KR101021619B1 - 안정성이 증진된 알파-리포익산의 나노입자 제제 및 그제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안정성이 증진된 알파-리포익산(α-lipoic acid)의 나노입자 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 알파-리포익산의 나노입자 제제는 알파-리포익산 약물과 최적의 고분자 안정화제가 저온 습식분쇄에 의해 나노입자로 제조된 후, 분산제가 혼합되어 제조된 제형으로서, 물에 재분산시 상기 나노입자로 유지됨으로써, 상기 알파-리포익산 약물의 용해도, 용해속도, 위장관흡수 등을 증가시켜 약물의 생체이용률을 향상시킬 수 있는 제형을 제공할 수 있다. 나아가, 본 발명은 상기 고분자 안정화제, 분산제 및 공정조건을 최적화하여 수행한 제조방법으로부터 제조된 알파-리포익산의 나노입자 분말 제제를 제공함으로써, 보관이 용이하고, 물에서 재분산시 나노수준의 입자크기로 안정되게 유지되므로 경구 및 비경구 투여를 목적으로 하는 제형에 활용할 수 있다.
알파-리포익산, 고분자, 분산제, 고형화
Description
본 발명은 안정성이 증진된 알파-리포익산의 나노입자 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 알파-리포익산 약물과 상기 알파-리포익산의 응집억제용 고분자 안정화제가 저온 습식분쇄하여 나노입자로 균일화되어 제조된 후, 분산제가 혼합되어 제조된 제형으로서, 물에 재분산시 상기 나노입자로 유지되므로 알파-리포익산 약물의 생체이용률을 향상시킨 알파-리포익산 나노입자 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 알파-리포익산(ALA, alpha-Lipoic Acid)은 미토콘드리아의 필수요소로서, 모든 세포 내에서 생합성되며, R-ALA와 S-ALA형태의 광학 이성질체가 존재하며, 인체 내에서 R 형태의 보조효소 형태로 구성된다.
이러한 알파-리포익산은 오랫동안 약제학 분야에서 다양한 질환에 중요한 약물로서 사용되어 왔는데, 그의 일례로 당뇨병[Ziegler D. et al., Diabetologia, 38:1425-1433, 1995], 간질환[Bode J. Ch. et al., DMW, 112(9): 349-352, 1987], 식욕 억제 효과[독일특허 제19,818,563호], 천식[대한민국 공개특허 제2004-97820호], 편 두통[대한민국 공개특허 제2002-60168호]등에 적용된 보고가 있다.
종래 알파-리포익산의 제조방법은 정제, 염치환, 연질 캡슐 등의 형태가 있다. 그 일례로서, 대한민국 공개특허 제2006-100117호에서는 알파-리포익산을 포함한 경구 투여용 약제조성물을 개시하고 있는데, 알파-리포익산, 오일 및 계면활성제를 포함하며, 알파-리포익산은 유리산의 형태이고, 오일은 약제학적으로 사용 가능한 합성 오일 중 단독 또는 2종 이상 합성오일의 배합물 또는 합성 오일과 천연 오일의 배합물을 제시함으로써, 안정성이 증진된 약제조성물을 보고하고 있다.
또한, 대한민국 공개특허 제2004-43171호는 알파-리포익산에 트로메타몰을 이용하여 트로메탄몰 염으로 제조하고 주사제에 이용할 수 있음을 제시하고 있다.
미국특허 제6,348,490호는 알파-리포익산의 트로메타민 염과 중쇄(medium-chain) 트리글리세리드(MCT)와 하드팻(hardfat)을 포함하는 연질캡슐 조성물을 개시하고 있다.
종래 알파-리포익산을 약제학적 제형으로 제조하는데 있어서, 상기 알파-리포익산이 물에서의 용해도가 매우 낮아 생체 이용률에 영향을 미치며, 낮은 녹는점으로 인해 약물 제제에 많은 제한이 있다.
또한 정제를 생산하기 위해 타정을 하는 경우 타정압에 의해 알파-리포산이 용융되었다가 압력이 해지되는 과정 중, 정제 갈라짐 현상을 유발하며, 압력이 가해지는 타정기 펀치에 정제가 부착되어 각종 불량을 유발하므로, 그로 인해 연속 정제가 불가능하다.
이에, 알파-리포익산의 이러한 물성으로 인해 현재 알파-리포익산의 유도체를 이용한 액제 및 주사제가 연구 시판되고 있으나, 내복용으로는 정제 이외에는 다른 제형을 제공하지 못하고 있는 실정이다.
