JPH07206674A - 錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物 - Google Patents

錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物

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JPH07206674A
JPH07206674A JP7001339A JP133995A JPH07206674A JP H07206674 A JPH07206674 A JP H07206674A JP 7001339 A JP7001339 A JP 7001339A JP 133995 A JP133995 A JP 133995A JP H07206674 A JPH07206674 A JP H07206674A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物。 【構成】 これは、４５〜９９．９重量％の含有率でチ
オクト酸（α−リポ酸）を含有し、使用作用物質の２０
〜１００％が粒径１００〜７１０μｍを有し、有利には
その３０〜８０％が粒径２００〜７１０μｍを有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特定の粒径のチオクト
酸並びに場合により、薬学的に問題の無い助剤を含有す
る錠剤形の医薬品処方物に関する。
【０００２】
【従来の技術】チオクト酸（α−リポ酸）は、化学的に
は１，２−ジ−チアシクロペンタン−３−バレリアン酸
である。本発明は、ラセミ形のみではなく純粋（Ｒ）−
もしくは（Ｓ）−チオクト酸並びに（Ｒ）−及び（Ｓ）
−チオクト酸からの任意の組成の混合物にも関する。チ
オクト酸は、細胞物質代謝の構成要素であり、従って多
くの動植物の組織に発見されている。これは、ピルビン
酸塩及び他のα−ケト酸の酸化的脱炭酸の際に補酵素の
１つとして作用する。チオクト酸は長い間、種々の疾
患、特に肝臓疾患、菌中毒による肝臓損傷並びに物質代
謝疾患を伴って現われる抹消神経の変性である糖尿病性
及びアルコール性多発性神経炎の場合に使用されてい
る。
【０００３】患者による摂取を容易にし、受容性を高め
るために、より高度に濃縮された、小さいサイズのチオ
クト酸−錠剤の需要がある。
【０００４】チオクト酸２００ｍｇを含有する錠剤の成
分の比例的倍増により、錠剤１個当たり５００ｍｇを超
える作用物質の配量で、各重量が１．２ｇを超える錠剤
が既にもたらされている。そのような高い個別重量を有
する錠剤は、そのサイズに基づき、嚥下しにくく、かつ
受容性の低下をもたらす。より高い配合の固形の医薬品
中の助剤分を減じることが必要である。しかしながら、
助剤分を減じたチオクト酸含有錠剤は、慣用の製法で、
満足できる品質で製造することはできない。チオクト酸
のより高い濃度は、錠剤に圧縮する際に問題を生じる。
圧縮成形材料(Pressmasse)は圧縮工具に付着する傾向に
ある。更に、錠剤には、表面に平行に亀裂が入り、両凸
の錠剤では、球冠（蓋）の爆裂が起こる。これらの障害
は、チオクト酸の特性が原因であり；物質の低い融点６
０．５℃（Ｒ，Ｓ−チオクト酸）もしくは４８．３℃
（Ｒ−チオクト酸）及び４８．５℃（Ｓ−チオクト酸）
が、特に重大であると判明している。
【０００５】錠剤中の助剤の割合を減じることにより、
同時に、例えばラクトースに関する非認容性反応の可能
性も減じる（Deutsche Apothekerzeitung 131,1569(199
1))。
【０００６】既に記載された、問題を解決する可能性
は、作用物質チオクト酸を大量の水を用いて造粒するこ
とにある（欧州特許（ＥＰ−Ａ１）第０５６００９２号
明細書参照）。造粒すべき材料の濡らし過ぎの危険性が
あり、その結果、引き続く乾燥は、半液体の材料が生じ
うるので、実施が困難であることは、この方法の欠点で
ある。更に、高い液体分を有する顆粒の乾燥は、一般
に、手間がかかり、費用がかかり、かつ退屈である。
【０００７】
【発明の構成】特定の粒径のチオクト酸の使用により、
チオクト酸の錠剤への圧縮性は実質的に改良できること
が意想外にも判明した。例えば、使用チオクト酸の２０
〜１００％が１００μｍより大きい粒径を有することが
有利であり、特に、作用物質粒子の３０〜８０％が、２
００μｍより大きいことが有利である。理想的には、使
用チオクト酸の２０〜１００％が、１００〜７１０μｍ
の粒子からなり、特に３０〜８０％が、２００〜７１０
μｍの粒子からなるべきである。粒径の９０％が＜５０
μｍである微結晶チオクト酸の使用は、打錠の際に、不
満足な結果をもたらす。微粒状チオクト酸は凝集する傾
向があるので、この作用物質粒子の粒度分布を決定する
ためには、ふるい分析は好適ではない。これに好適なの
