CN110229138B - 硫辛酸球形粒子及其制备方法和应用 - Google Patents

硫辛酸球形粒子及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110229138B
CN110229138B CN201810179176.6A CN201810179176A CN110229138B CN 110229138 B CN110229138 B CN 110229138B CN 201810179176 A CN201810179176 A CN 201810179176A CN 110229138 B CN110229138 B CN 110229138B
Authority
CN
China
Prior art keywords
lipoic acid
particles
acid particles
pharmaceutical composition
pvp
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810179176.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110229138A (zh
Inventor
任国宾
洪鸣凰
刘岩
齐明辉
王小玉
张学亚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
East China University of Science and Technology
Original Assignee
East China University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by East China University of Science and Technology filed Critical East China University of Science and Technology
Priority to CN201810179176.6A priority Critical patent/CN110229138B/zh
Publication of CN110229138A publication Critical patent/CN110229138A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110229138B publication Critical patent/CN110229138B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid

Abstract

本发明提供了一种硫辛酸球形粒子及其制备方法和应用，所述硫辛酸粒子为球形或近球形粒子，D50为100‑200μm且D90为300‑450μm，或者D50为480‑650μm且D90为720‑800μm，搅拌下，将硫辛酸溶液滴加至任选地含有粒径调节剂的水中即可获得所述硫辛酸粒子。本发明生产工艺简单，能满足工业化放大生产要求，硫辛酸堆密度较佳达到0.5g/ml以上，而且具有良好的流动性，改善了已有硫辛酸很难制剂化的性质，有益于满足制剂生产要求。

Description

硫辛酸球形粒子及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地，本发明涉及一种硫辛酸球形粒子及其制备方法和应用。
背景技术
硫辛酸是一种能够治疗糖尿病、亚急性坏死性脑脊髓炎以及由噪声、衰老以及药物引起的耳聋等的有效药物，受到国内外生物学和制剂学领域高度关注。硫辛酸的固化点低，在其熔点附近温度下易形成软表面，该软表面会导致单个颗粒彼此间的粘合。同时，硫辛酸对光和温度具有敏感性，又易发生聚合，不利于其发挥作用。随着断裂发生，硫辛酸分子间会形成分子间二硫桥，形成二聚、寡聚和聚合的硫辛酸衍生物。这些硫辛酸聚合物使得产物具有形成粘合物和结块的一般倾向，也更容易出现结块，产物的流动性进一步降低。
硫辛酸对热和光极为敏感，熔点低(60℃左右)，普遍应用的湿法造粒和干法造粒等制剂过程因为其繁琐的工艺操作容易造成药物的不稳定性，从而影响药物的安全性。粉末直接压片法是向主药中加入赋形剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等辅料后，直接进行压片，制造工艺简单，保证药物的稳定性，但对主药的性质要求比较高。如果主药的表面静电力高、流动性差、堆密度不符合要求，则使用高速旋转压片机时会造成重量偏差、粉末黏冲等问题，难以大规模生产。目前，工业上大规模生产硫辛酸原料多采用溶剂法析出黄色粉末状晶体，密度在0.20-0.30g/ml之间且为片状晶体，不是均一的颗粒形状，直径、密度和流动性均不符合制剂要求，不利于后续的制剂操作。
综上所述，本领域迫切需要研发出新型的硫辛酸粒子。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫辛酸球形粒子及其制备方法和应用。
本发明的第一方面，提供一种硫辛酸粒子，所述硫辛酸粒子为球形或近球形粒子，D50与D90的比值范围为0.1-1。
在另一优选例中，所述硫辛酸粒子为α-硫辛酸粒子。
在另一优选例中，所述硫辛酸粒子具有以下一个或多个特征：
(1)D50为80-700μm，较佳100-650μm；
(2)D90为300-800μm；
(3)松堆密度为0.3-0.6g/ml。