따라서, 본 발명자들은 알파-리포익산의 종래 물성문제를 해소하고 생체이용률을 향상시키고자 노력한 결과, 알파-리포익산 약물과 최적의 고분자 안정화제 및 분산제를 선택하여 나노입자의 제제를 제조하고, 상기 나노입자 제제의 제조공정을 최적화하여 수행함으로써, 물에서 재분산시 나노수준의 입자크기로 안정되게 유지되므로 경구 및 비경구 투여에 적합한 제형을 제공함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 알파-리포익산 약물에 최적의 고분자 안정화제 및 분산제가 균일 분산되어 상기 약물의 나노입자크기가 물에 재분산시에도 유지되도록 하는, 안정성이 증진된 알파-리포익산 나노입자 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 저온 밀링법에 의해 제조된 상기 알파-리포익산 나노입자 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 알파-리포익산과 상기 알파-리포익산의 응집억제용 고분자 안정화제가 저온 습식분쇄에 의해 나노입자로 제조된 후, 분산 제가 혼합되며, 물에 재분산시 상기 나노입자로 유지되는 것을 특징으로 하는 안정성이 증진된 알파-리포익산 나노입자 제제를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 고분자 안정화제는 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리바이닐피롤리돈 및 플루로닉 F-127으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 사용한다.
또한, 본 발명에서 사용되는 바람직한 분산제는 수크로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 락토오즈 및 키토산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, 더욱 바람직하게는 수크로오즈를 사용하는 것이다.
본 발명의 알파-리포익산 나노입자 제제는 알파-리포익산 약물이 최적의 고분자 안정화제 및 분산제가 균일하게 혼합되어 있는 형태로서, 물에서 재분산시 나노수준의 입자크기를 안정되게 유지하는 것을 특징으로 한다.
이때, 입자크기는 0.1 내지 100㎛로 분산되며, 더욱 바람직하게는 분산제로서 수크로오즈를 사용하여 제조된 알파-리포익산 나노입자 제제의 경우는 물에 재분산시 0.1∼0.4㎛ 입자크기로 분산된다.
본 발명의 알파-리포익산 나노입자 제제가 분산제 혼합 이후, 동결건조된 분말형태로 제공되며, 경구 및 비경구용으로 투여 가능하다.
또한, 상기 알파-리포익산 나노입자 제제가 분산제 혼합 이후, 동결건조되지 않은 현탁액 형태로 제공될 수 있으며, 구강 및 주사용으로 투여 가능한 제제이다.
본 발명은 고분자 안정화제 함유용액에 알파-리포익산을 혼합하여 저온 습식분쇄한 후, 분산제 함유 수용액을 혼합하여 슬러리를 제조하고, 상기 슬러리를 동결건조시 켜 분말형태로 회수하는 것으로 이루어진 알파-리포익산 나노입자 분말 제제의 제조방법을 제공한다.
이때, 저온 습식분쇄는 저온 밀링법에 의해 수행되는 것이며, 상기 저온 밀링법이 4℃ 범위에서 5 내지 120시간 동안 밀링하여 수행되는 것이다.
본 발명의 알파-리포익산 나노입자 분말 제제의 제조방법에 사용되는 고분자 안정화제로는 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리바이닐피롤리돈 및 플루로닉 F-127으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 사용하는 것이며, 분산제로는 수크로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 락토오즈 및 키토산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 사용한다.
상기 알파-리포익산 100 중량부에 대하여, 고분자 안정화제는 1 내지 40 중량부가 혼합되도록 한다.
이때, 분산제의 바람직한 함량은 건조분말 중량 대비 30 내지 80중량% 함유되는 것이다.
본 발명에 따라, 알파-리포익산 약물 나노입자에 고분자 안정화제를 이용하여 기능화시킨 후 분산제로 균일화시킴으로써, 물에 재분산시 상기 약물이 나노입자로 유지되도록 하여, 약물의 생체이용률이 증대되고, 안정성이 증진된 알파-리포익산 나노입자 제제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 알파-리포익산 나노입자 제제의 제조방법은 저온 습식분쇄, 더욱 바람직하게는 저온 밀링법에 의한 공정으로 최종 알파-리포익산의 나노입자 분말 제제를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.
본 발명은 알파-리포익산 약물이 최적의 고분자 안정화제 및 분산제로 균일하게 혼합되어, 물에서 재분산시 상기 약물의 나노수준의 입자크기로 안정되게 유지되도록 하는 알파-리포익산 나노입자 제제를 제공한다.
본 발명의 고분자 안정화제라 함은 응집력이 강한 알파-리포익산 약물 입자간의 응집을 막아주는 역할을 수행한다.
이때, 본 발명에서 사용되는 바람직한 고분자 안정화제는 하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC, hydroxypropyl cellulose), 폴리바이닐피롤리돈(PVP, polyvinyl pyrrolidone) 및 플루로닉 F-127(Pluronic F-127)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나가 사용되며, 상기 고분자 안정화제를 생체적용 가능한 용매에 용해시킨 용액 상으로 준비하고 알파-리포익산 약물과 혼합하여 저온 습식분쇄 방법에 의해 나노입자로 제조한다. 이때, 바람직하게는 증류수를 용매로서 사용한다.