は、レーザー回折分光測定である。しかしながら、粗大
の作用物質に関しては、両方の方法が好適である。そこ
から得られた結果は、容量分布、従って質量分布であ
る。
【０００８】本発明による錠剤を製造するために、公知
の方法を使用する。例えば、単独の又は助剤との混合物
としての作用物質を液体で湿らせることができる。必要
な場合には、引き続いて、湿らせた材料をリング型を備
えた通過装置（例えばAlexanderwerk-Reibschnitzler,S
tephan-Granuliermaschine）又は造粒篩いを通して添加
する。加工の他の工程、例えば乾燥、場合による篩い分
け、他の助剤との混合及び錠剤への圧縮は、公知技術水
準に相当して実施する。前記方法に相応して製造された
混合物は、錠剤に申し分無く圧縮でき、圧縮工具への付
着は無い。
【０００９】造粒のための液体としては、次のものを使
用することができる：Ｃ−原子１〜４個を有するアルコ
ール、Ｃ−原子合計６個迄を有する低級有機酸及び低級
有機アルコールからのエステル、例えばメタノール、エ
タノール、イソプロパノール、酢酸エチルエステル及び
特に有利には水。造粒の際に、結合剤の溶液も使用する
ことができる。例えば、この目的のための結合剤とし
て、全ての薬学上慣用の結合剤、例えばセルロース誘導
体（例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチ
ン、デンプン、ポリグリコール（平均モル質量１０００
〜３５０００ダルトン）、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ビニルピロリドン
−ビニルアセテート−コポリマー、アルギン酸塩、サッ
カロース又はグルコース、ポリサッカリド、例えば天然
ゴム種、例えばアラビアゴム、トラガカントゴム、ペク
チン、グア-ゴム(Guar-Gummi)を、作用物質に対して、
１〜３０重量％、有利に５〜２０重量％、特に１０〜１
５重量％の量で使用することができる（結合剤水溶液の
濃度２〜３０重量％、有利に５〜１５重量％）。その場
合、同時に、異なる結合剤、例えば種々のセルロース誘
導体を一緒に使用することもできる。結合剤は、乾燥粉
末混合物中に導入するか、又は造粒液体中に溶かすか又
は分散させて装入することができる。乾燥装入された結
合剤と溶解又は分散させた結合剤の組合せ物も好適であ
る。
【００１０】顆粒は、チオクト酸の他に更に慣用の錠剤
助剤、例えば賦形薬、砕解剤及び湿潤剤を含有してよ
い。錠剤は、顆粒の他に、更に他の賦形薬、結合剤、砕
解剤、湿潤剤、流動補助剤、滑剤及び抗粘着剤を含有し
てよい。チオクト酸を非顆粒の形で直接に使用すること
も可能である。必要な場合には、顆粒又は作用物質に賦
形薬、結合剤、砕解剤、湿潤剤、流動補助剤、滑剤及び
／又は抗粘着剤を添加する。賦形薬としては、例えば次
のものを使用する：セルロース、セルロース誘導体、サ
ッカロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、
リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、
デンプン、変性デンプン、糖アルコール、例えばソルビ
トール又はマンニトール。結合剤としては、前記の結合
剤が好適である。砕解剤としては例えば次のものを使用
することができる；デンプン、変性デンプン（例えばナ
トリウム−デンプングリコレート、Ｓｔａｒｃｈ １５
００）、セルロース、セルロース誘導体、アルギン酸
塩、架橋ポリビニルピロリドン又は架橋カルボキシメチ
ルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ／ＦＭＣ）。湿潤剤
としては、例えば次のものが使用可能である：ナトリウ
ムジオクチルスルホスクシネート、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ポリソルベート又はポリオキシエチレン−ステア
リン酸エステル。流動補助剤としては、例えば次のもの
が好適である：コロイド状二酸化ケイ素、タルク又はス
テアリン酸マグネシウム。
【００１１】滑剤としては、例えば次のものを使用する
ことができる：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、Ｄ，Ｌ−ロイシン、タルク、ステアリン
酸、ポリグリコール（平均モル質量３０００〜３５００
０）、脂肪アルコール又はワックス。抗粘着剤として
は、例えば次のものを使用することができる：デンプ
ン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム又はＤ，Ｌ−ロイシン。
【００１２】そうして製造された混合物は、慣用の方法
で圧縮して錠剤にした。その際、圧縮の前に圧縮成形材
料温度を室温より下に下げておくことが有利でありう
る。圧縮成形材料温度は、０〜３０℃、有利に５〜２０