在另一优选例中，所述硫辛酸粒子具有以下一个或多个特征：
(1)振实密度为0.35-0.6g/ml；
(2)休止角为25-40°；
(3)Hausner比值为1-1.1；
(4)Carr’s指数为1.5％-10％。
在另一优选例中，本发明提供小粒径硫辛酸粒子，适合于直接压片。所述硫辛酸粒子的D50为80-250μm，且D90为300-500μm。在另一优选例中，所述硫辛酸粒子的D50为100-200μm，较佳为130-180μm。在另一优选例中，所述硫辛酸粒子的D90为300-450μm，较佳为310-430μm。在另一优选例中，所述硫辛酸粒子具有以下一个或多个特征：
(1)振实密度为0.35-0.4g/ml；
(2)休止角为30-40°；
(3)Hausner比值为1-1.1；
(4)Carr’s指数为5％-10％；
(5)松堆密度为0.3-0.40g/ml，较佳地为0.30-0.38g/ml，更佳地为0.33-0.36g/ml。
在另一优选例中，本发明提供大粒径硫辛酸粒子，适合于直接装胶囊。所述硫辛酸粒子的D50为450-700μm，且D90为700-800μm。在另一优选例中，所述硫辛酸粒子的D50为480-650μm，较佳为495-635μm。在另一优选例中，所述硫辛酸粒子的D90为720-800μm，较佳为745-790μm。在另一优选例中，所述硫辛酸粒子具有以下一个或多个特征：
(1)振实密度为0.5-0.6g/ml；
(2)休止角为25-32°；
(3)Hausner比值为1-1.1；
(4)Carr’s指数为1％-6％；
(5)松堆密度为0.48-0.6g/ml，较佳地为0.49-0.58g/ml，更佳地为0.5-0.57g/ml。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的硫辛酸粒子的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
搅拌下，将硫辛酸溶液滴加至水中获得所述硫辛酸粒子，其中，所述水中任选地含有选自下组的粒径调节剂：PVP K15、PVP K17、PVP K25、PVP K30、PVP K45、PVP K60、PVPK80、PVP K90或其组合。
在另一优选例中，所述制备方法包括以下步骤：搅拌下，将硫辛酸溶液滴加至水中获得所述硫辛酸粒子。该方法适合制备小粒径硫辛酸粒子。
在另一优选例中，所述制备方法包括以下步骤：搅拌下，将硫辛酸溶液滴加至水中获得所述硫辛酸粒子，其中，所述水中含有选自下组的粒径调节剂：PVP K15、PVP K17、PVPK25、PVP K30、PVP K45、PVP K60、PVP K80、PVP K90或其组合。该方法适合制备大粒径硫辛酸粒子。
在另一优选例中，将硫辛酸溶解于乙酸乙酯、仲丁醇、正丁醇或它们的混合溶剂中获得硫辛酸溶液。
在另一优选例中，所述制备方法具有以下一个或多个特征：
(1)搅拌速度为500～1000rpm，较佳地为600～900rpm；
(2)所述硫辛酸溶液的质量百分比浓度20wt％-60wt％；
(3)所述粒径调节剂与硫辛酸的重量比为0.05～1:100，较佳的为0.05～0.8:100，更佳的为0.05～0.5:100，最佳的为0.1～0.4:100；
(4)滴加温度为25-45℃，较佳地为30-40℃，更佳地为31-36℃。
在另一优选例中，所述制备方法还包括以下步骤：将硫辛酸溶液滴加至水中获得的混合物以0.5～2℃/min，较佳地为1～1.5℃/min的降温速率降温至-10～10℃，较佳地为-5～5℃，保温1～4h，较佳地为2～3h，过滤、干燥，得到所述硫辛酸粒子。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含第一方面所述的硫辛酸粒子；和
药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药学上可接受的载体包括但不限于填充剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂。
在另一优选例中，所述填充剂选自下组：淀粉类、糖类、纤维素类、无机盐类、或其组合，较佳地为Cellactose 80。
在另一优选例中，所述崩解剂选自下组：低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、或其组合，较佳地为低取代羟丙基纤维素。
在另一优选例中，所述增溶剂为非离子型增溶剂，较佳地为聚乙烯吡咯烷酮K30。
在另一优选例中，所述助流剂选自下组：二氧化硅、滑石粉、或其组合。
在另一优选例中，所述润滑剂为疏水性润滑剂，较佳地为硬脂酸镁。
在另一优选例中，所述药物组合物为片剂。
在另一优选例中，提供一种制备所述药物组合物的方法，所述药物组合物为片剂，包括步骤：
(1)将60-70重量份所述硫辛酸粒子、15～25重量份填充剂、10～20重量份崩解剂、2～5重量份增溶剂、0.15～3重量份助流剂、0.2～1重量份润滑剂混合，以药物组合物的总质量计；
(2)将步骤(1)中制得的混合物直接粉末压片，制成片剂。
本发明的第四方面，提供第一方面所述的硫辛酸粒子的用途，用于制备缓解或治疗肝炎、肝硬变、肝性昏迷、脂肪肝或糖尿病的药物。
本发明提供了一种高堆密度硫辛酸球形粒子，生产工艺简单，能满足工业化放大生产要求；能保证堆密度达到0.3g/ml甚至0.5g/ml以上，而且具有良好的流动性，有益于满足制剂生产要求，改善了现有技术的硫辛酸很难制剂化的性质，即改善流动性、压缩性及强表面静电力，可以通过粉末直接压片法制造成具有充分强度的片剂，可以显著降低重量偏差、粘模(sticking)等压片障碍。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例1制造的硫辛酸球形粒子一的扫描电子显微镜照片。