이에, 본 발명의 고분자 안정화제의 종류에 따라 저온 습식분쇄 직후, 슬러리 형태[도 1]와 상기 슬러리 형태를 동결건조하여 제조된 알파-리포익산의 분말 제제[도 2]에 대하여, 물에 재분산 시, 각각의 알파-리포익산 약물의 입자크기를 비교한 결과, 슬러리 형태의 현탁액인 경우는 고분자 안정화제에 따라 균일한 입자크기를 보인 반면에, 상기 슬러리를 동결건조하여 분말 제제를 제조한 후, 이를 물에 재분산시켰을 때, 알파-리포익산 약물입자크기보다 입자크기가 증가하였다.
그러나, 여전히 본 발명에서 사용된 고분자 안정화제를 사용하여 제조된 제제의 경우, 물에 재분산 시, 여전히 나노입자크기로 확인할 수 있다. 더욱 바람직하게는 고분자 안정화제로서, 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 사용한 경우, 약물입자크기 변화가 20% 미만으로서, 알파-리포익산 약물 입자간의 응집현상이 억제되고 나노입자크기로 유지됨으로써[표 1], 상기 알파-리포익산 약물의 용해도, 용해속도, 위장관흡수 등을 증가시켜 약물의 생체이용률을 향상시킬 수 있다.
도 3은 본 발명의 고분자 안정화의 종류에 따라 제조된 알파-리포익산의 현탁액 상태의 약물입자 및 상기 알파-리포익산의 분말 제제를 각각 물에 재분산할 때, 약물입자를 전자현미경으로 관찰한 사진으로서, 상기 분말 제제를 물에 재분산시 응집되는 결과를 보였으나, 여전히 나노입자 크기로 확인되었다. 특히, 고분자 안정화제로서, 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 사용하여 제조된 경우, 현탁액과 분말 제제를 재분산시켰을 경우, 응집이 최소화되어 초기 입자크기를 유지하였다.
본 발명에서 사용되는 분산제는 상기 알파-리포익산 약물과 고분자 안정화제가 저온 습식분쇄에 의해 나노입자로 제조된 후, 첨가되어 상기 알파-리포익산 약물에 균일하게 분산되도록 하며, 물에 재분산시 상기 약물이 안정되게 나노수준의 입자크기를 유지하도록 한다.
이때, 분산제는 물에 잘 녹고, 인체에 무해한 물질이면 특별한 제한없이 사용될 수 있으나, 바람직한 일례로는 수크로오즈(sucrose), 폴리에틸렌 글리콜(PEG, polyethylene glycol), 락토오즈(lactose) 및 키토산(chitosan)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, 더욱 바람직하게는 수크로오즈를 사용한다.
상기 분산제를 사용하여 제조된 본 발명의 알파-리포익산 나노입자 제제는 물에 재분산될 때, 입자크기는 0.1 내지 100㎛로 분산되며, 더욱 바람직하게는 분산제로서 수크로오즈를 사용하여 제조된 제제의 경우는 물에 재분산 시 0.1∼0.4㎛ 입자크기로 분산된다.
본 발명의 분산제의 종류에 따라 제조된 알파-리포익산 나노입자 제제에 대하여, 물에 재분산시 입자크기변화를 관찰한 결과, 초기 동결건조 이전의 슬러리 형태의 입자크기가 0.32 ㎛일 때, 동결건조 이후 분말 제제는 재분산시의 입자크기가 수크로오즈를 사용하여 제조된 제제의 경우, 20% 미만으로 나노입자의 크기변화가 적었으며, 다른 분산제를 사용한 경우에도 여전히 재분산시에도 나노입자크기가 유지된 결과를 보인다[표 2 및 도 4].
본 발명의 알파-리포익산 나노입자 제제는 상기 분산제 혼합 이후, 동결건조되어 제조된 분말형태가 바람직하며, 보관이 용이하고 경구 및 비경구 투여를 목적으로 하는 제형으로 활용할 수 있다.
이에, 본 발명의 알파-리포익산 나노입자 분말 제제는 알파-리포익산과 고분자 안정화제, 분산보조물질이 균일하게 혼합되어, 물에 재분산시 나노수준의 입자크기를 안정되게 유지하면서 불순물에 의한 부작용이 거의 없이 생체이용률을 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 알파-리포익산 나노입자 제제는 상기 분산제 혼합 이후, 동결건조되지 않은 현탁액 형태로 제공될 수 있으며, 이러한 제형은 구강 및 주사용으로 투여 가능하다.
