KR920006910B1 - 데오필린-함유 서방성 제제의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
데오필린-함유 서방성 제제의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 데오필린을 함유하는 서방성 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
데오필린(1,3-디메틸크산틴)은 호횹기 계통의 페색성 질환치료에 유효한 약제로 알려져 있다. 데오필린의 약물 동력학적 특성은 개개인마다 큰 차이를 나타내고, 8 내지 20㎎/ℓ의 혈장 농도로 매우 좁은 치료학적 범위를 갖기 때문에, 정상-상태의 조건하에서 밤새 일정하게 유지되는 치료학적 범위내의 균일한 혈중 농도를 제공하는, 장기간의 경구 투여에 적합한 제제를 제조하는 데에는 약제학적으로 특별한 어려움이 있다. 이 제제의 사용시 특히 중요한 환자의 적응성 면에서 보면, 1일 용량 전부를 한꺼번에 섭취할 수 있도록 하는 겅구투여용 제제가 특히 바람직하다.
독일연방공화국 특허공고 제2,336,218호에는 활성 화합물을 균일하게 방출하는 데포(depot)형 약제가 기술되어 있는데, 이는 데오필린의 경우에 사용될 수 있으며, 이중 구형 약제 입자는 투석막(dialysis membrane)으로 피복되어 있고, 당해 투석막 형성제는 불용성 셀룰로오즈 에테르와 카복실 그룹을 함유하는 가용성 유기 화합물로 구성된다. 이러한 데포형 약제의 경우에는 데오필린을 6 내지 8시간 동안에 걸쳐 균일하게 방출시킬 수 있다. 그러나, 이 기술과 함께 방출 속도를 훨썬 더 느리게 만들고자 하는 시도가 행해졌지만, 이때의 방출은 균일한 속도로부터는 상당히 어긋나는 것이었다.
문헌[참조 : B.C. Lippold and H. Forster, Pharm. Ind. 44(7), 735-740(1982)]에 따르면, 데어필린의 균일한 pH-비의존성 방출은 데오필린 펠렛을 에틸셀룰로오즈와 폴리에틸렌 글리콜의 래커로 피복시킴으로써 수득된다. 그러나, 이 문헌의 저자들의 설명에 따르면, 펠렛으로부터의 방출 속도는 저장 기간중에 변화하므로 이러한 제제 형태로 또한 적합하지 않다.
독일연방공화국 공개특허공고 제2,350,193호에 정제 압착 방법에 의해 활성 화합물을함유하는 정제 코어에 고체 다공성 피복물을 압착시키는 방법이 제안되어 있다. 활성 화합물의 지연된 균일한 방출은 피복물의 두께를 변화시킴으로써 얻어지는 것으로 기술되어 있다. 그러나, 이 방법은 하루에 단지 한번만 투여되는 데오필린 제제에는 부적합한데, 이는 정제화에 필요한 보조제가 대량이어서 정제의 용적이 지나치게 커져 환자에게 적합하지 않기 때문이다.
다수의 소위 삼투성 방출 시스템이 예를 들면, 독일연방공화국 특허 명세서 제3,015,870호로부터 공지되어 있는데, 여기에서는 활성 화합물이 외적 영향과는 거의 관계없이 균일하게 방출된다. 그러나, 흡수 가능 한 위장관의 부위에서 약 16시간 이하의 시간에 걸쳐 지속적으로 데오필린의 1일 용량을 방출하는 제형은, 이들이 소위"단일 단위"용량형 ("single unit"dose form)의 헝태인 경우에는 일반적으로 덜 적합하다. 특히, 위의 공복 상태에서는 현저한 체내 변화 및 개인차가 있기 때문에, 흡수에 필수적인 위장관의 부위를 통한 제제의 통과는 대부분 우발적이며 조절될 수 없다. 충분히 작은 소단위로 구성된 "다중 단위"용량형 ("multiple units"dose form)은 이들 소단위가 괄약근이 밀폐되면 또한 유문을 통과할 수 있기 때문에, 위의 공복 상태에 대한 활성 화합물 방출 의존성이 현저히 더 낮은 정도로 나타난다[참조 : H. Bedegaard, Acta Pharm. Technol. 28(2), 149-157 (1982)].
문헌[참조 : Barnes et al., New Engl. J. Med. 303, 263-267(1980)]에 기술된 바에 의하면, 천식 환자에게 있어서 최대 호흡량과 같은 여러가지 폐기능 매개변수는 2시부터 6시 사이의 밤중에 가장 나쁜 값을 나타내는 것으로 알려져 있다.