图2为实施例5制造的硫辛酸球形粒子五的扫描电子显微镜照片。
图3为原料的扫描电子显微镜照片。
图4为对比例4制造的硫辛酸粒子Ⅲ的光学显微镜照片。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地研发出一种硫辛酸球形粒子为球形或近球形粒子，通过调整制备条件可获得小粒径硫辛酸粒子和大粒径硫辛酸粒子，改善了现有技术的硫辛酸很难制剂化的性质，即改善流动性、压缩性及强表面静电力，可以通过粉末直接压片法(优选将小粒径硫辛酸)制造成具有充分强度的片剂，可以显著降低重量偏差、粘模(sticking)等压片障碍。在此基础上完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
硫辛酸球形粒子
硫辛酸(Alpha Lipoic Acid)是不溶于水的黄色或淡黄色晶体，分子式为C8H14O2S2，分子量为206.33，化学结构式I如下：
Figure BDA0001588244240000061
硫辛酸广泛分布于动植物等生物组织中，于1950年由美国的Reed等人首次从猪肝中分离得到。硫辛酸是一种存在于线粒体的辅酶，类似维他命，能消除加速老化与致病的自由基。硫辛酸在体内作为辅酶参与三羧酸循环，不仅参与葡萄糖的代谢过程，而且直接介导胰岛素调节的葡萄糖在外周组织的分布，同时还可清除自由基，对糖尿病慢性并发症有很好的防治作用。
硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞，兼具脂溶性与水溶性的特性，因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位，提供人体全面效能，是具脂溶性与水溶性的万能抗氧化剂，它的抗氧化应激作用在治疗糖尿病神经病变的研究中取得了重大的进展。
本发明制备的两种不同粒径范围的硫辛酸球形粒子的堆密度和流动性明显提高。
优选地，小粒径粒子适用于直接粉末压片，大粒径粒子适用于直接灌装胶囊。
如本文所用，所述硫辛酸粒子A的D50为80-250μm，也称为小粒径硫辛酸球形粒子。
如本文所用，所述硫辛酸粒子B的D50为350-850μm，也称为大粒径硫辛酸球形粒子。
本发明中，D50(即d0.5)是指样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径大于它的颗粒占50％，小于它的颗粒也占50％，D50也叫中位径或中值粒径。D50常用来表示粉体的平均粒度。
D90(即d0.9)是指样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90％。
药物组合物
如本发明所用，所述“药物组合物”是指本发明硫辛酸球形粒子与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明硫辛酸球形粒子的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明的小粒径硫辛酸球形粒子流动性显著增强，适用于粉末直接压片；
(2)本发明的大粒径硫辛酸球形粒子堆密度可达到0.5g/ml以上，且流动性显著增强，适用于直接灌装胶囊；
(3)本发明的制备工艺步骤简单，满足工业化放大生产需求；
(4)本发明克服了现有技术中硫辛酸很难制剂化的缺陷，极大地改善了压缩性、流动性及强表面静电力，克服了重量偏差、粘模等压片障碍。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
通用原料
名称 来源 组成
硫辛酸 常熟富士莱医药化工有限公司 99％以上
乙酸乙酯 上海泰坦科技股份有限公司 分析纯
Cellactose 80 上海品诚医药科技有限公司 药用级
低取代羟丙基纤维素L-HPC 上海昌为医药辅料技术有限公司 药用级
聚乙烯吡咯烷酮PVP K30 亚仕兰特种化学品公司 药用级
二氧化硅 安吉东来药用辅料有限责任公司 药用级
硬脂酸镁 湖州展望天明药业有限公司 药用级
测试方法
形态检测
扫描电子显微镜(SEM)：实验产品样貌由扫描电子显微镜(Hitachi S-3400N，Japan)观察得到，SE分辨率为3.0nm(30kV)、10nm(3kV)高真空模式；BSE分辨率为4.0nm(30kV)，低真空模式；放大倍率为5X～300000X。
光学显微镜：实验产品的晶习由普通光学显微镜(XSP-1C，苏州江东精密仪器有限公司)观察得到，目镜放大倍数为400X～1600X，物镜放大倍数为400X～1600X。
粒度测量
通过激光粒度分析仪测定(Malvern Scirocco 2000，UK)，采用干法测量。
休止角
休止角系指粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时受到重力和粒子间的摩擦力的作用达到平衡时粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。它是测定粉体流动性的常用方法之一，通过测定粉体层的高度(堆高H)和圆盘半径(堆底的半径r)后计算而得：
Figure BDA0001588244240000091
将漏斗置于坐标纸上的适宜高度H处，将粉体倒入漏斗并由其下口流出，直到漏斗下形成的圆锥体的与漏斗下口相平，H已知，r可由坐标纸上读出。