또한, 본 발명은 고분자 안정화제 함유용액에 알파-리포익산을 혼합하여 저온 습식분쇄한 후, 분산제 함유 수용액을 혼합하여 슬러리를 제조하고, 상기 슬러리를 동결건조시켜 분말형태로 회수하는 것으로 이루어진 알파-리포익산 나노입자 제제의 제조방법을 제공한다.
이때, 본 발명의 제조방법은 알파-리포익산 약물의 입자크기를 감소시키고 상기 고분자 안정화제 함유용액에 알파-리포익산을 혼합한 분산액을 균질화하기 위해 기계적 에너지를 이용하여 혼합하고 분쇄시킨다. 이때, 본 발명의 분쇄방법은 볼 저온밀링 같은 습식분쇄방법을 이용한다.
상기 고분자 안정화제 함유용액에 알파-리포익산을 혼합할 때, 알파-리포익산 100 중량부에 대하여, 고분자 안정화제 1 내지 40 중량부로 혼합된다. 이때, 고분자 안정화제가 1 중량부 미만이면, 약물 나노입자의 안정화에 문제가 있고, 40 중량부를 초과하면, 가공하기에 지나치게 점도가 상승하여 바람직하지 않다.
본 발명의 제조방법에 사용되는 바람직한 고분자 안정화제로는 응집력이 강한 알파-리포익산 입자의 응집을 막아주는 역할을 수행하며, 바람직한 일례로는 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리바이닐피롤리돈 및 플루로닉 F-127으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 사용되며, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로필 셀룰로오즈가 사용되는 것이다.
본 발명의 저온 습식분쇄 방법은 상기 고분자 안정화제 함유용액과 알파-리포익산을 혼합하여 분쇄과정을 거쳐 균질화시키는 단계로서, 바람직한 저온 습식분쇄 방 법으로는 볼 저온밀링법으로 수행되는 것이다. 또한, 상기 저온 밀링법이 4℃ 범위에서 5 내지 120시간 동안, 더욱 바람직하게는 5 내지 15시간 동안 밀링하여 수행되는 것이다.
이때, 수행온도는 알파-리포익산의 낮은 녹는점으로 인해 상온보다 높거나 상온에서 수행하는 것보다는 4℃ 정도의 물이 얼지 않을 정도의 저온이 바람직하다. 한편, 4℃보다 더욱 저온을 유지하기 위해서는 효율대비 추가 장비 또는 비용이 요구되므로 바람직하지 않다.
또한, 분쇄시간은 원하는 입자의 크기에 따라 광범위하게 적용될 수 있다. 일례로 나노크기의 입자크기를 원할 경우 볼 저온밀링 시간은 5 내지 120시간 동안, 더욱 바람직하게는 5 내지 15시간 동안 밀링하는 것이 바람직하며, 마이크로 크기의 입자를 원할 경우에는 2일 내지 5일 동안 수행할 수 있다.
본 발명의 알파-리포익산 나노입자 제제의 제조방법에 있어서, 저온밀링 시간에 따른 알파-리포익산의 입자크기의 변화를 관찰한 결과, 4℃에서 습식분쇄 즉, 밀링시간을 10, 48 및 120 시간동안 수행한 결과, 시간이 길어질수록 초기 제조된 입자크기보다 큰 입자크기를 보였으나, 여전히 물에 재분산된 제제가 나노입자를 유지하였다. 가장 바람직하게는 4℃의 저온 밀링시간을 10시간동안 수행한 결과, 알파-리포익산 약물입자간의 응집이 가장 최소화된 입자크기를 확인하였다[표 3].
본 발명의 제조방법은 상기 저온 밀링법에 의해 균질화 단계 이후, 분산제 함유 수용액을 혼합하여 슬러리를 제조하고, 상기 슬러리를 동결건조시켜 분말형태로 회수한다.
이때, 본 발명의 분산제로서, 바람직하게는 수크로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 락토오즈 및 키토산으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 사용하는 것이며, 바람직하게는 상기 단계에서 10 시간동안 저온 밀링한 후, 본 발명의 분산제를 적용함에 따라, 물에 재분산시, 알파-리포익산 약물이 0.1 내지 100㎛ 입자크기로 분산된다.
특히, 분산제로서, 수크로오즈가 사용되어 제조된 알파-리포익산 나노입자 제제의 경우, 물에 재분산시 0.1∼0.4㎛의 입자크기 분포를 갖는 알파-리포익산 약물이 분말 내에 존재함을 알 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 분산제 함량에 따른 알파-리포익산 약물의 나노입자크기의 변화를 관찰한 결과, 분산제의 함량이 높을수록 약물입자간의 응집이 최소화되었다[표 4 및 도 5].
