierrosluvun ollessa 100 kierrosta minuutissa 0,1-molaarisessa fosfaattipusku-25 rissa (pH 7,4) samoin kuin samassa väliaineessa lisäämällä siihen 0,1 % tai 1 % Tween 80.

Tulokset ovat keskiarvoja n = 6 kokeesta standardipoikkeamin .

30 35 is 84782

Aika Fosfaatti- Fosfaatti- Fosfaattipuskuri puskuri puskuri pH pH 7,4, 0,1-molaarinen pH 7,4 7,4, 0,1-mo- + 1 % TWeen 80 0,1-molaa- laarinen + rinen 0,1 % Tween 80__ 5 1. tunti 9,8 ± 0,2 9,8 ± 0,3 11,5 ± 0,8 2. " 19,4 ♦ 0,6 19,0 ± 0,5 20.8 ♦. 1.0 3. " 28,8 ♦ 0,8 29,0 ♦ 0,7 29,2 ± 0,9 4. " 39,1 ± 1,0 39,5 ♦ 1,0 38,4 ±1,1 5. " 48.9 *. 1,3 48,0 ± 1 , 2 48,2 ± 1 ,4 10 6. " 58,5 ± 1,7 56,4 ± 1,3 56,4 ± 1,5 7. " 68,3 ± 2,0 65,4 ± 1,3 65,B ± 1,8 8. " 76,6 ± 1,8 73,4 ± 1,2 73,2 ± 1,6 15 Kohtien 4,1. - 4,3. mukaiset koetulokset osoit tavat, että keksinnön mukaiset päällystetyt teofylliini-matriksirakeet osoittavat vapautuskykyä, johon yllättävän vähän vaikuttavat kokeen väliaineen pH-arvo, puskurikon-sentraatio ja pintajännitys.

2Q 5. Teofylliiniä sisältävä kestovalmiste, jolla on astmaattisen taudinkuvan ympärivuorokautiseen kulkuun sopeutettu vapautuskyky 5,1. Hidas muoto

Esimerkin 1 mukaiset matriksirakeet päällystetään 25 kalvolla esimerkissä 2,2. esitetyn menetelmän mukaan, jolloin 4,1 kg:n suuruista erää varten käytetään seuraavat määrät lähtöaineita: a) teofylliini-matriksirakeita 3908,0 g b) selluloosa-asetaattibutyraattia 30 (Cellit BP 300) 92,0 g c) maitosokeria, mikrojauhettua 92,0 g d) asetyylitrietyylisitraattia 9,2 g e) asetonia 920,0 ml f) isopropanolia 920,0 ml 35 , Päällystetyistä matriksirakeista vapautuu USP XX:n mukaisessa Paddle-Modell-kojeessa kierrosluvun ollessa 100 is 84782 kierrosta minuutissa ja pH-arvon 7,4 (fosfaattipuskuri) vaikutusainetta jatkuvasti 12 tunnin pituisen ajan (12 tunnin muoto).

5.2. Nopea muoto 5 Esimerkin 1 mukaiset matriksirakeet päällystetään kalvolla esimerkissä 2,2. esitetyn menetelmän mukaan, jolloin 4,0 kg:n suuruista erää varten käytetään seuraavat määrät lähtöaineita: a) teofylliini-matriksirakeita 3882,4 g 10 b) selluloosa-asetaatti butyraattia (Cellit BP 300) 56,0 g c) maitosokeria, mikrojauhettua 56,0 g d) asetyylitrietyylisitraattia 5,6 g e) asetonia 560,0 ml 15 f) isopropanolia 560,0 ml Päällystetyistä matriksirakeista vapautuu USP XX:n mukaisessa Paddle-Modell-kojeessa kierrosluvun ollessa 100 kierrosta minuutissa ja pH-arvon 7,4 (fosfaattipuskuri) vaikutusainetta jatkuvasti 6 tunnin pituisen ajan (6 tunnin 20 muoto).

5.3. Seerumikuvan teofylliinimäärän tutkimus Valmistetaan teofylliinivalmiste, joka sisältää annostusyksikköä kohti 400 mg vedetöntä teofylliiniä, josta 50 % on kohdan 5,1 mukaista 12 tunnin muotoa ja loput 6 25 tunnin muotoa (kohdan 5,2. nopeata muotoa). Matriksirakeet on täytetty annostusyksikkönä käytetyn kapselin sisään.

Suoritettiin tutkimus tällä valmisteella saavutettavissa olevan seeruminkuvan teofylliinin steady-state-pitoisuuden määrittämiseksi verrattuna nykyään Saksassa 3Q ainoaan markkinoilla olevaan teofylliinivalmisteeseen, jota on otettava kerran päivässä. Vertailu suoritettiin umpi-mähkäisesti valittuna multiple-dose-cross-over-tutkimukse-na miespuolisilla vapaaehtoisilla (tupakoitsemattomia, 25-33 vuotiaita, 69-80 kg:n painoisia). Käytettiin kahta 35 käsittelyjaksoa, jotka kumpikin käsittivät 7 päivän kesto- it 84782 ajan ja niiden välissä poishuuhdontavaiheen, joka myös oli 7 päivän pituinen. Käsittelyjaksoissa annettiin kulloinkin päiväannos, joka sisälsi 800 mg teofylliiniä, iltaisin kello 7 kahdessa keksinnön mukaisen valmisteen kapselissa vast.