그러므로, 질병 증상의 생리적 기능 주기(circadian course)에 맞는 적합한 데오필린 혈중 농도를 제공하는 유용한 데어필린 제제를 제조하는 것이 바람직한 것으로 보인다.
즉, 이러한 제형은 늦은 밤 시간에 최고의 데오필린 농도를 제공하도록 하여야 한다. 그러나. 이것은 위장관으로부터의 데오필린의 흡수가 밤중에는 저하된다는 사실 때문에 더욱 어렵다.
시판되고 있는 "지속성(long-term) 데오필린"의 1일 단일 용량을 한번에 투여한 후의 혈중 농도를-검사한 결과는 문헌[참조 : D. Nolte and M. Neumann, Therapiewoche 33, 1138-1141(1983)]에 보고되어 있다. 저자는 이 제형으로 인해 개인마다 혈중 농도의 상당한 변화가 있다고 언급하고 있다. 이러한 변화의 결과로 환자는 낮에 장기간 동안에 걸쳐서는 치료학적 혈청 데오필린 농도 이하의 용량을 투여받고 밤 동안에는 독성 범위(20㎍/㎖ 이상)로 간주되는 농도의 혈청 데오필린 농도를 투여받을수 있다는 위험이 있다.
본 발명의 목적은 현저한 개인차 및 체내 변화를 나타내는 위장관에서의 통과 및 흡수 조건에 대해 가능한한 의존하지 않고 1일 1회 섭취로 치료학적 범위의 혈장 데오필린 농도를 제공하는 서방성 데오필린 제제를 제공하는 것이다.
이러한 본 발명의 목적은 데오필린 입자가 수-불용성 플라스틱의 매트릭스중에 봉입되어 있으며, 봉입된 락토오즈 입자를 함유하는 수-불용성 플라스틱의 막으로 피복된 매트릭스 펠렛을 포함하는 서방성 데오필린 제제에 의해 성취된다.
매트릭스 펠렛은 편리하게는, 적합한 유기 용매중의 수-불용성 플라스틱 용액중의 미립형 데오필린 현탁액을 통상의 불황성 담체 펠렛 위에 분무하여 제조한다. 예를 들면, 적합한 입자 크기의 슈가 비드(Sugar bead)가 담체 펠렛으로서 사용된다. 여기에서 담체 펠렛의 입자 크기는 약 0.2 내지 0.5㎜, 바람직하게는 0.3 내지 0.4㎜이다. 매트릭스 펠렛은 수-불용성이지만 약제학적 목적에 적합한 하나 이상의 용매에서는 충분히 가용성인 생리학적으로 허용되는 플라스틱을 사용하여 제조된다. 매트릭스 펠렛의 그밖의 다른 특성은 본 발명의 목적에는 별로 중요한 것이 아니다. 매트릭스 펠렛용으로 특히 적합한 플라스틱은 에틸셀룰로오즈이다.
그 밖의 특히 적합한 플라스틱은 예를 들면, 기타 셀룰로오즈 에테르, 셀룰로오즈 에스테르, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 알콜 및 아크릴산 중합체 등이다. 또한 플라스틱의 혼합물을 사용할 수도 있다. 사용되는 플라스틱 또는 플라스틱들의 양은 데오필린의 약 2 내지 20중량%이며, 5 내지 10중량% 범위가 바람직하다.
매트릭스 펠렛의 제조에 유리한 유기 용매는 약학 분야에서 통상 사용되는 것으로 데오필린에 불용성인 용매이다. 그 중에서도 특히, 에탄올 및 이소프로판올과 같이 약학 분야에서 통상적인 저급 알콜이 적합하다. 서로 혼화성인 용매들의 혼합물, 예를 들면 에탄올과 이소-프로판올의 혼합물로 사용될 수 있다. 플라스틱 또는 플라스틱의 혼합물을 선택된 용매 또는 용매 혼합물에 용해시킨다. 이어서, 생성된 용액에 미립형 데오필린을 현탁시킨다. 50㎛미만의 입자 크기를 갖는 데오필린을 사용하는 것이 유리하다.
생성된 현탁액은 그 자체가 공지된 담체 펠렛, 특히 슈가 펠렛에 적용한다. 적용 단계는 예를 들면, 숙련가에게 잘 알려진 액침 튜브범(immersion tude method)에 의해 수행할 수 있다.