따라서, 본 발명의 제조방법에서 상기 저온 습식분쇄한 후, 분산제 함유 수용액을 혼합하여 슬러리를 제조하는데, 이때, 분산제는 최종 건조분말 중량 대비, 30 내지 80중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 60중량%를 함유한다. 상기 분산제의 함량이 30중량% 미만이면, 분산이 충분하지 않아 재분산에 문제가 생겨 바람직하지 않고, 80중량%를 초과하면, 약물의 함량이 지나치게 낮아져 나노입자 제제를 수행하는 장점이 없어지는 문제가 있어 바람직하지 않다.
본 발명의 제조방법에서, 고분자 안정화제 함유용액에 알파-리포익산을 혼합하여 균질화된 분산액에 분산제를 혼합하여 슬러리를 제조할 때, 수분 내지 수십분 동안 교반공정이 더 수행될 수 있음은 당연히 이해될 것이다.
상기 공정이후, 슬러리를 동결건조시켜 분말형태로 회수함으로써, 본 발명의 제조방법은 분말 제제에 한정한다.
이에, 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 분말 제제는 알파-리포익산과 고분자 안정화제, 분산보조물질이 균일하게 혼합되어 있는 고형 제형으로 제조함으로써, 이를 수용액에 재분산시, 약물의 입자크기가 나노수준의 크기를 유지하여 용해도, 용해속도, 위장관흡수 등을 증가시켜 약물의 생체이용률을 향상시키는 것이다.
또한 분말 제제는 보관이 용이하고 경구 및 비경구 투여를 목적으로 하는 제형에 활용할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다.
본 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 고분자 안정화제에 따른 알파-리포익산 나노입자 제제 1
알파-리포익산 0.6g, 고분자 안정화제로서 폴리비닐 피롤리딘(polyvinyl pyrrolidone, PVP) 0.1g, 증류수 6.8g을 넣고, 지르코니아 비드는 약 30 ㎖를 4℃에서 10 시간 동안 볼 저온밀링하여 습식 분쇄하여 슬러리를 제조하였다. 6.5g의 증류수에 1.0g(건조 분말 총량의 60 중량%)의 분산제를 녹인 분산제 함유 수용액을 상기 슬러리 혼합물과 혼합하였다.
그 후, 슬러리 혼합물을 액체질소에 얼려 24시간 이상 동결 건조시킨 후, 최종적으로 알파-리포익산 나노입자 분말 제제를 얻었다.
<실시예 2> 고분자 안정화제에 따른 알파-리포익산 나노입자 제제 2
상기 고분자 안정화제로서, 상기 폴리비닐 피롤리딘 대신에, 하이드록시프로필 셀룰로오즈(hydroxypropyl cellulose, HPC)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 알파-리포익산 나노입자 제제를 제조하였다.
<실시예 3> 고분자 안정화제에 따른 알파-리포익산 나노입자 제제 3
상기 고분자 안정화제로서, 폴리비닐 피롤리딘 대신에, 플루오닉 F127(Pluronic F127)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 알파-리포익산 나노입자 제제를 제조하였다.
<실시예 4> 분산제에 따른 알파-리포익산 나노입자 제제 1
알파-리포익산 0.6g, 고분자 안정화제(HPC) 0.1g, 증류수 6.8g을 넣고 지르코니아 비드는 약 30 ㎖를 4℃에서 10 시간 동안 볼 저온밀링하여 습식 분쇄하여 슬러리를 제조하였다. 6.5g의 증류수에 1.0g의 분산제 수크로오즈(sucrose)를 녹인 후, 분산제 함유 수용액을 상기 슬러리 혼합물과 혼합하였다.
그 후, 슬러리 혼합물을 액체질소에 얼려 24시간 이상 동결 건조시킨 후, 최종적으로 알파-리포익산 나노입자 분말 제제를 얻었다.
<실시예 5> 분산제에 따른 알파-리포익산 나노입자 제제 2
상기 분산제로서, 수크로오즈 대신에, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 4와 동일하게 수행하여 알파-리포익산 나노입자 제제를 제조하였다.
<실시예 6> 분산제에 따른 알파-리포익산 나노입자 제제 3
상기 분산제로서, 수크로오즈 대신에, 키토산(chitosan)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 4와 동일하게 수행하여 알파-리포익산 나노입자 제제를 제조하였다.
<실시예 7> 분산제에 따른 알파-리포익산 나노입자 제제 4
상기 분산제로서, 수크로오즈 대신에, 락토오즈(loctose)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 4와 동일하게 수행하여 알파-리포익산 나노입자 제제를 제조하였다.