5 vertailuvalmisteen kahdessa kapselissa standardisoiduissa olosuhteissa. Koehenkilöistä otettiin kunkin käsittelyjak-son aikana kulloinkin 36 verinäytettä. Näytteiden teofyllii-nipitoisuus määritettiin HPLCrn avulla (kaksoismääritys).

Vertailukokeen arviointi osoitti, että keksinnön 10 mukaisella valmisteella (jäljempänä käytetään merkintää A) saavutetaan tunnettuun hyvään vertailuvalmisteeseen verrattuna (käytetään jäljempänä merkintää B) seuraavia yllättäviä etuja: a) Seeruminkuvat steady-state-olosuhteissa vaihtelevat A:n 15 osalta huomattavasti vähemmän kuin B:n osalta. A johtaa B:hen verrattuna steady-state-olosuhteissa noin 51 %:lla vähentyneeseen swing'iin, jolloin swing*illä tarkoitetaan seerumin maksimi- ja minimikonsentraation eroa suhteessa seerumin minimikonsentraatioon. (Mediaaninen prosentuaalinen swing 2Q on A:n osalta 167 %, B:n osalta 337 %; maksimikonsentraatio + standardipoikkeama A:n osalta 13,4 + 2,8 mg/1, B:n osalta 17,8 + 4,3 mg/1).

b) A:11a saavutetaan B:hen verrattuna steady-state-olosuhteissa tasapainoajan kaksinkertaistumisen, so sen ajan, 25 jossa teofylliinikonsentraatio ei ole enempää kuin 1 mg/1 teofylliinin maksimikonsentraation alapuolella. (Keskimääräinen tasapainoaika + standardipoikkeama A:n osalta 5,5 + 2,1 tuntia, B:n osalta 2,7 + 1,2 tuntia.

c) Aikaväli, jona aikana seerumin teofylliinikonsentraatio 3Q steady-state-olosuhteissa on terapeuttisesti, ennenkaikkea myöhäisten yötuntien osalta, toivotulla alueella, joka on 8-15 mg/1, on Asta annettaessa 50 % pitempi kuin Bstä annettaessa. (A: 14,2 + 3,3 tuntia; B: 9,6 + 2,4 tuntia).

d) A aiheuttaa koehenkilöille huomattavasti vähemmän sivu-35 vaikutuksia. Tämä saatiin selville koehenkilöiden ilmoitta- ie 84782 mien sivuvaikutusten perusteella. Tällöin kiinnitettiin huomiota teofylliinille tyypillisiin sivuvaikutuksiin, unensaantihäiriöihin, unihäiriöihin, päänsärkyyn, sydämentykytykseen, suurentuneeseen virtsaneritykseen, ulosteen 5 konsistenssin muutoksiin, vapinaan ja huimaukseen.

Jokaiselle koehenkilölle määritettiin tulosten summat, jotka saatiin yksityisten sivuvaikutusten toistuvuudesta ja vaikeudesta (asteikko välillä 0,5-3) annettaessa A:ta vast. B:tä ja kaikista koehenkilöistä lasketko tiin yhteen yksityisten sivuvaikutusten mittaluvut.

Nukahtamis- ja unihäiriöiden mittaluvut saavuttivat A:n osalta vain 65 vast. 66 % B:n arvoista. Päänsärky väheni A:ta annettaessa 74 %, sydämentykytys 43 % ja suurentunut virtsaneritys 50 %. Ulostusten muuttumista koskelo va sivuvaikutus suureni 138 %, kun taas vapina ja huimaus väheni 33 % vastaavasti 19 %.

20 25 30 35

Claims (10)

1. Menetelmä kestovaikutteisen teofylliinivalmis-teen valmistamiseksi joka valmiste käsittää matriksirakei- 5 ta, joissa teofylliiniosaset ovat upotettuina veteen liukenemattoman tekoaineen muodostamaan matriksiin ja jotka rakeet on päällystetty kalvolla, joka koostuu veteen liukenemattomasta tekoaineesta ja siihen upotetusta maitoso-keriosasista, tunnettu siitä, että mikrojauhettu 10 teofylliini muodostetaan yhdessä veteen liukenemattoman tekoaineen kanssa matriksirakeiksi ja nämä päällystetään kalvolla, joka koostuu veteen liukenemattomasta tekoaineesta ja siihen upotetuista maitosokeriosasista.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että matriksirakeet valmistetaan inertistä kantajarakeista, jotka on päällystetty teofyl-liiniä sisältävällä matriksilla.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertit kantajarakeet ovat 20 pieniä sokeripalloja.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että teofylliiniosasten raesuuruus on pienempi kuin 50 pm.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että kalvon muodostava, veteen liukenematon tekoaine ei ole vedessä turpoava.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veteen liukenematon tekoaine on selluloosaeetteri tai selluloosaesteri.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kalvoon upotettujen maitoso-keriosasten raesuuruus on pienempi kuin 20 pm, edullisesti pienempi kuin 10 pm.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että kalvon tekoaineeksi valitaan sellainen, johon maitosokeri on liukenematon. 20 84782

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matriksirakeet valmistetaan suihkuttamalla kantajarakeille mikrojauhetun teofylliinin suspensiota liuoksessa, jonka muodostaa veteen liukenema- 5 ton tekoaine liuotettuna orgaaniseen liuottimeen.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matriksirakeiden päällystäminen suoritetaan suihkuttamalla maitosokerin suspensiota liuoksessa, jonka muodostaa veteen liukenematon tekoaine 10 liuotettuna orgaaniseen liuottimeen. 21 84782