堆密度
堆密度是指粉体质量与粉体的堆体积之比，没有受外力时体积较大，此时密度叫松密度，受力较大时体积较小叫紧密度，按一定的规律振动或轻敲后体积不在变化时测得的密度为振实密度。通常用一量筒，用漏斗匀速倒入一定体积的待测粉末，精密称定粉末重量，并记录粉体体积，平行测定6次，计算松密度；将上述量筒从距桌面高度2cm处自由下落，重复300次，记录振实后粉末体积，平行测定6次，计算振实密度。
Hausner比值、Carr’s指数的测定
Hausner比值和Carr’s指数可由松堆密度(pb)和振实堆密度(pt)计算得，关系如下：
Figure BDA0001588244240000092
Figure BDA0001588244240000093
溶出实验
溶出度也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。溶出度试验是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外实验方法，也是预判仿制药品与原研药品生物等效性的一项重要指标。
国外对仿制药的溶出度研究有非常严格的规定和要求，如日本要求在PH1.2、PH4.0、PH6.8和水四种溶出介质中的溶出曲线均应与与原研制剂进行相似性比较，结果均应一致，且溶出度试验条件应尽可能选用严格的参数；美国FDA推出了“固体制剂溶出曲线数据库”，选取其中一条最能反映产品内在质量的溶出曲线作为溶出的标准，收入溶出曲线数据库，供各企业仿制药研究使用。溶出(释放)曲线的评价有应用相似因子的模型非依赖性方法、模型非依赖性多变量置信区域方法、模型依赖性方法。在溶出(释放)曲线的对比中，相似因子f2法是目前最为常用的相似性评价方式，其计算公式如下：
Figure BDA0001588244240000101
Ri和Ti分别表示参比制剂和受试制剂在第i个取样点时的平均累积溶出(释放)量,n为取样点数。因为Ti和Ri间的差值不会超过±100％，所以f2值在0～100内。当f2≥50时，认为两条曲线相似或等同。计算时，受试或参比制剂的药物累积溶出(释放)量最终释放达到80％以上或是平台期，在85％以上的取样点应不多于一个。
本发明中采用的溶出度实验数据由溶出仪(Agilent 708-DS，USA)得到，溶出度方法参照国产硫辛酸片质量标准以及USP中硫辛酸片Dissolution Methods中的相关规定，采用浆法，以900ml的水为溶出介质，转速为75rmp，依法操作，经过5、10、15、20、30、45和60min时，取溶液适量滤过。采用HPLC法测定溶出样品中的硫辛酸的溶度，精密量取过滤液20μl，注入高效液相色谱仪(Agilent 1260，USA)，色谱柱为C18柱(Shimadzu 150mm×4.6mm,φ5μm，Japan),流动相为0.025M磷酸:乙腈＝1:1,检测波长为220nm，流速设置为1ml/min，记录色谱图；另取干燥的硫辛酸对照品10mg，置于10ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取溶液100μl、200μl、300μl、400μl、500μl分别置于液相小瓶中，分别加流动相至1ml，摇匀，精密量取20μl，同法测定。按外标法以峰面积计算每片中硫辛酸的溶出量。限度为标量的80％，应符合规定。
实施例1：球形粒子一
(1)配制硫辛酸溶液：35℃下，将30g硫辛酸溶解于60ml乙酸乙酯(质量百分比浓度约为36.7wt％)中，搅拌溶解，形成硫辛酸乙酸乙酯溶液；
(2)将400ml的水加入带有搅拌的结晶器中，搅拌速度为800rpm，保温在20℃下搅拌，并向水中加入50mg的PVP K30；
(3)将步骤(1)中所述硫辛酸乙酸乙酯溶液以8ml/min的流速加入到步骤2配制的溶液中，控制搅拌转速为800rpm，控制降温速率为1℃/min；
(4)降温到0℃时，加少量水，保温2h；然后过滤、干燥，得到硫辛酸球形粒子一27.9g，纯度为98.2％。
所得球形粒子一的扫描电子显微镜照片如图1所示，可以观察到球形粒子一为聚结体，形状较规则，近似球形。
所得球形粒子一的堆密度、流动性结果如表1所示。
表1球形粒子一的堆密度、流动性结果
Figure BDA0001588244240000111
实施例2：球形粒子二
(1)配制硫辛酸溶液：35℃下，将25g硫辛酸溶解于60ml乙酸乙酯(质量浓度约为31.6wt％)中，搅拌溶解，形成硫辛酸乙酸乙酯溶液；
(2)将400ml的水加入带有搅拌的结晶器中，搅拌速度为800rpm，保温在20℃下搅拌，并向水中加入45mg的PVP K30；
(3)将步骤(1)中所述硫辛酸乙酸乙酯溶液以8ml/min的流速加入到步骤2配制的溶液中，控制搅拌转速为800rpm，控制降温速率为1℃/min；
(4)降温到0℃时，加少量水，保温2h；然后过滤、干燥，得到硫辛酸球形粒子二23.2g，纯度为98.5％。
所得球形粒子二的形态图基本与实施例1基本一致。
所得球形粒子二的堆密度、流动性结果如表2所示。
表2球形粒子二的堆密度、流动性结果
Figure BDA0001588244240000121
实施例3：球形粒子三
(1)配制硫辛酸溶液：35℃下，将25g硫辛酸溶解于60ml乙酸乙酯(质量浓度约为31.6wt％)中，搅拌溶解，形成硫辛酸乙酸乙酯溶液；
(2)将460ml的水加入带有搅拌的结晶器中，搅拌速度为800rpm，保温在20℃下搅拌，并向水中加入45mg的PVP K30；