<실시예 8∼10> 저온밀링 시간에 따른 알파-리포익산 나노입자 제제 1∼3
알파-리포익산 0.6g, 고분자 안정화제(HPC) 0.1g, 증류수 6.8g을 넣고 지르코니아 비드는 약 30 ㎖를 4℃에서 하기 표 3에서 제시된 시간대별로 볼 저온밀링하여 습식 분쇄하여 슬러리를 제조하였다. 6.5g의 증류수에 1.0g의 분산제 수크로오즈(sucrose)를 녹인 후, 분산제 함유 수용액을 상기 슬러리 혼합물과 혼합하였다.
그 후, 슬러리 혼합물을 액체질소에 얼려 24시간 이상 동결 건조시킨 후, 최종적으로 알파-리포익산 나노입자 분말 제제를 얻었다.
<실시예 11> 분산제 함량에 따른 알파-리포익산 나노입자 제제 1∼3
분산제의 농도에 따라서, 재분산 알파-리포익산의 입자크기에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위하여 실시하였으며, 이때, 분산제로는 수크로오즈를 사용하였다.
알파-리포익산 0.6g, 고분자 안정화제(HPC) 0.1g, 증류수 6.8g을 넣고 지르코니아 비드는 약 30 ㎖를 4℃에서 10시간 동안 볼 저온밀링하여 습식 분쇄하여 슬러리를 제조하였다. 6.5g의 증류수에 1.0g의 분산제 수크로오즈(sucrose) 함량을 하기 표 4에 제시된 바와 같이 녹인 후 분말의 농도변화를 주어 제조된 슬러리 혼합물과 혼합하였다.
그 후, 슬러리 혼합물을 액체질소에 얼려 24시간 이상 동결 건조시킨 후, 최종적으로 알파-리포익산 나노입자 분말 제제를 얻었다.
<실험예 1> 고분자 안정화제에 따른 나노입자 제제의 입자크기 변화
상기 실시예 1 내지 3에서 고분자 안정화제에 따라 제조된, 알파-리포익산 나노입자 제제에 대하여 입자크기 변화를 관찰하였다.
상기 실시예 1 내지 3에서 고분자 안정화제를 이용하여 알파-리포익산을 저온 밀링한 후, 제조된 슬러리 혼합물의 입자크기를 레이저 회절 입도 분석기(일본 호리바사, 모델명 LA 910, Mie & Fraunhofer, Relative Refraction Index=1)를 사용하여 수성 조건에서 측정하였다.
이때, 입자크기 측정 시 사용된 초음파 분산기의 분해 전력은 40W(39 kHz)이고, 교반 속도 및 순환속도는 340 ㎖/분이였다. 입자크기는 초음파 분산 1분을 수행한 후에 측정한 결과로서, 슬러리 혼합물을 증류수에 재분산시켰을 때, 알파-리포익산 입자크기를 하기 표 1에 기재하였다.
또한, 상기 슬러리 혼합물을 동결건조하여 제조된 나노입자 분말 제제를 물에 재분산 시켰을 때 알파-리포익산 입자크기를 하기 표 1에 기재하였다.
상기 표 1에서 보이는 바와 같이, 본 발명의 고분자 안정화제에 따라 제조된 슬러리 형태 및 상기 슬러리를 동결건조하여 제조된 나노입자 분말 제제를 물에 재분산시, 각각의 알파-리포익산은 나노입자크기로 확인되었다.
더욱 상세하게는 본 발명의 고분자 안정화제의 종류에 따라 동결건조 이전의 슬러리 형태의 현탁액의 경우, 물에 재분산 시, 알파-리포익산 약물이 균일한 입자크기로 확인되었다[도 1]. 또한, 상기 슬러리 형태를 동결건조하여 제조된 알파-리포익산의 분말 제제를 물에 재분산 시, 알파-리포익산의 약물입자크기는 현탁액의 경우보다 증가하였으나, 여전히 나노입자크기로 확인되었다[도 2].
이때, 상기 알파-리포익산의 현탁액 및 알파-리포익산의 나노입자 분말 제제에 대한 전자현미경 관찰결과를 도 3에 기재하였는 바, 현탁액상의 약물입자간의 응집이 최소화되고, 물에 재분산시, 나노입자크기로 유지되었다.
이때, 더욱바람직하게는 고분자 안정화제로서, 하이드록시프로필 셀룰로오즈를 사용한 경우, 슬러리 혼합물과 분말 제제의 경우, 물에 재분산시의 입자크기 변화가 20% 미만으로서, 알파-리포익산 약물 입자간의 응집현상이 최소화되면서 나노입자크기로 유지됨을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 알파-리포익산 나노입자 제제는 고분자 안정화제의 선택에 따라, 재분산시 입자크기를 조절할 수 있다.