매트릭스 구조가 파괴되지 않으면서 1시간내에 수성 매질 중에서 가능한한 완전히 데오필린을 방출하는 매트릭스 펠렛이 본 발명의 목적에 특히 적합하다. 잔류 펠렛은 외관상 거의 불변 상태로 보여야 하며 절단면을 현미경으로 관찰하면 미세한 망상 구조를 나타내야 한다. 이러한 특성을 갖는 매트릭스 펠렛의 제조는 당해 분야 숙련가에게는 제조 매개변수뿐 아니라 사용된 출발 물질 및 그의 양을 변화시킴으로써 간단한 실험에 의해 용이하게 수행할 수 있다.
막은 락토오즈가 현탁되어 있는 비-수성 용매중의 플라스틱 용액을 매트릭스 펠렛에 분무함으로써 적용 된다.
막의 형성에 적합한 플라스틱은 수-불용성이며, 물에서 팽윤능이 전혀 또는 거의 없고 생리적으로 허용되며 약학 분야에서 통상 사용되는 것과 같은 용매에 충분히 가용성인 플라스틱이다. 본 발명의 목적에 따르면, 물에서의 팽윤능이 거의 없는 플라스틱은 수성 매질중의 물을 5중량% 이하로 흡수하는 것을 의미한다. 셀룰로오즈 에테르 및 셀룰로오즈 에스테르가 막으로 특히 적합한 플라스틱이다. 또한, 폴리비닐 클로라이드와 같은 중합체가 적합한 플라스틱이다.
락토오즈는 바람직하게는 미립자 형태로 사용된다. 입자크기는 유리하게는 20㎛미만, 바람직하게는 10㎛미만이다.
락토오즈에 대한 플라스틱의 비는 광범위하게 변화시킬 수 있다. 락토오즈에 대한 플라스틱의 중량비는 약 2 : 1 내지 1 : 3이 바람직하다. 중량비는 4 : 3 내지 4 : 5가 바람직하다.
데오필린의 방출 속도는 막의 조성을 변화시키고/시키거나 막의 피복 두께를 변화시킴으로써 광범위한 범위내에서 조절할 수 있다. 즉, 방출 속도는 막의 피복 두께를 감소시키거나, 락토오즈의 함량을 증가시키거나, 또는 락토오즈를 더 굵은 입자 형태로 사용함으로써 증가된다.
막은 그 자체가 공지된 방법으로, 특히 여러가지 분무 방법에 의해 매트릭스 펠렛에 적용된다. 이를 위해서는, 용매 또는 용매 혼합물중의 막 헝성용으로 선택된 플라스틱 또는 플라스틱 혼합물의 용액을 제조하여, 분무 조작전에 이 용액에 미립형 락토오즈를 현탁시킨다. 경우에 따라, 현탁된 락토오즈의 침전을 방지하기 위해 분무중에 현탁액을 교반해 준다.
막은 가소제, 습윤제 및 안료와 같은 통상적인 보조제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 프탈산, 인산 및 시트르산 에스테르 및 글리세롤 에스테르 등의 계열로부터 선택된, 약리학적으로 허용되는 가소제가 적합하다. 디에틸 프탈레이트가 바람직하게 사용된다. 습윤제는 제피를 착색용 래커로 착색시킬 경우에 필요하다. 사용 가능한 습윤제는 예를 들면, 솔비탄 지방산 에스테르 또는 디옥틸설포석신산의 염이다.
또한, 막이 형성된 신규한 매트릭스 펠렛은 실제로는 직접적으로, 예를 들면, 숟가락으로 떠서 복용할 수 있지만, 일반적으로는 복용형인 것이 바람직하다.
막으로 밀폐된 매트릭스 펠렛은 유리하게는 캅셀 내에, 경질 젤라틴 캅셀내에 함유된다. 복용용으로, 매트릭스 펠렛을 평량하거나 분산기 또는 충전 장치를 사용하여 분할하여, 캅셀충진 장치를 사용하여 캅셀내에 충진시킨다. 그러나. 또한, 밀페된 매트릭스 펠렛은 적합한 보조제와 혼합하여 정제로 타정할 수 도 있다. 매트릭스 펠렛은 고도의 기계적 안정성이 있기 때문에 타정 공정에 의해 손상을 받지 않는다. 적합한 보조제를 선택함으로써 정제는 복용후 수분 이내에 붕해되어 캅셀제와 동일한 방식으로 매트릭스 펠렛을 방출한다.