(3)将步骤(1)中所述硫辛酸乙酸乙酯溶液以8ml/min的流速加入到步骤2配制的溶液中，控制搅拌转速为800rpm，控制降温速率为1℃/min；
(4)降温到0℃时，加少量水，保温2h；然后过滤、干燥，得到硫辛酸球形粒子三24g，纯度为98.7％。
所得球形粒子三的形态图基本与实施例1基本一致。
所得球形粒子三的堆密度、流动性结果如表3所示。
表3球形粒子三的堆密度、流动性结果
Figure BDA0001588244240000122
实施例4：球形粒子四
(1)配制硫辛酸溶液：35℃下，将20g硫辛酸溶解于60ml乙酸乙酯(质量浓度约为27.0wt％)中，搅拌溶解，形成硫辛酸乙酸乙酯溶液；
(2)将400ml的水加入带有搅拌的结晶器中，搅拌速度为700rpm，保温在20℃下搅拌，并向水中加入45mg的PVP K30；
(3)将步骤(1)中所述硫辛酸乙酸乙酯溶液以8ml/min的流速加入到步骤2配制的溶液中，控制搅拌转速为800rpm，控制降温速率为1℃/min；
(4)降温到0℃时，加少量水，保温2h；然后过滤、干燥，得到硫辛酸球形粒子四18g，纯度为98.2％。
所得球形粒子四的形态图与实施例1基本一致。
所得球形粒子四的堆密度、流动性结果如表4所示。
表4球形粒子四的堆密度、流动性结果
Figure BDA0001588244240000131
实施例5：球形粒子五
(1)配制硫辛酸溶液：35℃下，将45g硫辛酸溶解于60ml乙酸乙酯(质量浓度为45.4wt％)中，搅拌溶解，形成硫辛酸乙酸乙酯溶液；
(2)将400ml的水加入带有搅拌的结晶器中，搅拌速度为600rpm，保温在25℃下搅拌；
(3)将步骤(1)中所述硫辛酸乙酸乙酯溶液以15ml/min的流速加入到水中，控制降温速率为1℃/min；
(4)降温到0℃时，加少量水，保温2h；然后过滤、干燥，得到硫辛酸球形粒子五40g，纯度为98.5％。
所得球形粒子五的扫描电子显微镜照片如图2所示，可以观察到球形粒子五为聚结体，形状较规则，近似球形，粒径较大。
所得球形粒子五的堆密度、流动性结果如表5所示。
表5球形粒子五的堆密度、流动性结果
Figure BDA0001588244240000141
实施例6：球形粒子六
(1)配制硫辛酸溶液：35℃下，将50g硫辛酸溶解于60ml乙酸乙酯(质量浓度为48.0wt％)中，搅拌溶解，形成硫辛酸乙酸乙酯溶液；
(2)将400ml的水加入带有搅拌的结晶器中，搅拌速度为600rpm，保温在25℃下搅拌；
(3)将步骤(1)中所述硫辛酸乙酸乙酯溶液以15ml/min的流速加入到水中，控制降温速率为1℃/min；
(4)降温到0℃时，加少量水，保温2h；然后过滤、干燥，得到硫辛酸球形粒子六43g，纯度为98.9％。
所得球形粒子六的形态图与实施例5基本一致。
所得球形粒子六的堆密度、流动性结果如表6所示。
表6球形粒子六的堆密度、流动性结果
Figure BDA0001588244240000142
实施例7：球形粒子七
(1)配制硫辛酸溶液：35℃下，将45g硫辛酸溶解于60ml乙酸乙酯(质量浓度为45.4wt％)中，搅拌溶解，形成硫辛酸乙酸乙酯溶液；
(2)将350ml的水加入带有搅拌的结晶器中，搅拌速度为600rpm，保温在25℃下搅拌；
(3)将步骤(1)中所述硫辛酸乙酸乙酯溶液以15ml/min的流速加入到水中，控制降温速率为1℃/min；
(4)降温到0℃时，加少量水，保温2h；然后过滤、干燥，得到硫辛酸球形粒子七41g，纯度为98.0％。
所得球形粒子七的形态图与实施例5基本一致。
所得球形粒子七的堆密度、流动性结果如表7所示。
表7球形粒子七的堆密度、流动性结果
Figure BDA0001588244240000151
实施例8：球形粒子八
(1)配制硫辛酸溶液：35℃下，将45g硫辛酸溶解于60ml乙酸乙酯(质量浓度为45.4wt％)中，搅拌溶解，形成硫辛酸乙酸乙酯溶液；
(2)将400ml的水加入带有搅拌的结晶器中，搅拌速度为700rpm，保温在25℃下搅拌；
(3)将步骤(1)中所述硫辛酸乙酸乙酯溶液以15ml/min的流速加入到水中，控制降温速率为1℃/min；
(4)降温到0℃时，加少量水，保温2h；然后过滤、干燥，得到硫辛酸球形粒子八39g，纯度为98.0％。
所得球形粒子八的形态图与实施例5基本一致。
所得球形粒子八的堆密度、流动性结果如表8所示。
表8球形粒子八的堆密度、流动性结果
Figure BDA0001588244240000152
实施例9：硫辛酸片剂一(以下按1000片用量计)
(1)将300g硫辛酸球形粒子一、100g Cellactose 80和50g L-HPC过60目筛；然后按等量递增法混合。
(2)向步骤(1)所得的混合物中加入20.4g PVP K30、7.2g二氧化硅和2.4g硬脂酸镁，混匀；通过直接粉末压缩法，采用圆形冲头制备硫辛酸片剂一。
经溶出实验测得，硫辛酸片剂一的溶出30min的累计释放率为100.73％，符合片剂溶出度要求。
实施例10：硫辛酸片剂二(以下按1000片用量计)
同实施例9，不同之处在于，Cellactose 80为110.4g，L-HPC为50.4g，PVPK30为9.6g。
经溶出实验测得，硫辛酸片剂二的溶出30min的累计释放率为90.71％，符合片剂溶出度要求。
实施例11：硫辛酸片剂三(以下按1000片用量计)
同实施例9，不同之处在于，硫辛酸球形粒子二为300g，Cellactose 80为105.6g，L-HPC为50.4g，PVP K30为14.4g。
经溶出实验测得，硫辛酸片剂二的溶出30min的累计释放率为98.47％，符合片剂溶出度要求。