<실험예 2> 분산제에 따른 나노입자 제제의 입자크기 변화
상기 실시예 4 내지 7에서 분산제에 따라 제조된, 알파-리포익산 나노입자 제제에 대하여 레이저 회절 입도 분석기(일본 호리바사, 모델명 LA 910, Mie & Fraunhofer, Relative Refraction Index=1)를 이용하여 입자크기 변화를 관찰하였다.
상기 실시예 4 내지 7에서 제조된 알파-리포익산 나노입자 제제를 물에 재분산 시켰을 때 알파-리포익산 입자크기를 하기 표 2 및 도 4에 기재하였다.
이때, 고분자 안정화제로서 사용된 HPC를 이용한 알파-리포익산의 저온 밀링한 후, 제조된 슬러리 혼합물의 입자크기를 레이저 회절 입도 분석기(일본 호리바사, 모델명 LA 910, Mie & Fraunhofer, Relative Refraction Index=1)를 사용하여 수성 조건에서 측정한 결과, 입자크기는 초음파 분산 1분을 수행한 후 측정결과로서, 고분자 안정화제가 흡착된 알파-리포익산의 입자크기는 0.32㎛였다. 입자 크기 측정 시 사용된 초음파 분산기의 분해 전력은 40W (39kHz)이고, 교반속도와 순환속도는 340㎖/분이였다.
본 발명의 분산제의 종류에 따라 제조된 알파-리포익산 나노입자 제제에 대하여, 물에 재분산시, 입자크기변화를 관찰한 결과, 여전이 나노입자 크기로 관찰되었다.
특히, 분산제 수크로오즈를 사용하여 제조된 나노입자 분말 제제의 경우, 나노입자의 크기변화가 가장 적게 관찰되었으며, 본 발명의 다른 분산제를 사용한 경우에도 여전히 나노입자크기가 유지하였다. 따라서, 본 발명의 알파-리포익산 나노입자 제제는 분산제의 선택에 따라, 재분산시 입자크기를 조절할 수 있다.
<실험예 3> 저온밀링 시간에 따른 나노입자 제제의 입자크기 변화
상기 실시예 8 내지 10에서 저온밀링 시간에 따라 제조된 알파-리포익산 나노입자 제제를 물에 재분산 시켰을 때 알파-리포익산 입자크기를 하기 표 3에 기재하였다.
상기 실시예 8 내지 10에서 고분자 안정화제를 이용하여 알파-리포익산을 저온 밀링한 후, 제조된 슬러리 혼합물의 입자크기를 레이저 회절 입도 분석기(일본 호리바사, 모델명 LA 910, Mie & Fraunhofer, Relative Refraction Index=1)를 사용하여 수성 조건에서 측정하였다. 이때, 입자 크기 측정 시 사용된 초음파 분산기의 분해 전력은 40W (39kHz)이고, 교반속도와 순환속도는 340㎖/분이였다. 입자크기는 초음파 분산 1분을 수행한 후에 측정한 결과로서, 슬러리 혼합물을 증류수에 재분산시켰을 때, 알파-리포익산 입자크기를 하기 표 3에 기재하였다.
이후, 상기 슬러리 혼합물을 동결건조하여 제조된 나노입자 분말 제제를 물에 재분산 시켰을 때 알파-리포익산 입자크기를 하기 표 3에 기재하였다. 하기 표 3은 건조이전의 입자 크기와 건조이후의 최종 분말 제제의 입자크기를 보여준다.
상기 저온밀링 시간에 따른 알파-리포익산의 입자크기의 변화를 관찰한 결과, 밀링 시간이 길어질수록 슬러리 형태보다 큰 입자크기 분포를 보였으나, 여전히 물에 재분산된 제제의 크기는 나노입자크기를 유지하였다. 따라서, 가장 바람직하게는 본 발명의 제조방법은 4℃에서 저온 밀링시간을 10시간동안 수행한 결과, 알파-리포익산 약물입자간의 응집이 가장 최소화된 입자크기를 제조할 수 있었다.
<실험예 3> 분산제 함량에 따른 나노입자 제제의 입자크기 변화
상기 실시예 11 내지 13에서 분산제 함량에 따라 제조된, 알파-리포익산 나노입자 제제에 대하여 입자크기 변화를 관찰하였다.
상기 실시예 11 내지 13에서 고분자 안정화제 HPC를 이용하여 알파-리포익산을 저온 밀링한 후, 제조된 슬러리 혼합물의 입자크기를 레이저 회절 입도 분석기(일본 호리바사, 모델명 LA 910, Mie & Fraunhofer, Relative Refraction Index=1)를 사용하여 수성 조건에서 측정하였다. 이때, 입자 크기 측정 시 사용된 초음파 분산기의 분해 전력은 40 W (39 kHz)이고 교반 속도와 순환속도는 340 ml/min이였다. 입자크기는 초음파 분산 1분을 수행한 후 측정한 결과로서, 슬러리 혼합물을 증류수에 재분산시켰을 때 알파-리포익산의 입자크기는 0.33㎛였다.