℃、特に８〜１５℃である。
【００１３】本発明による医薬品処方物は、作用物質を
４５〜９９．９重量％、有利に５５〜９９．９重量％、
特に７３〜９９．９重量％、特に有利に８０〜９９．９
重量％含有する。
【００１４】錠剤に、慣用の方法により、胃液−浸透性
又は胃液−溶解性被覆を施与することができる。
【００１５】
【実施例】
例１ チオクト酸６００ｍｇを有する、錠剤重量６８４ｍｇの
錠剤（造粒法） その６０％が粒径＞１００μｍを有するチオクト酸１２
００ｇをヒドロキシプロピルセルロース、低置換（Ｌ−
ＨＰＣ−ＬＨ２２／Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ）１２０ｇと混
合し、混合物を精製水６００ｇで湿らせ、十分にこね
る。網目の大きさ２ｍｍの篩いを通した後に顆粒を乾燥
させ、もう１度網目の大きさ１ｍｍの篩いで篩い分け、
ステアリン酸マグネシウム４８ｇの混入後、長さ１８ｍ
ｍ、幅８ｍｍ及び湾曲半径６ｍｍ、重量６８４ｍｇの長
楕円形の錠剤に圧縮する。錠剤はチオクト酸６００ｍｇ
を含有する。打錠は、問題を提示しない。引き続き、慣
用の標準方法により、錠剤に胃液溶解性又は胃液浸透性
のフィルム被覆を施すことができる。
【００１６】例２ チオクト酸６００ｍｇを有する、錠剤重量６８４ｍｇの
錠剤（造粒法） 次の例は、微粒作用物質を使用する場合に生じる問題を
示している。組成及び製法は、例１と同じである。
【００１７】その９０％が粒径＜５０μｍを有するチオ
クト酸１２００ｇをヒドロキシプロピルセルロース、低
置換（Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ２２／Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ）１
２０ｇと混合し、混合物を精製水６００ｇで湿らせ、十
分にこねる。網目の大きさ２ｍｍの篩いを通した後に顆
粒を乾燥させ、もう１度網目の大きさ１ｍｍの篩いで篩
い分け、ステアリン酸マグネシウム４８ｇの混入後、長
さ１８ｍｍ、幅８ｍｍ及び湾曲半径６ｍｍ、重量６８４
ｍｇの長楕円形の錠剤に圧縮する。錠剤はチオクト酸６
００ｇを含有する。短時間後に、圧縮成形材料の打錠ス
タンプへの広範囲にわたる付着が起こる。この作用は、
錠剤成形機の調節を変えることにより取り除くことがで
きないので、圧縮工程を中断せねばならない。
【００１８】例３ チオクト酸２００ｍｇを有する、錠剤重量２３５ｍｇの
錠剤（直接圧縮成形材料） 本発明によるチオクト酸２１００．００ｇを、ラクトー
ス１１３．７５ｇ、微結晶セルロース１７５．００ｇ、
ポリビドン(Polyvidon)１７．５０ｇ、トウモロコシデ
ンプン２９．７５ｇ及び高分散の酸化ケイ素１．７５ｇ
と混合する。引き続いて、この混合物にステアリン酸マ
グネシウム２９．７５ｇを添加し、再び混合する。そう
して製造された圧縮成形材料を重量２３５ｍｇの錠剤に
圧縮する。錠剤はチオクト酸２００ｍｇを含有し、これ
は作用物質含有率８５．１％に相当する。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ４５〜９９．９重量％の含有率でチオク
    ト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物に
    おいて、使用作用物質の２０〜１００％が、１００μｍ
    より大きい粒径を有することを特徴とする、錠剤形のチ
    オクト酸含有医薬品処方物。
  2. 【請求項２】 ５５〜９９．９重量％の含有率でチオク
    ト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物に
    おいて、使用作用物質の２０〜１００％が、１００μｍ
    より大きい粒径を有することを特徴とする、錠剤形のチ
    オクト酸含有医薬品処方物。
  3. 【請求項３】 ７３〜９９．９重量％の含有率でチオク
    ト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物に
    おいて、使用作用物質の２０〜１００％が、１００μｍ
    より大きい粒径を有することを特徴とする、錠剤形のチ
    オクト酸含有医薬品処方物。
  4. 【請求項４】 ８０〜９９．９重量％の含有率でチオク
    ト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物に
    おいて、使用作用物質の２０〜１００％が、１００μｍ
    より大きい粒径を有することを特徴とする、錠剤形のチ
    オクト酸含有医薬品処方物。
  5. 【請求項５】 ４５〜９９．９重量％の含有率でチオク
    ト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物に