实施例12：硫辛酸胶囊
取硫辛酸球形粒子五，用胶囊板装入0号胶囊中即得硫辛酸胶囊。依照按照《中国药典》2015年版四部通则《胶囊剂》装量差异项进行检查，取供试品20粒，分别精密称定重量，倾出内容物，囊壳用小刷拭净，精密秤定囊壳重量，每粒内容物的装量与平均装量结果如下表所示。由表9可见，所制备的酸球形胶囊平均装量为375mg，装量差异在-4.24％～3.67％之间，符合要求。
表9大粒径硫辛酸球形粒子胶囊装量差异检测结果
编号 装量(mg) 装量差异(％)
1 367.4 -2.13
2 375.4 0.00
3 376.5 0.29
4 385.4 2.66
5 382.9 2.00
6 371.6 -1.01
7 373.8 -0.43
8 360.5 -3.97
9 369 -1.71
10 361.5 -3.71
11 386.4 2.93
12 381.4 1.60
13 386.5 2.95
14 372.6 -0.75
15 359.5 -4.24
16 376.8 0.37
17 389.2 3.67
18 382.1 1.78
19 376.9 0.40
20 372.8 -0.70
平均值 375.41
实施例13
步骤同实施例1不同之处采用PVP K15、PVP K17、PVP K25、PVP K45、PVP K60、PVPK80、PVP K90分别替换PVP K30，获得近似球形硫辛酸球形粒子。
对比例1：
如下表10所示，为本发明硫辛酸球形粒子(硫辛酸小粒径球形粒子、大粒径球形粒子)与原料的性质比较，图3为原料的扫描电子显微镜照片，由图可知原料为未聚结的片状晶体，粒径较小。
表10原料硫辛酸与本发明硫辛酸球形粒子对比表
Figure BDA0001588244240000181
如表9所示，本发明的硫辛酸球形粒子的粒度比原料明显增大，形状也更规则，近似球形甚至球形。本发明的硫辛酸球形粒子休止角明显小于原料的休止角，这说明硫辛酸球形粒子的流动性显著增加；另外，硫辛酸球形粒子的堆密度也明显提高。
对比例2：硫辛酸粒子Ⅰ
同实施例1，不同之处在于，不加入PVP K30，得到硫辛酸粒子Ⅰ。
所得硫辛酸粒子Ⅰ与实施例1所得的球形粒子一的平均粒度对比结果如表11所示。
表11硫辛酸粒子Ⅰ与球形粒子一的平均粒度对比结果
粒径D<sub>50</sub>(μm)
球形粒子一 167.9
硫辛酸粒子Ⅰ 335.7
如表11所示，不加入PVP K30所得到的硫辛酸粒子Ⅰ粒径较大，不符合小粒径粒子的粒度要求。
对比例3：硫辛酸粒子Ⅱ
同实施例1，不同之处在于，步骤(2)中的粒径调节剂PVP K30改换成等量的吐温80，得到硫辛酸粒子Ⅱ。
所得硫辛酸粒子Ⅱ与实施例1所得的球形粒子一的平均粒径对比结果如表12所示。
表12硫辛酸粒子Ⅱ与球形粒子一的平均粒度对比结果
粒径D<sub>50</sub>(μm)
球形粒子一 167.9
硫辛酸粒子Ⅱ 360.4
如表12所示，将粒径调节剂PVP K30改换成等量的吐温80所得的硫辛酸粒子Ⅱ的平均粒度较大，不符合小粒径粒子的粒度要求。
对比例4：硫辛酸粒子Ⅲ
同实施例5，不同之处在于，步骤(1)中，在39℃下，将45g硫辛酸溶解于35ml乙酸乙酯溶液中，搅拌溶解，形成硫辛酸乙酸乙酯溶液。
所得硫辛酸粒子Ⅲ的光学显微镜照片如图4所示，所得硫辛酸粒子Ⅲ为非球形粒子，这是由于溶液初始浓度高，乳滴产生的过饱和度大，析晶速率快，析出的微晶粒度小，大量的微晶不能很快很好地聚结。
对比例5：硫辛酸粒子Ⅳ
同实施例5，不同之处在于步骤(3)中的加料速度为40ml/min。
所得硫辛酸粒子Ⅳ与大粒径球形粒子五的堆密度、流动性的对比结果如表13所示。
表13球形粒子五与硫辛酸粒子Ⅳ的堆密度、流动性对比结果
Figure BDA0001588244240000201
由表13所示，增大加料速度所得硫辛酸粒子Ⅳ的堆密度低，流动性差，平均粒度较小，不符合大粒径粒子的粒度要求。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (17)

1.一种硫辛酸粒子，其特征在于，所述硫辛酸粒子为球形或近球形粒子；
其中，所述硫辛酸粒子为α-硫辛酸粒子；
所述硫辛酸粒子的D50为100-200μm；
所述硫辛酸粒子的D90为300-450μm；
所述硫辛酸粒子具有以下特征：
(1) 振实密度为0.35-0.4 g/ml；
(2) 休止角为30-40°；
(3) 松堆密度为0.3-0.40g/ml。
2.一种硫辛酸粒子，其特征在于，所述硫辛酸粒子为球形或近球形粒子；
其中，所述硫辛酸粒子为α-硫辛酸粒子；
所述硫辛酸粒子的D50为480-650μm；
所述硫辛酸粒子的D90为720-800μm；
所述硫辛酸粒子具有以下特征：
(1) 振实密度为0.5-0.6 g/ml；
(2) 休止角为25-32°；
(3) 松堆密度为0.48-0.6g/ml。
3.如权利要求1所述的硫辛酸粒子的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
搅拌下，将硫辛酸溶液滴加至水中获得所述硫辛酸粒子，其中，所述水中含有选自下组的粒径调节剂：PVP K15、PVP K17、PVP K25、PVP K30、PVP K45、PVP K60、PVP K80、PVP K90或其组合；
其中，将硫辛酸溶解于乙酸乙酯获得硫辛酸溶液。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具有以下一个或多个特征：
(1) 搅拌速度为500～1000rpm；