본 발명의 기본이 되는 목적은 상이한 방출 특성을 갖는 본 발명에 따르는 매트릭스 펠렛을 혼합함으로써 특히 유리한 방식으로 성취된다.
상술한 바와같이, 데오필린의 방출 속도는 막의 조성 및 피복 두께를 변화시킴으로써 광범위한 범위내에서 조절할 수 있다. 예를 들면, 6시간형(신속형) 및 12시간형(서방형)을 제조할 수 있다. 여기에서 6시간 또는 12시간형은 밀폐된 매트릭스 펠렛이 USP 패들 모델(USP paddle model, pH 7.4, 인산나트륨 완충액)내에서 각각 6시간 또는 12시간의 시간에 걸쳐 활성 화합물을 지속적으로 방출시키는 것을 의미한다.
데오필린 1일 용량의 30 내지 70중량%, 바람직하게는 40 내지 60중량%, 특히 바람직하게는 50중량%가 신속형(예를 들면, 6시간형)의 피복된 매트릭스 펠렛 형태이고, 나머지 데오필린은 서방형(예를 들면, 12시간형)인 제제를 투여하면 천식성 증후군의 생리적 기능 주기에 맞는 최적 방식으로 조절된 혈중 농도 프로필이 얻어진다. 이렇게 하여 얻어진 결과는, 예를 들면, 1일 용량을 대략 19시에 투여하였을때 정상 상태의 조건하에서 혈청 데오필린 농도는 독성 범위에 도달하지 않으면서 아침에 대략 2시부터 대략 7시까지의 기간에 플라토(Plateau)에 도달하며, 그 후의 낮동안에는 다음 정제가 투여될 때까지 대부분 치료학적 범위내로 유지된다. 또한, 놀라웁게도 그 자체가 이미 낮은 혈청 농도의 개인차 및 체내변화가 혼합물을 사용함으로써 반복 투여후에 더 감소되는 것을 알게 되었다. 따라서, 본 발명은 특히 바람직하게는 다양한 방출 특 성을 갖는 피복된 매트릭스 펠렛의 혼합물로 구성된 서방성 데어필린 제제에 관한 것이다.
필요한 경우, 서방형의 피복된 매트릭스 펠렛의 함량을 증가시킴으로써 밤 동안의 혈중 데오필린 농도의 플라토 상을 증가시킬 수 있다.
따라서, 당해 분야의 전문가는 "신속형"과 "서방형"을 조합함으로써 1일에 단지 1회 복용하여 정상 상태의 조건하에서 기관지 경축 증후군의 생리적 기능 주기에 맞도록 조절된 혈중 농도를 제공하는 서방성 데오필린 제제를 제공할 수 있다.
본 발명은 특히 바람직하게는 "혼합된" 서방성 데오필린 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 막으로 피복된 데오필린 매트릭스 펠렛은 시험 매질의 기계적 응력, pH 및 표면 장력과는 무관하게 일어나는 거의 균일한 데오필린 방출을 나타낸다. 공업적 규모로 제조시, 특히 중요한 것은 본 발명에 따른 매트릭스 펠렛이 놀랍게도 고도의 배치 재생산성(batch reproducibility)을 가지며 응력 조건하에서 장기간 동안 저장한 후에도 방출 특성에는 현저한 변화를 나타내지 않는다는 점이다.
지원자에 대한 약물동력학적 검사에서는, 본 발명에 따른 사방성 데오필린 제제를 투여함으로써, 단지 약간의 개인차만을 나타내며 선행 기술에 따른 제제에 의해서는 이제까지 도달되지 못했던 헐중 농도에 도달함을 발견하였다. 또한, 여기에서는 지금까지 선행기술에서 도달하지 못했던, 매우 작은 피크/골(trough) 편차를 나타내는 것을 발견하였다. 24-시간 간격으로 반복 투여한 경우에, 편차를 측정한 결과인 소위 진폭(swing)은 지금까지 선행 기술에 따라 도달되었던 것의 단지 50%이다. 이러한 신규의 서방성 데오필린 제제를 정상 상태의 조건하에서 1일 1회 투여함으로써 선행 기술과 비교하여 8 내지 15㎎/ℓ의 치료학적 최적 범위의 지속 시간을 2배로 하는 혈중 데오필린 농도에 도달할 수 있게 되었다.
[제조 실시예]
1. 매트릭스 펠렛
에틸셀룰로오즈 40㎏ 및 폴리비닐피롤리돈 40㎏을 변성 알코올 800ℓ와 이소프로판올 1,200ℓ의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액에 데오필린(입자 크기 50㎛ 미만) 800㎏을 현탁시킨다. 이 현탁액을 입자 크기 0.3 내지 0.4㎜의 슈가 펠렛 89㎏위에 분무한다. 입자 크기 0.9 내지 1.1㎜ 및 데오필린 함량 82.5%의 데오필린 펠렛 969㎏을 수득한다. 이 매트릭스 펠렛은 수용성 매질에서 1시간 이내에 100%정도까지 데오 필린을 방출한다. 잔류하고 외견상 거의 변하지 않은 펠렛은 웰스바하(welsbach)의 백열 맨틀(incandes-cent mantle)과 동등한 미세한 망상 구조의 에틸셀룰로오즈로 구성되어 있다.
에틸셀룰로오즈 대신에, 수불용성이고 생리학적으로 불활성인 다른 중합체를 사용할 수 있다. 중합체의 사용량은 사용되는 데오필린의 2 내지 20%내에서 변화시킬 수 있다. 바람직한 범위는 5 내지 10%이다. 특히 적합한 중합체는 셀룰로오즈 에테르, 셀룰로오즈 에스테르, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 알콜 및 아크릴산 중합체이다.
2. 메트릭스 펠렛의 피복
2.1. 1.5kg 배치용 출발 물질 :
(a) 데오필린 매트릭스 펠렛 1,417,50g
(b) 셀룰로오즈 아세토부티레이트 CAB 381-05 37.50g
(C) 미립형 락토오즈 41.25g
(d) 디에틸 프탈레이트 3.75g
(e) 아세톤 350㎖
(f) 이소프로판올 350㎖
2.2. 공정
(b)를 (e)에 용해시킨다. 회전 교반기(ULTRA-TURRAX
Figure kpo00001
T45형)를 사용하여 (c)를 (f)에 약 3분간에 걸쳐서 현탁시킨다. (e)중의 (b)의 용액과 (f)중의 (c)의 현탁액을 교반하며 합한 다음, (d)를 가한다. 이 현탁액을 유동상 과립기(Aeromatic STREA 1)중에서 데오필린 매트릭스 펠렛위에 분무한다. 락토오즈의 침전을 방지하기 위하여 분무하는 동안 현탁액을 교반한다. 현탁액을 적용시킨 후, 매트릭스 펠렛을 약 60℃의 공기 흡입 온도에서 약 30분 동안 건조시킨다.
2.3. 피복된 매트릭스 펠렛의 방출 특성
3개의 상이한 배치 A, B 및 C의 방출 특성을 USP XX에 따른 패들 모델(paddle model)내에서 pH 7.4(완충액) 및 1분당 100회전의 조건하에 측정한다. :
Figure kpo00002
관측된 방출치로부터, 본 발명에 따른 서방성 제제에 의해서 매우 높은 배치 재생산성과 함께 장시간에 걸친 활성 화합물의 균일한 방출 효과를 얻을 수 있음을 알 수 있다.
3. 피복된 마이크로펠렛의 방출 특성 조절
3.1. 락토오즈/플라스틱의 비가 0.5 : 1인 경우
폴리비닐 알콜 6g과 에틸셀룰로오즈 24g을 아세톤 200g과 이소프로판을 200g의 혼합물에 용해시킨다. 평균 입자 크기 5㎛의 미립형 락토오즈 15g을 이 용액에 현탁시킨다. 이 현탁액을 유동상 분무 장치에서 데오필린 매트릭스 펠렛 955g위에 분무한다. 용액의 1/3, 2/3 및 3/3을 분무시킨 후, 각 경우마다 샘플을 채취하여 데오필린 방출을 측정한다. 하기와 같은 결과가 수득된다 :
Figure kpo00003
3.2. 락토오즈/플라스틱의 비가 1 : 1인 경우
에틸셀룰로오즈 30g과 트리아세틴 4.5g을 에틸 알콜 400g에 용해시킨다. 이 용액에 미립형 락토오즈 30g을 현탁시키고, 생성된 현탁액을 유동상 분무장치에서 데오필린 매트릭스 펠렛 935.5g위에 분무시킨다. 이 현탁액의 3/6, 4/6, 5/6 및 6/6이 분무된 후, 각각의 경우에 샘플을 채취하여 데오필린 방출을 측정한다. 다음과 같은 방출특성이 수득된다:
Figure kpo00004
3.3. 락토오즈/플라스틱의 비가 3 : 1인 경우
폴리비닐 클로라이드 50g을 아세톤 200g에 현탁시키고 테트라하이드로푸란 200g을 가한다. 등명한 용액이 수득된다. 평균입자크기 5㎛의 미립형 락토오즈 150g을 아세톤 400g에 현탁시킨다. 중합체 용액과 락토오즈 현탁액을 합하여, 유동상 분무장치에서 데오필린 매트릭스 펠렛 800g 위에 분무한다. 이 현탁액의 4/10, 6/10, 7/10, 9/10 및10/10이 분무된 후, 각 샘플을 채취하여 데오필린 방출을 측정한다. 다음과 같은 방출특성이 수득된다.