    おいて、使用作用物質の２０〜１００％が、粒径１００
    〜７１０μｍを有することを特徴とする、錠剤形のチオ
    クト酸含有医薬品処方物。
  6. 【請求項６】 ５５〜９９．９重量％の含有率でチオク
    ト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物に
    おいて、使用作用物質の２０〜１００％が、粒径１００
    〜７１０μｍを有することを特徴とする、錠剤形のチオ
    クト酸含有医薬品処方物。
  7. 【請求項７】 ７３〜９９．９重量％の含有率でチオク
    ト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物に
    おいて、使用作用物質の２０〜１００％が、粒径１００
    〜７１０μｍを有することを特徴とする、錠剤形のチオ
    クト酸含有医薬品処方物。
  8. 【請求項８】 ８０〜９９．９重量％の含有率でチオク
    ト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物に
    おいて、使用作用物質の２０〜１００％が、粒径１００
    〜７１０μｍを有することを特徴とする、錠剤形のチオ
    クト酸含有医薬品処方物。
  9. 【請求項９】 ４５〜９９．９重量％の含有率でチオク
    ト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物に
    おいて、使用作用物質の３０〜８０％が、２００μｍよ
    り大きい粒径を有することを特徴とする、錠剤形のチオ
    クト酸含有医薬品処方物。
  10. 【請求項１０】 ５５〜９９．９重量％の含有率でチオ
    クト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物
    において、使用作用物質の３０〜８０％が、２００μｍ
    より大きい粒径を有することを特徴とする、錠剤形のチ
    オクト酸含有医薬品処方物。
  11. 【請求項１１】 ７３〜９９．９重量％の含有率でチオ
    クト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物
    において、使用作用物質の３０〜８０％が、２００μｍ
    より大きい粒径を有することを特徴とする、錠剤形のチ
    オクト酸含有医薬品処方物。
  12. 【請求項１２】 ８０〜９９．９重量％の含有率でチオ
    クト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物
    において、使用作用物質の３０〜８０％が、２００μｍ
    より大きい粒径を有することを特徴とする、錠剤形のチ
    オクト酸含有医薬品処方物。
  13. 【請求項１３】 ４５〜９９．９重量％の含有率でチオ
    クト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物
    において、使用作用物質の３０〜８０％が、粒径２００
    〜７１０μｍを有することを特徴とする、錠剤形のチオ
    クト酸含有医薬品処方物。
  14. 【請求項１４】 ５５〜９９．９重量％の含有率でチオ
    クト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物
    において、使用作用物質の３０〜８０％が、粒径２００
    〜７１０μｍを有することを特徴とする、錠剤形のチオ
    クト酸含有医薬品処方物。
  15. 【請求項１５】 ７３〜９９．９重量％の含有率でチオ
    クト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物
    において、使用作用物質の３０〜８０％が、粒径２００
    〜７１０μｍを有することを特徴とする、錠剤形のチオ
    クト酸含有医薬品処方物。
  16. 【請求項１６】 ８０〜９９．９重量％の含有率でチオ
    クト酸（α−リポ酸）を含有する錠剤形の医薬品処方物
    において、使用作用物質の３０〜８０％が、粒径２００
    〜７１０μｍを有することを特徴とする、錠剤形のチオ
    クト酸含有医薬品処方物。
  17. 【請求項１７】 チオクト酸のほかに他の生理学的に認
    容できる助剤を含有する、請求項１から１６までのいず
    れか１項記載の医薬品処方物。
JP133995A 1994-01-10 1995-01-09 錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物 Expired - Lifetime JP3574691B2 (ja)

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