(2) 所述硫辛酸溶液的质量百分比浓度20wt%-60wt%；
(3) 所述粒径调节剂与硫辛酸的重量比为0.05～1:100；
(4) 滴加温度为25-45℃。
5.如权利要求2所述的硫辛酸粒子的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将硫辛酸溶液滴加至水中获得的混合物以0.5～2℃/min的降温速率降温至-10～10℃，保温1～4h，过滤、干燥得到所述硫辛酸粒子；
其中，将硫辛酸溶解于乙酸乙酯获得硫辛酸溶液。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1或2所述的硫辛酸粒子；和
药学上可接受的载体。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、增溶剂、助流剂、润滑剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自下组：淀粉类、糖类、纤维素类、无机盐类、或其组合。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自下组：低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、或其组合。
10.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述增溶剂为非离子型增溶剂。
11.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮K30。
12.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述助流剂选自下组：二氧化硅、滑石粉、或其组合。
13.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂为疏水性润滑剂。
14.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
15.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂。
16.如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物为片剂，包括步骤：
(1) 将60-70重量份所述硫辛酸粒子、15～25重量份填充剂、10～20重量份崩解剂、2～5重量份增溶剂、0.15～3重量份助流剂、0.2～1重量份润滑剂混合，以药物组合物的总质量计；
(2) 将步骤(1)中制得的混合物直接粉末压片，制成片剂。
17.一种权利要求1或2所述的硫辛酸粒子的用途，其特征在于，用于制备缓解或治疗肝炎、肝硬变、肝性昏迷、脂肪肝或糖尿病的药物。
CN201810179176.6A 2018-03-05 2018-03-05 硫辛酸球形粒子及其制备方法和应用 Active CN110229138B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810179176.6A CN110229138B (zh) 2018-03-05 2018-03-05 硫辛酸球形粒子及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810179176.6A CN110229138B (zh) 2018-03-05 2018-03-05 硫辛酸球形粒子及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110229138A CN110229138A (zh) 2019-09-13
CN110229138B true CN110229138B (zh) 2022-08-02

Family

ID=67862069

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810179176.6A Active CN110229138B (zh) 2018-03-05 2018-03-05 硫辛酸球形粒子及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110229138B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111419810B (zh) * 2020-04-29 2022-02-11 南京长澳医药科技有限公司 一种高稳定性培哚普利叔丁胺片剂及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5527539A (en) * 1994-01-10 1996-06-18 Asta Medica Aktiengesellschaft Tablets with thioctic acid of specific particle size
CN101269016A (zh) * 2008-05-09 2008-09-24 常熟富士莱医药化工有限公司 硫辛酸颗粒的制备方法
US20090117232A1 (en) * 2006-05-25 2009-05-07 Eurand Pharmaceuticals Limited Lipoic acid pellets
KR101021619B1 (ko) * 2008-05-27 2011-03-17 중앙대학교 산학협력단 안정성이 증진된 알파-리포익산의 나노입자 제제 및 그제조방법