Figure kpo00005
상기 3.1. 내지 3.3.에서 주어진 제조실시예에서 보는 바와 같이, 원하는 데오필린 방출의 범위는 피복막의 피복 두께를 변화시키고/시키거나 피복막중의 플라스틱에 대한 락토오즈의 비를 변화시킴으로써 매우 크게 조절할 수 있다.
4. 시험 매질의 함수로서의 방출 특성
중량비 1 : 4 : 5의 폴리비닐 알콜, 에틸셀룰로오즈 및 락토오즈로 구성된 막 3.3중량%로 피복된, 상기 1에서 기술한 것과 같은 매트릭스 펠렛으로 이루어진 본 발명에 따른 서방성 데오필린 제제를 사용하여 다음과 같은 실험을 수행한다.
4.1. pH의 함수로서의 방출 특성
다음 표에 오이란트-디퓨테스터(Eurand-Diffutester) 내에서 pH치를 1.2, 6.5 및 7.4로 하여 측정한데 오필린 방출율을 중량%로 나타내었다. 6회 실험(n=6)한 평균값을 표준편차와 함께 제시하였다.
Figure kpo00006
4.2. 완충액 농도의 함수로서의 방출특성
다음 표에 분당 회전수 100인 USP XX패들 장치를 사용하여 0.2, 0.1 및 0.05몰 인산염 완충액(pH 7.4) 및 증류수 중에서 측정한 데오필린 방출율을 중량%로 나타내었다. 6회 실험(n=6)한 평균값을 표준편차와 함께 제시하였다.
Figure kpo00007
4.3. 표면 장력의 함수로서의 방출특성
다음 표에서는 분당 회전수가 100인 USP XX패들 장치를 사용하여, 0.1몰 인산염 완충액(pH 7.4) 및 0.1% 또는 1%의 트윈(Tween) 80을 첨가한 동일 매질내에서 측정한 데오필린 방출율을 중량%로 나타내었다.
6회 실험(n=6)한 평균값을 표준편차와 함께 제시하였다.
Figure kpo00008
4.1. 내지 4.3.에 따른 실험 결과는 본 발명에 따른 피복된 데오필린 매트릭스 펠렛이 놀랍게도 시험 매질의 pH, 완충액 농도 및 표면 장력에 의해 거의 영향을 받지 않는 방출 특성을 갖는 것을 나타낸다.
5. 천식성 증후군의 생리적 기능 주기에 적합하도록 조절된 방출 특성을 갖는 서방성 데오필린 제제
5.1. 서방형
실시예 1의 매트릭스 펠렛을 실시예 2.2.에 기술된 공정에 따라 막으로 피복하는데, 4.1㎏의 배치용 출발 물질은 다음과 같다 :
(a) 데오필린 매트릭스 펠렛 3,908.0g
(b) 셀룰로오즈 아세토부티레이트[셀라이트(Cellit)BP 300] 92.0g
(c) 미립형 락토오즈 92.0g
(d) 트리에틸 아세틸시트레이트 9.2g
(e) 아세톤 920.0㎖
(f) 이소프로판올 920.0㎖
피복된 매트릭스 펠렛은 분당 회전수가 100인 USP XX패들모델내, pH 7.4(인산염완충액)에서 12시간(12시간형)에 걸쳐 지속적으로 활성 화합물을 방출한다
5.2. 신속형
실치예 1에 따른 매트릭스 펠렛을 실시예 2.2.의 공정에 따라 막에 의해 피복시키는데, 4.0㎏의 배치용 출발물질은 다음과 같다 :
(a) 데오필린 매트릭스 펠렛 3,882.4g
(b) 셀룰로오즈 아세토부틸이트(셀라이트 BP 300) 56.0g
(C) 미립형 락토오즈 56.0g
(d) 트리에틸 아세틸시트레이트 5.6g
(e) 아세톤 560.0㎖
(f) 이소프로판올 560.0㎖
피복된 매트릭스 펠렛은 분당 회전수가 100인 USP XX 패들모델내, PH 7.4(인산염완충액)에서 6시간(6시간형)에 걸쳐 지속적으로 활성화합물을 방출한다.
5.3. 혈청 데오필린 농도의 연구
50%가 5.1.에 따른 12시간 형이고 나머지는 5.2.에 따르는 신속형인 6시간 형으로 이루어진, 용량 단위당 무수 데오필린 400㎎을 함유하는 데오필린 제제를 제조한다. 매트릭스 펠렛을 용량 단위로 캅셀에 충진한다.
현재 독일에서 시판되고 있는 1일 1회 투여하는 데오필린 제품과 비교하여 본 발명에 따른 제제에 의해 도달될 수 있는 정상 상태 혈청 데오필린 농도를 측정하기 위한 연구를 수행한다. 건강한 성인 남자 지원자(비횹연자, 23 내지 33세, 체중 : 69 내지 80㎏)들을 대상으로하여 우작위 수회 투여 교차 시험으로 비교한다. 똑같은 7일간의 중간 세척 단계를 갖는 각기 7일씩 지속되는 2개의 처리기간이 있다. 이 처리기간 동 안, 1일 800㎖ 용량의 데오필린을 표준조건하에 본 발명에 따르는 제제인 캅셀제 2정 또는 비교 제제인 정제 2정으로 각각의 경우에 19시에 투여한다. 각 처리단계 동안 지원자 각각으로부터 36개의 혈액 샘플을 취한다. 샘플중의 데오필린 함량을 HPLC로 측정한다(2회 측정).
비교 실험 결과로부터, 상품으로서 인정된 비교제제(이하, B라 칭한다)와 비교하여 본 발명에 따른 제제(이하, A라 칭한다)에 의해 다음과 같은 놀라운 잇점이 얻어짐을 알 수 있다 :
(a) 정상 상태 조건하에 혈청 농도는 B를 사용한 경우보다 A를 사용한 경우에 휠씬 더 유의적으로 낮아 진다. B와 비교해보면, A는 정상 상태에서 진폭을 51%로 감소시키는데, 진폭은 최소 혈청 농도에 비례하여 최대 혈청 농도와 최소 혈청 농도의 차이로 인지된다.
(진폭의 대표 값(%) : A=167%, B=337% : 최대농도±표준편차 : A=13.4±2.8㎎/ℓ, B=17.8±4.3㎎/ℓ)
(b) B와 비교하여, A는 정상상태에서 플라토 시간 즉, 데오필린 농도가 최대 데오필린 농도 이하 1㎎/ℓ에 도달되는 시간을 2배로 만든다.
(평균 플라토시간±표준편차 : A=5.5±2.1시간, B=2.7±1.2시간).
(c) 정상 상태 조건하에서 혈청 데오필린 농도가 늦은 밤 시간 동안 치료적 범위에 바람직한 8 내지 15㎎/ℓ의 범위내에 도달되는 시간이 B를 투여한 경우보다 A를 투여한 경우에 50% 더 지속된다.
(A : 14.2±3.3시간 : B : 9.6±2.4시간)
(d) 지원자에 대한 부작용이 상당히 적다. 이는 지원자들에 의해 보고된 부작용을 기록함으로써 확인된다. 수면증, 불면증, 두통, 심계항진, 이뇨증가, 대변의 경도변화, 전율 및 현기증등의 데오필렌에 대한 대표적인 부작용을 기록한다.
지원자 각각에 대해 A 및 B의 투여에 따른 개인별 부작용의 빈도 및 중증도(0.5 내지 3등급)의 발생 합계를 측정하고 지원자 전부에 대한 합계를 내어 개인별 부작용의 수치를 얻는다.
A의 경우에 수면증 및 불면증에 대한 수치는 각각 B값의 65 및 66%에 달하게 된다. A를 투여하였을 경우, 두통은 74%까지 감소되고, 심계항진은 43%가 감소되며, 이뇨 증가는 50%가 감소된다. 대변의 변화의 부작용은 138%로 증가되는 반면, 전율 및 현기증은 각각 33% 및 19%로 감소된다.

Claims (21)

  1. 미립형 데오필린을 수-불용성 플라스틱과 함께 매트릭스 펠렛으로 성형시킨 다음, 이를 봉입된 락토오즈 입자를 함유하는 수-불용성 플라스틱의 막으로 피복시킴을 특징으로 하여, 데오필린-함유 서방성 제제를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 매트릭스 펠렛이, 유기용매에 용해된 수-불용성 플라스틱 용액중의 미립형 데오필린 현탁액을 담체 펠렛 위에 분무함으로써 제조되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 매트릭스 펠렛이, 유기 용매에 용해된 수-불용성 플라스틱 용액중의 락토오즈 현탁액을 분무함으로써 피복되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 매트릭스 펠렛이 데오필린-함유 매트릭스를 적용시킨 불활성 담체 펠렛으로부터 제조되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 불활성 담체 펠렛이 슈가 비드(sugar bead)인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 데오필린의 입자 크기가 50㎛미만인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 막을 형성하는 수-불용성 플라스틱이 물에서 팽윤되지 않는 플라스틱인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 수-불용성 플라스틱이 셀룰로오즈 에테르 또는 셀룰로오즈 에스테르인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 막속에 봉입된 락토오즈의 입자 크기가 20㎛미만인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 제제가 데오필린 1일 용량의 절반을 함유하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 막을 형성하는 플라스틱으로서, 락토오즈가 불용성인 플라스틱이 선택되는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 매트릭스 펠렛의 일부가 서방형으로 존재하고, 매트릭스 펠렛의 나머지는 신속형으로 존재하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 서방형의 매트릭스 펠렛이 USP 패들 장치내, pH 7.4에서 10내지 14시간의 기간에 걸쳐 존재하는 데오필린의 90%이상을 방출하고, 신속형의 매트릭스 펠렛이 USP패들 장치내, pH 7.4 에서 4 내지 8시간의 기간에 걸쳐 존재하는 데오필린의 90%이상을 방출하는 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 데오필린의 30 내지 70%가 서방형의 매트릭스 펠렛 형태로 존재하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, USP 패들 장치내, pH 7.4에서 12시간의 기간에 걸쳐, 존재하는 데오필린의 95% 이상을 방출하는 매트릭스 펠렛으로서 데오필린 50% 및 USP 패들 장치내, pH 7.4에서 6시간의 기간에 걸쳐 존재하는 데오필린의 95%이상을 방출하는 매트릭스 펠렛으로서 데오필린 50%를 함유하는 방법.
  16. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 청구된 방법으로 제조되어 투석막으로 피복된 매트릭스 펠렛을 조합하여 용량 단위 형태로 제조함을 특징으로하여, 데오필린-함유 서방성 제제를 제조하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 10 내지 14시간 이내에 활성화합물을 방출하는 매트릭스 펠렛을 4 내지 8시간 이내에 활성 화합물을 방출하는 매트릭스 펠렛과 조합하는 방법.
  18. 제9항에 있어서, 막속에 봉입된 락토오즈의 입자 크기가 10㎛미만인 방법.
  19. 제13항에 있어서, 서방형의 매트릭스 펠렛이 USP 패들 장치내, pH 7.4에서 11 내지 13시간의 기간에 걸쳐 존재하는 데오필린의 95%이상을 방출하고, 신속형의 매트릭스 펠렛이 USP 패들 장치내, pH 7.4 에서 5 내지 7시간의 기간에 걸쳐 존재하는 데오필린의 95%이상을 방출하는 방법.
  20. 제14항에 있어서, 데오필린의 40 내지 60%가 서방형의 매트릭스 펠렛 형태로 존재하는 방법.
  21. 제14항에 있어서, USP 패들 장치내, pH 7.4에서 12시간의 기간에 걸쳐, 존재하는 데오필린의 95% 이상을 방출하는 매트릭스 펠렛으로서 데오필린 50% 및 USP 패들 장치내, pH 7.4에서 6시간의 기간에 걸쳐 존재하는 데오필린의 95%이상을 방출하는 매트릭스 펠렛으로서 데오필린 50%를 함유하는 방법.
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