그 후, 상기 슬러리 혼합물을 액체질소에 얼려 24시간 이상 동결건조하여 제조된 나노입자 분말 제제를 물에 재분산시켰을 때 알파-리포익산 입자크기를 하기 표 4 및 도 5에 기재하였다.
본 발명의 제조방법에서, 분산제 함량에 따른 알파-리포익산 약물의 나노입자크기의 변화를 관찰한 결과, 분산제의 함량이 높을수록 약물입자간의 응집이 최소화되었다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은
첫째, 알파-리포익산 약물 나노입자에 고분자 안정화제를 이용하여 기능화시킨 후 분산제로 균일화시킴으로써, 물에 재분산시 상기 약물이 나노입자로 유지되도록 하여, 약물의 생체이용률이 증대되고, 안정성이 증진된 알파-리포익산 나노입자 제제를 제공하였다.
둘째, 상기 알파-리포익산 나노입자 제제의 제조방법은 저온 습식분쇄, 더욱 바람직하게는 저온 밀링법에 의한 공정으로 최종 알파-리포익산의 나노입자 분말 제제를 제공할 수 있다.
이상에서 본 발명은 기재된 구체 예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.
도 1은 본 발명의 고분자 안정화의 종류에 따라 제조된 알파-리포익산의 현탁액 상태의 입자크기분포를 나타내는 것이고,
도 2는 본 발명의 고분자 안정화의 종류에 따라 제조된 알파-리포익산의 나노입자 분말 제제를 물에 재분산시, 입자크기분포를 나타내는 것이고,
도 3은 본 발명의 고분자 안정화의 종류에 따라 제조된 알파-리포익산의 현탁액 상태의 약물입자 및 상기 알파-리포익산의 분말 제제를 각각 물에 재분산할 때, 약물입자의 전자현미경사진 결과이고,
도 4는 본 발명의 분산제에 따라 제조된 알파-리포익산의 나노입자 분말 제제의 입자크기분포를 나타내는 것이고,
도 5는 본 발명의 분산제 함량에 따라 제조된 알파-리포익산의 나노입자 분말 제제를 물에 재분산할 때, 알파-리포익산의 입자크기분포를 나타내는 것이다.
Claims (15)
- 알파-리포익산과상기 알파-리포익산의 응집억제용 고분자 안정화제로서 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리바이닐피롤리돈 및 플루로닉 F-127으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나가 물이 얼지 않을 정도의 4℃이하의 저온에서 습식분쇄되어 0.1 내지 1㎛ 입자크기로 나노입자화된 후,수크로오즈 또는 락토오즈에서 선택되는 분산제가 건조분말 중량 대비, 60 내지 80중량%로 혼합되어, 물에 재분산시 나노입자의 크기가 유지되는 안정성이 증진된 알파-리포익산 나노입자 제제.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 분산제가 수크로오즈인 것을 특징으로 하는 상기 알파-리포익산 나노입자 제제.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 물에 재분산시 나노입자의 크기가 0.1 이상 13㎛ 미만의 입자크기로 분산되는 것을 특징으로 하는 상기 알파-리포익산 나노입자 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 알파-리포익산 나노입자 제제가 분산제 혼합 이후, 동결건조된 분말형태이며, 경구 및 비경구용으로 투여 가능한 것을 특징으로 하는 상기 알파-리포익산 나노입자 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 알파-리포익산 나노입자 제제가 분산제 혼합 이후, 동결건조되지 않은 현탁액 형태이며, 구강 및 주사용으로 투여 가능한 것을 특징으로 하는 상기 알파-리포익산 나노입자 제제.
- 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 폴리바이닐피롤리돈 및 플루로닉 F-127으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 고분자 안정화제 함유용액에 알파-리포익산을 혼합하여 물이 얼지 않을 정도의 4℃이하의 저온에서 10 내지 48시간 동안 습식분쇄하여 0.1 내지 1㎛ 입자크기로 나노입자화한 후,수크로오즈 또는 락토오즈에서 선택되는 분산제가 건조분말 중량 대비, 60 내지 80중량% 함유된 수용액과 혼합하여 슬러리를 제조하고,상기 슬러리를 동결건조시켜 분말형태로 회수하는 것으로 이루어진 것을 특징으로 하는 알파-리포익산 나노입자 제제의 제조방법.
- 제9항에 있어서, 상기 알파-리포익산 100 중량부에 대하여, 고분자 안정화제 1 내지 40 중량부가 혼합되는 것을 특징으로 하는 상기 제조방법.
- 제9항에 있어서, 상기 습식분쇄가 밀링법에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 상기 제조방법.
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