CN103690492A (zh) * 2013-12-16 2014-04-02 常熟富士莱医药化工有限公司 一种硫辛酸颗粒的制备方法
CN105687142A (zh) * 2016-03-15 2016-06-22 重庆康刻尔制药有限公司 一种硫辛酸胶囊及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5527539A (en) * 1994-01-10 1996-06-18 Asta Medica Aktiengesellschaft Tablets with thioctic acid of specific particle size
US20090117232A1 (en) * 2006-05-25 2009-05-07 Eurand Pharmaceuticals Limited Lipoic acid pellets
CN101269016A (zh) * 2008-05-09 2008-09-24 常熟富士莱医药化工有限公司 硫辛酸颗粒的制备方法
KR101021619B1 (ko) * 2008-05-27 2011-03-17 중앙대학교 산학협력단 안정성이 증진된 알파-리포익산의 나노입자 제제 및 그제조방법
CN103690492A (zh) * 2013-12-16 2014-04-02 常熟富士莱医药化工有限公司 一种硫辛酸颗粒的制备方法
CN105687142A (zh) * 2016-03-15 2016-06-22 重庆康刻尔制药有限公司 一种硫辛酸胶囊及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"硫辛酸胶囊干法制粒工艺研究";马宏达 等;《解放军药学学报》;20140420;第30卷(第2期);第156-158页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110229138A (zh) 2019-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240075039A1 (en) Oral solid tablet comprising bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor
US20070172521A1 (en) Levetiracetam formulations and methods for their manufacture
BR112018011154B1 (pt) Dispersões sólidas compreendendo um estimulador de sgc
CN108066289B (zh) 一种泊沙康唑固体分散体及其制备方法和泊沙康唑肠溶制剂
CN109394727A (zh) 一种兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂及其制备方法
EP1874276A2 (en) Cellulosic films incorporating a pharmaceutically acceptable plasticizer with enhanced wettability
CN110229138B (zh) 硫辛酸球形粒子及其制备方法和应用
CN111514142A (zh) 含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用
EP2050436A1 (en) Pharmaceutical composition containing dutasteride
CN105853380A (zh) 富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法
CN111557920A (zh) 一种含有硫辛酸的片剂及其制备方法
WO2023213878A1 (en) Solid tablet dosage form of ridinilazole
US20220226249A1 (en) Solid tablet dosage form of ridinilazole
CN106511291A (zh) 一种盐酸阿考替胺缓释片剂及其制备方法
WO2019007317A1 (zh) 一种药物组合物及其制备方法
CN117159556A (zh) 一种药物组合物及其制备方法和用途
CN107569473B (zh) 一种盐酸氨溴索缓释胶囊及其制备方法
CN112386578A (zh) 一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法
CN114716417B (zh) 化合物与富马酸的结晶形式的原料药及其药物组合物和用途
CN111714444B (zh) 一种醋酸乌利司他口服固体制剂及其制备方法
CN106822026A (zh) 一种新的阿莫西林胶囊
CN106727385A (zh) 一种新的阿莫西林片
CN106420759B (zh) 一种替吉奥组合物的制备方法
WO2016188472A1 (zh) Mek抑制剂的药物组合物及其制备方法
CN106806350A (zh) 一种新的阿莫西林分散片

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant