BRPI0614904A2

BRPI0614904A2 - processo para a preparaÇço de uma dispersço estÁvel de partÍculas submÍcron amorfas sàlidas em um meio aquoso, dispersço de partÍculas submÍcron amorfas, e , composiÇço farmacÊutica

Info

Publication number: BRPI0614904A2
Application number: BRPI0614904-9A
Authority: BR
Inventors: Urban Skantze; Lennart Lindfors
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2005-08-12
Filing date: 2006-08-09
Publication date: 2012-12-25
Also published as: AU2006280511A1; US20080193534A1; KR20080033383A; NO20081311L; JP2009505976A; CA2618468A1; EP1915131A1; CN101242809A; EP1915131A4; IL188971A0; WO2007021228A1; ZA200800919B; MX2008001919A

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇçO DE UMA DISPERSçO ESTÁVEL DE PARTÍCULAS SUBMÍCRON AMORFAS SàLIDAS EM UM MEIO AQUOSO, DISPERSçO DE PARTÍCULAS SUBMÍCRON AMORFAS, E, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA. A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de uma dispersão estável de partículas, particularmente partículas submícrons em um meio aquoso e a uma dispersão estável de partículas em um meio líquido. O processo fornecido compreende as seguintes etapas: 1) combinar a) uma emulsão compreendendo uma fase aquosa contínua; um inibidor; um estabilizante; com b) a substância substancialmente insolúvel em água; e 2) aumentar a temperatura para os arredores da temperatura de fusão da substância substancialmente insolúvel em água. A dispersão submícron fornecida apresenta crescimento de partícula reduzido ou substancialmente nenhum durante a armazenagem e taxa reduzida de cristalização do composto ativo substancialmente insolúvel em água.

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA DISPERSÃO ESTÁVEL DE PARTÍCULAS SUBMÍCRON AMORFAS SÓLIDAS EM UM MEIO AQUOSOj DISPERSÃO DE PARTÍCULAS SUBMÍCRON AMORFAS, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA" A presente invenção diz respeito a um processo para a

preparação de uma dispersão estável de partículas, particularmente partículas submícron em um meio aquoso e a uma dispersão estável de partículas em um meio líquido. Mais particularmente a presente invenção se refere a um processo para a preparação de uma dispersão de partículas compreendendo um composto amorfo substancialmente insolúvel em água farmacologicamente ativo de uma concentração elevada em um meio aquoso, que apresenta taxa reduzida de cristalização do composto ativo substancialmente insolúvel em água. Além disso, as partículas não apresentam substancialmente nenhum aumento no tamanho após a armazenagem no meio aquoso, em particular as dispersões aquosas de partículas que não apresentam nenhum crescimento de partícula são mediadas pelo amadurecimento de Ostwald.

As dispersões de um material sólido em um meio líquido são requeridas para várias aplicações diferentes incluindo tintas, tintas de escrever, dispersões de pesticidas e outros agroquímicos, dispersões de biocidas e dispersões de compostos farmacologicamente ativos. No campo farmacêutico muitos compostos farmacologicamente ativos possuem solubilidade aquosa muito baixa, que pode resultar em biodisponibilidade baixa. A biodisponibilidade de tais compostos pode ser melhorada mediante a redução do tamanho de partícula do composto, particularmente em um tamanho submícron, porque isto melhora a taxa de dissolução e, portanto, a absorção do composto. Este efeito é esperado ser ainda mais pronunciado usando partículas amorfas.

A formulação de um composto farmacologicamente ativo como uma suspensão aquosa, particularmente uma suspensão com um tamanho de partícula submícron, permite o composto ser administrado intravenosamente e desse modo fornece uma vaia de administração alternativa que pode melhorar a biodisponibilidade comparada com a administração oral.

No entanto, geralmente existirá uma taxa diferencial de

dissolução se existir uma faixa de tamanhos de partícula dispersas em um meio. A taxa de dissolução diferencial possui um impacto sobre a estabilidade termodinâmica, as partículas menores são termodinamicamente instáveis em relação às partículas maiores. Isto dá origem a um fluxo de material a partir das partículas menores até as partículas maiores. O efeito é que as partículas menores se dissolvem no meio, enquanto o material é depositado sobre as partículas maiores desse modo fornecendo um aumento no tamanho de partícula. Um tal mecanismo para o crescimento de partícula é conhecido com amadurecimento Ostwald (Ostwald, Z Phys, Chem. (34), 1900, 495-503). O crescimento de partículas em uma dispersão pode resultar na instabilidade da dispersão durante a armazenagem devido à sedimentação das partículas da dispersão. É particularmente importante que o tamanho de partícula em uma dispersão de um composto farmacologicamente ativo permaneça constante porque uma mudança no tamanho de partícula é provável de afetar a biodisponibilidade e em conseqüência a eficácia do composto. Além disso, se a dispersão for usada para a administração intravenosa, o crescimento das partículas na dispersão pode tornar a dispersão instável para este propósito. Teoricamente o crescimento da partícula resultante do amadurecimento de Ostwald deve ser eliminado se todas as partículas na dispersão forem do mesmo tamanho. No entanto, na prática, é possível obter um tamanho de partícula completamente uniforme e mesmo pequenas diferenças nos tamanhos de partícula pode dar origem ao crescimento de partícula.

As suspensões aquosas de um material sólido podem ser preparadas pela fragmentação mecânica, por exemplo, mediante moagem. A US 5.145.684 descreve a trituração úmida de uma suspensão de um composto moderadamente solúvel em um meio aquoso. No entanto, uma desvantagem principal usando a trituração úmida é a contaminação dos glóbulos usados no processo. Além disso, a fragmentação mecânica é menos eficiente em termos de redução do tamanho de partícula quando aplicada ao material de partida não cristalino.

A US 4.826.689 descreve um processo para a preparação de partículas com tamanho uniforme de um sólido mediante a infusão de um líquido aquoso em precipitação em uma solução do sólido em um líquido orgânico sob controle de temperatura e taxa de infusão, desse modo controlando o tamanho de partícula.

A US 4.997.454 descreve um processo similar em que o líquido em precipitação é não aquoso. No entanto, quando as partículas possuem uma solubilidade pequena, mas significativa, no tamanho de partícula no meio em precipitação o crescimento é observado após as partículas terem sido precipitadas. Para manter um tamanho de partícula particular usando estes processos é necessário isolar as partículas assim que eles foram precipitados para minimizar o crescimento de partícula. Conseqüentemente, as partículas preparadas de acordo com estes processos não podem ser armazenadas em um meio líquido como uma dispersão. Além disso, para alguns materiais a taxa de amadurecimento de Ostwald é tão rápida que não é prático isolar as partículas pequenas (especialmente as nano-

partículas) da suspensão.

A US 5.100.591 descreve um processo para a preparação de partículas, compreendendo um complexo entre uma substância insolúvel em água e um fosfolipídeo, que são preparadas pela co-precipitação da substância e do fosfolipídeo em um meio aquoso. Geralmente a relação molar de fosfolipídeo à substância é de 1:1 para garantir que um complexo seja formado. A US 6.197.349 descreve um processo para a formação de partículas amorfas mediante a fusão de um composto cristalino e mistura do composto com um agente estabilizante, por exemplo, um fosfolipídeo, e dispersão desta mistura com água em temperatura elevada usando homogeneização de alta pressão, após o que a temperatura é reduzida para, por exemplo, a temperatura ambiente.

A WO 03/059319 descreve a formação de partículas pequenas mediante a adição de uma solução de um medicamento dissolvido em um solvente orgânico imiscível em água a uma emulsão de óleo em água padrão após o que o solvente orgânico imiscível em água é extraído por evaporação. A água é depois removida, por exemplo, usando um processo de secagem por pulverização para obter um pó.

A US 5.700.471 descreve um processo para a produção de partículas amorfas pequenas em que o material cristalino disperso em água, é aquecido e submetido à mistura turbulenta acima da temperatura de fusão, e a emulsão fundida resultante é imediatamente secada por pulverização ou convertida em uma suspensão por esfriamento. No entanto, tais suspensões apresentarão crescimento de partícula mediada pelo amadurecimento de Ostwald. Alem disso, de acordo com a US 5.700.471 algumas substâncias não são receptivas a um tal processo sem usar um solvente orgânico adicional devido à aglomeração de partícula. Um tal composto é fenofibrato.

A WO 03/013472 descreve um processo de precipitação. Este é um processo de precipitação sem a necessidade de solventes imiscíveis em água para a formação de dispersões de nanopartículas amorfas. A dispersão aqui preparada apresenta pouco ou nenhum crescimento de partícula após a precipitação mediada pelo amadurecimento de Ostwald.

Temos surpreendentemente observado que as dispersões estáveis de partículas submícrons amorfas podem ser preparadas por um processo onde uma substância substancialmente insolúvel em água é misturada com uma fase aquosa contínua compreendendo um componente que inibe o amadurecimento de Ostwald, isto é, "o inibidor", e a mistura obtida é tratada para permitir a substância substancialmente insolúvel em água migrar para dentro da fase oleosa formada pelo inibidor. Assim o processo de acordo com a invenção é sem a precipitação que é vantajosa quando se trabalha em grandes escalas.

O inibidor com a dita propriedade é adequado também completamente miscível com a fase amorfa da substância substancialmente insolúvel em água formada quando a substância é aquecida. A mistura é depois aquecida para os arredores do ponto de fusão da substância substancialmente insolúvel em água durante um período curto de tempo, após o que a mistura é esfriada para a temperatura ambiente. A dispersão obtida compreende partículas submícron tendo uma concentração elevada da substância substancialmente insolúvel em água. Visto que o processo descrito não é um processo de precipitação, concentrações elevadas podem ser obtidas nos sistemas aquosos (Vitale et al., Langmuir 19, 4105 (2003)).

O processo

O processo de acordo com a presente invenção permite dispersões estáveis de partículas amorfas muito pequenas, especialmente partículas tendo um diâmetro de mais baixo que 500 nm, a serem preparadas em concentrações elevadas sem a necessidade de rapidamente isolar as partículas do meio líquido para reduzir o crescimento da partícula e taxa de cristalização. A dispersão das partículas submícron obteníveis pelo processo pode ser pronta para uso. No entanto, opcionalmente, as partículas podem ser recuperadas da dispersão. Os métodos adequados para a remoção da fase aquosa são, por exemplo, evaporação, secagem por pulverização, granulação por pulverização, granulação por congelamento ou liofilização. A dispersão pode também ser concentrada pela remoção do excesso de água da dispersão, por exemplo, mediante o aquecimento da dispersão sob vácuo, osmose inversa, diálise, ultra-filtração ou filtração de fluxo cruzado.

De acordo com um aspecto da presente invenção é fornecido um processo para a preparação de uma dispersão estável de partículas amorfas de tamanho submícron em um meio aquoso. O processo compreende as seguintes etapas:

1) combinar

a) uma emulsão compreendendo

uma fase aquosa contínua;

um inibidor; um estabilizante;

com

b) uma substância substancialmente insolúvel em água no estado cristalino; e

2) aumentar a temperatura da mistura para os arredores da temperatura de fusão da substância substancialmente insolúvel em água.

A mistura pode depois, durante a etapa 2), ser mantida nesta temperatura até que a substância substancialmente insolúvel em água na forma em estado cristalino seja fundida e assim transferida no estado amorfo. A temperatura é depois diminuída, por exemplo, para a temperatura ambiente, e a dispersão das partículas submícron amorfas é obtida.

Para as substância com pontos de fusão acima de 100 0C, o processo é executado sob pressão, por exemplo, usando um reator de pressão elevada, devido ao ponto de ebulição do meio aquoso.

As partículas, isto é, as "partículas submícron", obtidas pelo método da invenção possuem um tamanho de partícula médio de menos do que 10 μηι, por exemplo, menos do que 5 μπι, ou menos do que 1 μηι ou ainda menos do que 500 nm. E especialmente preferível que as partículas a dispersão tenham um tamanho médio de partícula de 10 a 500 nm, por exemplo, de 50 a 300 nm, ou de 100 a 200 nm. O tamanho médio das partículas pode ser medido usando técnicas convencionais, por exemplo, por dispersão luminosa dinâmica, para obter a intensidade de tamanho médio de partícula.

As partículas amorfas eventualmente retornarão para uma forma cristalina termodinamicamente mais estável após armazenagem como uma dispersão aquosa. O tempo requerido para tais partículas cristalizarem é dependente dos componentes das partículas e da dispersão do composto farmaceuticamente ativo e pode variar de algumas horas a várias semanas. Geralmente tal recristalização também resultará em crescimento de partícula. A formação de partículas cristalinas maiores é inadequada para a administração farmacêutica e elas são também propensas à sedimentação da dispersão. A conversão da substância amorfa para substância cristalina pela nucleação cristalina e crescimento é geralmente difícil de se controlar. No entanto, de acordo com a presente invenção, sistemas de medicamento/inibidores amorfos completamente miscíveis, permitem não apenas uma possibilidade de influenciar a nucleação cristalina, mas também uma taxa de crescimento cristalino reduzida. Estas vantagens são obtidas por ter uma relação de substância insolúvel em água para inibidor abaixo de 10:1 (p/p), por exemplo, 4:1, ou 2:1 (p/p).

A dispersão submícron obtida pelo processo da invenção é estável, pela qual queremos dizer que as partículas na dispersão apresentam crescimento de partícula reduzido ou substancialmente nenhum mediado pelo amadurecimento de Ostwald, assim como que as partículas são mantidas amorfas durante a armazenagem. A substância amorfa apresenta cristalização reduzida ou substancialmente nenhuma e a dispersão submícron pode ser estável no sentido de permanecer no estado amorfo durante um tempo longo considerável, isto é, a taxa de cristalização pode ser reduzida significativamente.

Pelo termo "cristalização reduzida ou substancialmente IM

nenhuma" significa que a taxa de cristalização nas dispersões amorfas obtidas é reduzida mediante o uso de uma relação de inibidor/medicamento mais elevada comparada com as partículas preparadas usando uma relação de inibidor/medicamento mais baixa.

Pelo termo "crescimento de partícula reduzido" significa que a

taxa de crescimento de partícula mediada pelo amadurecimento de Ostwald é reduzida comparada com as partículas preparadas sem o uso de um inibidor. Pelo termo "substancialmente nenhum crescimento de partícula" significa que o tamanho médio das partículas no meio aquoso não aumenta e mais do que 10%, por exemplo, não mais do que 5 %, durante um período de 1 hora em temperatura ambiente após a formação de acordo com o presente processo. Preferivelmente as partículas não apresentam substancialmente nenhum crescimento de partícula.

A presença do inibidor juntamente com a substância insolúvel em água significativamente reduz ou elimina o crescimento de partícula mediado pelo amadurecimento de Ostwald, como mais acima descrito.

Quando a emulsão e a substância substancialmente insolúvel em água forem misturadas e a temperatura for aumentada como descrito na etapa 2) do processo, a substância substancialmente insolúvel em água é transportada para a fase que compreende o inibidor, que requer que o inibidor seja completamente miscível com a fase amorfa da substância substancialmente insolúvel em água.

Para obter a estabilidade melhorada das partículas submícron amorfas todo o material cristalino é transferido para o estado amorfo. Isto é executado mediante o aumento da temperatura na etapa 2) para os arredores da temperatura de fusão da substância substancialmente insolúvel em água, por exemplo, adequado em uma temperatura de ± 20 0C de seu ponto de fusão, ou ± 15 0C de seu ponto de fusão, ou ± 10 0C de seu ponto de fusão, ou ± 5 0C de seu ponto de fusão. No caso que nem todo o material cristalino é transferido para o estado amorfo o material cristalino remanescente pode atuar como sementes para a cristalização.

O processo de acordo com a presente invenção permite dispersões estáveis de partículas muito pequenas, especialmente as partículas submícron, a serem preparadas em concentração elevada sem a necessidade de rapidamente isolar as partículas do meio líquido para impedir o crescimento de partícula. Com "concentração elevada" aqui significa entre 1 a % em peso da concentração total das substâncias substancialmente insolúveis em água na dispersão da invenção, por exemplo, 5, 10, 15, 20 ou % em peso. Como dito anteriormente, as partículas amorfas podem apresentar cristalização, isto é, a substância amorfa nas partículas formadas pode ser transferida do estado amorfo para o estado cristalino, um processo que é devido às normas termodinâmicas. No entanto, a taxa deste processo termodinamicamente determinado pode se reduzida mediante a diminuição da relação de substância insolúvel em água para inibidor sendo abaixo de 10:1 (p/p), por exemplo, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 ou 1:1 (p/p). Mediante a diminuição desta relação, a concentração volumosa, isto é, a solubilidade amorfa, na dispersão de partículas submícron amorfas, pode ser diminuída. A solubilidade amorfa, por exemplo, em água pode ser determinada pela medição da dispersão luminosa estática como uma função ou diluição da suspensão amorfa da substância insolúvel em água mediante a adição de volumes pequenos da dispersão amorfa de substância insolúvel em água sucessivamente em uma cubeta de fluorescência contendo água para fornecer as concentrações desejadas. A relação ideal é dependente da substância insolúvel em água e do inibidor ou inibidor/co-inibidor selecionado.

A invenção também fornece um processo onde as partículas do mesmo tamanho são obtidas mesmo quando a concentração da substância insolúvel em água varia entre as partículas. Tais partículas são obtidas no presente processo, já que a formação de partículas de acordo com a presente invenção é nucleação independente, e difere dos processos do tipo de precipitação.

A substância insolúvel em água

Em uma forma de realização da invenção, a emulsão é misturada com as partículas da substância insolúvel em água que estão inicialmente em um estado cristalino. Estas partículas cristalinas podem ser de qualquer tamanho de 1 μηι ou acima, por exemplo, entre 1 μιη e 500 μηι ou entre 1 μηι e 200 μηι.

Em uma forma de realização as partículas cristalinas de substância insolúvel em água são primeiro preparadas como uma suspensão em uma fase aquosa, opcionalmente contendo um ou mais estabilizantes, opcionalmente o estabilizante pode também estar em combinação com outros solventes miscíveis em água.

A fase aquosa pode consistir de água, ou de água em mistura de um ou mais solventes orgânicos miscíveis em água.

Como ficará entendido, a seleção de solvente orgânico miscível em água será dependente da natureza da substância substancialmente insolúvel em água. Exemplos de tais solventes miscíveis em água incluem álcool miscível em água, por exemplo, metanol, etanol, álcool n-propílico, álcool isopropílico, álcool terc-butílico, etileno glicol; dimetilsulfóxido, u éter miscível em água, por exemplo, tetraidrofurano, uma nitrila miscível em água, por exemplo, acetonitrila; uma cetona miscível em água, por exemplo, acetona ou cetona metil etílica; uma amida, por exemplo, dimetilacetamida, dimetilformamida, ou uma mistura de dois ou mais solventes orgânicos miscíveis em água mencionados acima. Os solventes orgânicos miscíveis em água preferidos são etanol, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida.

Em uma forma de realização, a substância insolúvel em água é adicionada na emulsão em uma forma amorfa. A substância insolúvel em água na forma amorfa pode ser obtida, por exemplo, pela secagem por pulverização, congelamento por pulverização, secagem por congelamento ou granulação por pulverização. Esta lista de métodos para secagem não exaustiva. Além disso, o processo da invenção é também adequado para substâncias amorfas não disponíveis no estado cristalino.

A substância substancialmente insolúvel em água é preferivelmente uma substância orgânica substancialmente insolúvel em água. Por "substancialmente insolúvel em água" significa uma substância que possui solubilidade em água a 25 0C de menos do que 0,5 mg/ml, preferivelmente menos do que 0,1 mg/ml e especialmente menos do que 0,05 mg/ml.

O maior efeito sobre a inibição do amadurecimento de Ostwald é observado quando a substância possui solubilidade em água a 25 0C de mais do que 0,05 μg/ml. Em uma forma de realização preferida a substância possui uma solubilidade na faixa de 0,005 μ^ιηΐ a 0,5 mg/ml, por exemplo, d 0,05 μ^ιηΐ a 0,05 mg/ml.

A solubilidade da substância no estado cristalino em água pode ser medida usando uma técnica convencional. Por exemplo, uma solução saturada da substância é preparada por adicionar uma quantidade em excesso da substância em água a 25 0C e deixar a solução se equilibrar durante 48 horas. Os sólidos em excesso são removidos pela centrifugação ou filtração e a concentração da substância em água é determinada por uma técnica analítica adequada tal como HPLC.

Pela invenção, é fornecido um processo para a produção de partículas submícron compreendendo uma substância substancialmente insolúvel em água tendo um ponto de fusão de até 300 0C. Por exemplo, a substância substancialmente insolúvel em água possui um ponto de fusão abaixo de 250 0C, tal como abaixo de 200 0C, ou abaixo de 175 0C, tal como 150 0C.

O processo de acordo com a presente invenção pode ser usado para preparar dispersões aquosas estáveis de uma ampla faixa de substância substancialmente insolúvel em água. As substâncias adequadas incluem, mas não são limitados a eles, pigmentos, pesticidas, herbicidas, fungicidas, biocidas industriais, cosméticos, compostos farmacologicamente ativos e substâncias farmacologicamente inertes tais como carreadores e diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma forma de realização preferida a substância substancialmente insolúvel em água é uma substância farmacologicamente ativa substancialmente insolúvel em água. Numerosas classes de compostos farmacologicamente ativos são adequados para uso na presente invenção incluindo, mas não limitados a eles, agentes anti-câncer substancialmente insolúveis em água (por exemplo, bicalutamida), esteróides, preferivelmente glicocorticosteróides (especialmente glicocorticosteróides anti-inflamatórios, por exemplo, budesonide) agentes anti-hipertensivos (por exemplo, felodipina ou prazosina), beta-bloqueadores (por exemplo, pindolol ou propranolol), agentes hipolipidêmicos (por exemplo, fenofibrato), anticoagulantes, antitrombóticos, agentes anti-íungicos (por exemplo, griseofulvina), agentes antivirais, antibióticos, agentes antibacterianos (por exemplo, ciprofloxacina), agentes antipsicóticos, antidepressivos, sedativos, anestésicos, agentes anti- inflamatórios (incluindo compostos para o tratamento de doenças inflamatórias gastrointestinais, por exemplo, compostos descritos na WO 99/55706 e outros compostos anti-inflamatórios, por exemplo, cetoprofen), anti-histaminas, hormônios (por exemplo, testosterona), imunomodificadores, ou agentes contraceptivos. A substância pode compreender uma substância substancialmente insolúvel em água única ou uma combinação de duas ou mais de tais substâncias.

A emulsão

A emulsão da presente invenção é uma emulsão que compreende uma fase aquosa contínua e uma fase oleosa constituída pelo inibidor, isto é, quando a água for selecionada como a fase aquosa contínua, uma emulsão de óleo em água. Quando a água, ou água em mistura com um solvente miscível em água, for usada no processo de acordo com a invenção, uma emulsão compreendendo o inibidor é formada. A emulsão é uma emulsão de óleo em água. A emulsão pode também compreender outros componentes como definido abaixo.

A emulsão é produzida por métodos convencionais, por exemplo, o inibidor, um estabilizante e água formam uma mistura antes de ser em seguida homogeneizado. A homogeneização é executada, por exemplo, por sonicação ou homogeneização de alta pressão.

Preferivelmente, o processo da invenção é um processo com base aquosa em que o aquoso contínuo consiste de água. No entanto, da mesma forma outras opções para a fase aquosa contínua são possíveis, por exemplo, água misturada com um solvente miscível em água. O solvente miscível em água pode ser selecionado da lista acima ou mistura destes. Além disso, outras opções para a fase aquosa podem ser misturas de água e açúcares moleculares inferiores. Tais componentes são adicionados de modo a promover a conversão da suspensão amorfa para o estado seco, por exemplo, por liofilização, secagem por pulverização ou granulação por pulverização. Preferivelmente, a água é usada para o processo de acordo com a invenção. O uso de água é um aspecto importante a partir de uma perspectiva ambiental. Um processo com base em água é também vantajoso quando traços de solvente orgânico nas partículas podem ser evitados.

O estabilizante

A emulsão também compreende pelo menos um estabilizante que previne a agregação das gotículas de emulsão. Em uma maneira similar as partículas amorfas tendem a agregar na dispersão final a não ser que um estabilizante esteja presente.

Os estabilizantes adequados para a prevenção da agregação de partícula nas dispersões são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Os estabilizantes adequados incluem dispersantes e tensoativos (que podem ser aniônicos, catiônicos ou não iônicos) ou uma combinação destes. Os dispersantes adequados incluem um dispersante polimérico, por exemplo, uma polivinilpirrolidona, um polivinilálcool ou um derivado de celulose, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose, hidróxi etil celulose, etilidroxietil celulose ou carboximetil celulose. Os tensoativos aniônicos adequados incluem sulfonatos de alquila e arila, sulfatos ou carboxilatos, tais como um sulfonato ou sulfato de alquila e arila de metal alcalino, por exemplo, sulfato de dodecil sódio. Os tensoativos catiônicos adequados incluem compostos de amônio quaternários e aminas graxas. Os tensoativos não iônicos adequados incluem, monoésteres de sorbitano que podem ou não podem conter um resíduo de polioxietileno, éteres formados entre álcoois graxos e polioxietileno glicóis, polioxietileno-polipropileno glicóis, um óleo de mamona etoxilado (por exemplo, Cremophor EL), óleo de mamona hidrogenado etoxilado, ácido 120H-esteárico e etoxilado (por exemplo, Solutol HS15), fosfolipídeos, por exemplo, fosfolipídeos substituídos por cadeias de polietileno glicóis (PEG). Exemplos são DPPE-PEG (dipalmitoil fosfatidiletnaolamina substituída com PEG2000 ou PEG5000 ou DSPE- PEG5000 (diestearoil fosfatidiletanolamina substituída por PEG5000). O estabilizante presente na fase aquosa pode ser um estabilizante único ou uma mistura de dois ou mais estabilizantes. Em uma forma de realização preferida a fase aquosa contém um dispersante polimérico e um tensoativo (preferivelmente um tensoativo aniônico), por exemplo, um polivinilpirrolidona e sulfato de dodecila. Quando o material substancialmente insolúvel em água for um composto farmacologicamente ativo é preferível que o estabilizante seja um material farmaceuticamente aceitável.

Geralmente a fase aquosa conterá de 0,01 a 10 % em peso, por exemplo, de 0,01 a 5 % em peso, preferivelmente de 0,05 a 3 % em peso e especialmente de 0,1 a 2 % em peso de estabilizante.

O inibidor

Adequado para a presente invenção, o inibidor satisfaz o que

segue:

o inibidor é um composto que é substancialmente insolúvel em água;

o inibidor é menos solúvel em água do que a substância substancialmente insolúvel em água; e

o inibidor é completamente miscível com a fase amorfa da substância substancialmente insolúvel em água.

E de importância para a presente invenção que o inibidor que afeta o amadurecimento de Ostwald seja completamente miscível com o medicamento amorfo. Como na WO 03/013472, a miscibilidade pode ser caracterizada pelo parâmetro de interação Bragg-Williams χ. Um valor de χ sendo menor do que 2,5, mais preferivelmente χ menor do que 2 pode caracterizar a miscibilidade total entre um medicamento amorfo e um inibidor do amadurecimento de Ostwald.

O inibidor é um composto que é menos solúvel do que a substância substancialmente insolúvel em água presente na primeira solução. Preferivelmente, o inibidor é um composto orgânico hidrofóbico. O inibidor adequado para o processo da invenção possui uma influência do crescimento de partícula mediada pelo amadurecimento de Ostwald, como descrito na WO 03/013472.

Os inibidores adequados possuem solubilidade em água a 25 0C de menos do que 0,1 mg/l, mais preferivelmente menos do que 0,01 mg/l. Em uma forma de realização da invenção a solubilidade do inibidor em água a 0C é menor do que 0,05 μδ/ιη1, por exemplo, de 0,1 ng/ml a 0,05 μ&ηύ.

Em uma forma de realização da invenção o inibidor possui um peso molecular de menos do que 2000, por exemplo, menos do que 1000. Em uma outra forma de realização da invenção o inibidor possui um peso molecular de menos do que 1000, por exemplo, menos do que 600. Por exemplo, o inibidor pode ter um peso molecular na faixa de 200 a 2000, preferivelmente um peso molecular na faixa de 400 a 1000, mais preferivelmente de 400 a 600.

Os inibidores adequados particulares incluem um inibidor selecionado das classes de (i) a (vi) descrito acima, ou uma combinação de dois ou mais de tais inibidores:

(i) um mono-, di- ou (mais preferivelmente) tri-glicerídeo de um ácido graxo. Os ácidos graxos adequados incluem ácidos graxos de cadeia média contendo de 8 a 12, mais preferivelmente de 8 a 10 átomos de carbono ou ácidos graxos de cadeia longa contendo mais do que 12 átomos de carbono, por exemplo, de 14 a 20 átomos de carbono, mais preferivelmente de 14 a 18 átomos de carbono. O ácido graxo pode ser saturado, insaturado ou uma mistura de ácidos saturados e insaturados. O ácido graxo pode opcionalmente conter um ou mais grupos de hidroxila, por exemplo, ácido ricinoleico. O glicerídeo pode ser preparado por técnicas bem conhecidas, por exemplo, esterificação de glicerol com um ou mais ácidos graxos de cadeia longa ou média. Em uma forma de realização preferida o inibidor é uma mistura de triglicerídeos obteníveis pela esterificação de glicerol com uma mistura de ácidos graxos de cadeia longa ou, preferivelmente, média. As misturas de ácidos graxos podem ser obtidas pela extração de produtos naturais, por exemplo, de um óleo natural tal como azeite de dendê. Os ácidos graxos extraídos de azeite de dendê contêm aproximadamente de 50 a 80 % em peso de ácido decanóico e de 20 a 50 % em peso de ácido ocanóico. O uso de uma mistura de ácidos graxos para esterificar glicerol fornece uma mistura de glicerídeos contendo uma mistura de comprimentos de cadeia de acila diferentes. Os triglicerídeos de cadeia longa e média são comercialmente disponíveis. Por exemplo, um triglicerídeo de cadeia média preferido (MCT) contendo grupos de acila com 8 a 12, mais preferivelmente de 8 a 10 átomos de carbono é preparado pela esterificação de glicerol com ácidos graxos extraídos de azeite de dendê, fornecendo uma mistura de triglicerídeos contendo grupos de acila com 8 a 12, mais preferivelmente de 8 a 10 átomos de carbono. Este MCT é comercialmente disponível como Miglyol 812N (Sasol, Germany). Outros MCTs comercialmente disponíveis incluem Miglyol 810 e Miglyol 818 (Sasol, Germany). Um outro triglicerídeo de cadeia média adequado é trilaurina (trilurato de glicerol). Os triglicerídeos de cadeia longa comercialmente disponível incluem óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de girassol, óleo de mamona ou óleo de colza. Mono e di~ glicerídeos podem ser obtidos pela esterificação parcial de glicerol com um ácido graxo adequado, ou mistura de ácidos graxos. Se necessário o mono- e di-glicerídeos podem ser separados e purificados usando técnicas convencionais, por exemplo, pela extração de uma mistura de reação seguinte a esterificação. Quando um mono-glicerídeo for usado é preferivelmente um mono glicerídeo de cadeia longa, por exemplo, um mono glicerídeo formado pela esterificação de glicerol com um ácido graxo contendo 18 átomos de carbono;

(ii) um mono- ou (preferivelmente) di-éster de ácido graxo de um C2-9 diol. Preferivelmente o diol é um diol alifático que pode ser saturado ou insaturado, por exemplo, um diol de C2-I0 alcano que pode ser um diol de cadeia reta ou cadeia ramificada. Mais preferivelmente o diol é um diol de C2-6 alcano que pode ser uma cadeia reta ou cadeia ramificada, por exemplo, etileno glicol ou propileno glicol. Os ácidos graxos adequados incluem ácidos graxos de cadeia média e longa descritos acima em relação aos glicerídeos. Os ésteres preferidos são di-ésteres de propileno glicol com um ou mais ácidos graxos contendo de 8 a 10 átomos de carbono, por exemplo, Miglyol 840 (Sasol, Germany); (iii) um éster de ácido graxo de um alcanol ou um cicloalcanol. Os alcanóis adequados incluem Cmo alcanóis, mais preferivelmente C2.6 alcanóis que podem ser de cadeia reta ou cadeia ramificada, por exemplo, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol ou terc-butanol. Os cicloalcanóis adequados incluem C3.6 cicloalcanóis, por exemplo, cicloexanol. Os ácidos graxos adequados incluem ácidos graxos de cadeia média e longa descritos acima em relação aos glicerídeos. Os ésteres preferidos são ésteres de um C2-6 alcanol com um ou mais ácidos graxos contendo de 8 a 10 átomos de carbono, ou mais preferivelmente de 12 a 29 átomos de carbono, cujo ácido graxo pode ser saturado ou insaturado. Os ésteres adequados incluem, por exemplo, miristato de isopropila ou oleato de etila;

(iv) uma cera. As ceras adequadas incluem ésteres de um ácido graxo de cadeia longa com um álcool contendo pelo menos 12 átomos de carbono. O álcool pode ser um álcool alifático, um álcool aromático, um álcool contendo grupos alifáticos e aromáticos ou uma mistura de dois ou mais de tais álcoois. Quando o álcool for um álcool alifático, pode ser saturado ou insaturado. O álcool alifático pode ser de cadeia reta, cadeia ramificada ou cíclica. Os álcoois alifáticos adequados incluem aqueles contendo mais do que 12 átomos de carbono, preferivelmente mais do que 14 átomos de carbono, especialmente mais do que 18 átomos de carbono, por exemplo, de 12 a 40, mais preferivelmente de 14 a 36 e especialmente de 18 a 24 átomos de carbono. Os ácidos graxos de cadeia longa adequados incluem aqueles descritos acima em relação aos glicerídeos, preferivelmente aqueles contendo mais do que 14 átomos de carbono, especialmente mais do que 18 átomos de carbono, por exemplo, de 14 a 40, mais preferivelmente de 14 a 36 e especialmente de 18 a 34 átomos de carbono. A cera pode ser uma cera natural, por exemplo, cera de abelha, uma cera derivada de material de planta, ou uma cera sintética preparada pela esterificação de um ácido graxo e um álcool de cadeia longa. Outras ceras adequadas incluem ceras de petróleo tais como uma cera de parafina;

(v) um álcool alifático de cadeia longa. Os álcoois adequados incluem aqueles com 6 ou mais átomos de carbono, mais preferivelmente 8 ou mais átomos de carbono, tais como 12 ou mais átomos de carbono, por exemplo, de 12 a 30, por exemplo, de 14 a 2tí átomos de carbono. É especialmente preferível que o álcool alifático de cadeia longa possui de 6 a 20, mais especialmente de 6 a 14 átomos de carbono, por exemplo, de 8 a 12 átomos de carbono. O álcool pode ser de cadeia reta, cadeia ramificada, saturado ou insaturado. Exemplos de álcoois de cadeia longa adequados incluem, 1 -hexanol, 1 -decanol, 1 -hexadecanol, 1 -octadecanol, ou 1 - heptadecanol (mais preferivelmente 1-decanol); ou

(vi) um óleo vegetal hidrogenado, por exemplo, óleo de rícino

hidrogenado.

Em uma forma de realização da presente invenção o inibidor é selecionado de um triglicerídeo de cadeia média e um álcool alifático de cadeia longa contendo de 6 a 12, preferivelmente de 10 a 20 átomos de carbono. Os triglicerídeos de cadeia média e os álcoois alifáticos de cadeia longa preferidos são como definidos acima. Em uma forma de realização preferida o inibidor é selecionado de um triglicerídeo de cadeia média contendo grupos de acila com 8 a 12 átomos de carbono ou uma mistura de tais triglicerídeos (preferivelmente Miglyol 812N) e um álcool alifático contendo de 10 a 14 átomos de carbono (preferivelmente 1-decanol) ou uma mistura destes (por exemplo, uma mistura compreendendo Miglyol 812N e 1- decanol).

O inibidor adequado é líquido em temperatura ambiente (25 0C). Quando a substância substancialmente insolúvel em água for um composto farmacologicamente ativo o inibidor é preferivelmente um matéria farmaceuticamente inerte. A quantidade de inibidor nas partículas é suficiente para prevenir o amadurecimento de Ostwald das partículas na suspensão. Preferivelmente o inibidor será o componente secundário nas partículas amorfas formadas no presente processo compreendendo o inibidor e a substância substancialmente insolúvel em água. Preferivelmente, portanto, o inibidor está presente em uma quantidade que é exatamente suficiente para prevenir o amadurecimento de Ostwald e para reduzir a taxa de cristalização para um nível aceitável.

0 inibidor adequado é compatível com a substância substancialmente insolúvel em água, isto é, a substância insolúvel em água em sua fase amorfa é miscível com o inibidor. Um meio para definir a miscibilidade de uma substância insolúvel em água e um inibidor nas partículas sólidas obtidas pelo presente processo é pelo parâmetro de interação χ para a mistura de substância e inibidor. Geralmente, o estado amorfo da substância substancialmente insolúvel em água é adequado completamente miscível com o inibidor. Sem ser limitado pela teoria, isto pode ser definido na teoria de Bragg-Williams pelo parâmetro χ sendo mais baixo do que 2.

O parâmetro χ pode ser derivado das teorias de Bragg- Williams ou Regular Solution bem conhecidas (ver, por exemplo, Jõnsson, B. Lindman, K. Holmberg, B. Kronberg, "Surfactants and Polymers in Solution", John Wiley & Sons, 1998 and Neau et al, Pharmaceutical Research, 14, 601 1997). Em uma mistura ideal χ é 0, e de acordo com a teoria de Bragg-Williams uma mistura de dois componentes não separará a fase fornecida χ < 2.

Como divulgado na WO 03/013272, quando χ for igual ou menor do que 2,5, as dispersões de partícula concentradas que apresentam pouco ou nenhum amadurecimento de Ostwald, podem ser preparadas. Estes sistemas em que χ é maior do que cerca de 2,5 são supostos de serem propensos à separação de fase e são menos estáveis contra o amadurecimento de Ostwald. Adequadamente o valor de χ da mistura de substância-inibidor é 2 ou menos, por exemplo de O a 2, preferivelmente de O5I a 2, tal como de 0,2 a 1,8. No entanto, o método da presente invenção não será ligado por esta teoria.

Muitas substâncias orgânicas de molécula pequena (Mw < 1000) são disponíveis em uma forma cristalina ou podem ser preparadas na forma cristalina usando as técnicas convencionais (por exemplo, pela recristalização de um sistema solvente adequado). Em tais casos o parâmetro χ da mistura de substância e inibidor é facilmente determinado a partir da Equação I:

Xt= -AS,, MTJTVR-W1

Equação I

em que:

ASm é a entropia de fusão da substância substancialmente insolúvel em água cristalina (medida usando uma técnica convencional tal como medição por DSC);

Tm é o ponto de fusão (K) da substância substancialmente insolúvel em água cristalina (medido usando uma técnica convencional tal como medição por DSC);

T é a temperatura na experiência de solubilidade;

R é a constante gasosa; e

xsi é solubilidade da fração molar da substância substancialmente insolúvel em água cristalina no inibidor (medido usando técnicas convencionais para determinar a solubilidade, por exemplo, como mais acima descrito). Na equação acima Tm e ASm se referem ao ponto de fusão da forma cristalina do material. Nestes casos onde a substância pode existir na forma de diferentes polimorfos, Tm e ASra são determinados para a forma polimórfica da substância que é usada na experiência de solubilidade. Como ficará entendido, as medições de ASm, Tm e Xs1 são executadas na substância substancialmente insolúvel em água cristalina antes da formação da dispersão de acordo com a invenção e desse modo permite um inibidor preferido para o material substancialmente insolúvel em água ser selecionado mediante a execução de medições simples sobre o material cristalino volumoso.

A solubilidade da fração molar da substância substancialmente insolúvel em água cristalina no inibidor (Xs1) é simplesmente o número de moles de substância per mol de inibidor presente em uma solução saturada da substância no inibidor. Como será percebido, a equação acima é derivada de um sistema de dois componentes de uma substância e um inibidor. Nestes sistemas onde o inibidor contém mais do que um composto (por exemplo, no caso de um triglicerídeo de cadeia média compreendendo uma mistura de triglicerídeos tais como Miglyol 812N, ou onde uma mistura de inibidores é usada) é suficiente calcular Xs1 em termos da "molaridade aparente" da mistura de inibidores.

A molaridade aparente de uma tal mistura é calculada para uma mistura de componentes inibidores para ser:

Molaridade aparente = Massa de 1 litro de mistura de inibidor* [(a/Mwa) + (b/Mwb) + ....(n/Mwn)]

em que:

a, b ...n são a fração em peso de cada componente na mistura inibidora (por exemplo, para o componente a esta é % p/p de componente a/100); e

Mwa....Mwn é o peso molecular de cada componente a..n na

mistura.

xsi é depois calculado como: xsi = solubilidade molar da substância cristalina na mistura inibidora (mol/1) molaridade aparente de mistura de inibidor (mol/1)

Quando o inibidor for um sólido na temperatura em que a dispersão é preparada, a solubilidade da fração molar, xsb pode ser estimada pela medição da solubilidade da fração molar em uma série de temperatura acima do ponto de fusão do inibidor e extrapolação da solubilidade de volta para a temperatura desejada. No entanto, como mais acima mencionado, é preferível que o inibidor seja um líquido na temperatura em que a dispersão é preparada. Isto é vantajoso porque, entre outras coisas, o uso de um inibidor líquido permite o valor de xsi ser medido diretamente.

Em certos casos, pode não ser possível obter o material substancialmente insolúvel em água em uma forma cristalina, particularmente no caso de grandes moléculas orgânicas que podem ser amorfas. Em tais casos, os inibidores preferidos são aqueles que são suficientemente miscíveis com o material substancialmente insolúvel em água para formar uma mistura de fase substancialmente única (de acordo com a teoria acima, χ < 2) quando misturados na relação de substância:inibidor requerida. A miscibilidade do inibidor no material substancialmente insolúvel em água pode ser determinada usando experimentação rotineira. Por exemplo, a substância e o inibidor podem ser dissolvidos em um solvente orgânico adequado seguido pela remoção do solvente para deixar uma mistura da substância e inibidor. A mistura resultante pode depois ser caracterizada usando uma técnica rotineira tal como caracterização de DSC para determinar quer sim quer não a mistura é um sistema de fase única. Este método empírico permite os inibidores preferidos para uma substância particular serem selecionados e fornecerão partículas substancialmente de fase única na dispersão preparada de acordo com a presente invenção.

O co-inibidor

Em uma outra forma de realização da presente invenção um co-inibidor adequado está presente na primeira solução no presente processo. Nestes casos, o inibidor é tratado com uma mistura de componente pseudo- única. A presença do co-inibidor aumenta a miscibilidade da substância e da mistura de inibidor, desse modo reduzindo o valor χ e ainda reduzindo ou prevenindo o amadurecimento de Ostwald. Os co-inibidores adequados incluem um inibidor como mais acima definido, preferivelmente um inibidor selecionado das classes de (i) a (vi) listadas acima. Em uma forma de realização preferida quando o inibidor for um triglicerídeo de cadeia média contendo grupos de acima com 8 a 12 átomos de carbono (ou uma mistura de tais triglicerídeos tais como Miglyol 812N) um co-inibidor preferido é um álcool alifático de cadeia longa contendo 6 ou mais átomos de carbono (preferivelmente de 6 a 14 átomos de carbono), por exemplo, 1-hexanol ou mais preferivelmente 1-decano. Outros co-inibidores adequados incluem polímeros hidrofóbicos, por exemplo, polipropileno glicol 2000, e copolímeros em bloco hidrofóbicos, por exemplo, o copolímero de tri-bloco Pluroni L121. A relação de peso de inibidor: co-inibidor é selecionada para fornecer o valor χ desejado da mistura da substância e do inibidor (mitura) e pode ser variada sobre amplos limites, por exemplo, de 10:1 a 1:10 (p/p), por exemplo, 1:2 (p/p) e aproximadamente 1:1 (p/p). Os valores preferidos para χ são mais acima definido.

Em uma forma de realização da presente invenção uma dispersão estável de partículas de uma substância farmacologicamente ativa substancialmente insolúvel em água em um meio aquoso é proporcionada. As dispersões preparadas de acordo com esta forma de realização apresentam pouco ou nenhum crescimento no tamanho de partícula durante a armazenagem resultante do amadurecimento de Ostwald.

Em uma forma de realização é preferível que a miscibilidade da substância substancialmente insolúvel em água e do inibidor seja suficiente para fornecer partículas substancialmente de fase única na dispersa, mais preferivelmente a mistura de inibidor/substância possui um valor χ de < 2,5, mais preferivelmente 2 ou menos, por exemplo, de 0 a 2 em que o valor χ é como mais acima definido.

Em uma forma de realização o inibidor é preferivelmente um triglicerídeo de cadeia média (MCT) contendo grupos de acila com 8 a 12 átomos de carbono, mais preferivelmente 8 a 10 átomos de carbono, ou uma mistura destes, por exemplo, Miglyol 812N. A miscibilidade do inibidor com a substância pode ser aumentada mediante o uso de um co-inibidor como mais acima descrito. Por exemplo, um inibidor/co-inibidor adequado nesta forma de realização compreende um triglicerídeo de cadeia média (MCT) como definido acima e um álcool alifático de cadeia longa tendo de 6 a 12, mais preferivelmente de 8 a 12, por exemplo, 10, átomos de carbono, ou uma mistura compreendendo dois ou mais de tais inibidores, por exemplo, 1- hexanol ou, mais preferivelmente, 1-decanol. Uma mistura preferida de inibidor/co-inibidor para uso nesta forma de realização é uma mistura de Miglyol 812N e 1-decanol.

Se requerido as partículas presentes na dispersão preparada de acordo com a presente invenção podem ser isoladas do meio aquoso. As partículas podem ser separadas usando técnicas convencionais, por exemplo, mediante centrifugação, osmose inversa, filtração de membrana, liofilização ou secagem por pulverização. O isolamento das partículas é útil porque permite as partículas serem lavadas e colocadas novamente em suspensão em um meio aquoso estéril para fornecer uma suspensão adequada para administração em um mamífero de sangue quente, especialmente um ser humano, por exemplo, mediante a administração oral ou parenteral, por exemplo, intravenosa.

Em uma forma de realização, um agente pode ser adicionado na suspensão antes do isolamento das partículas para impedir a aglomeração das partículas sólidas durante o isolamento, por exemplo, secagem por pulverização, granulação por pulverização ou liofilização. Os agentes adequados incluem, por exemplo, um açúcar, tal como manitol.

O isolamento das partículas da suspensão é também útil quando é desejável armazenar as partículas como um pó. O pó pode depois ser colocado novamente em suspensão em um meio aquoso antes do uso. Isto é particularmente útil quando a substância substancialmente insolúvel em água for uma substância farmacologicamente ativa. As partículas isoladas da substância podem depois ser armazenadas como um pó em, por exemplo, um frasco e subseqüentemente ser colocado novamente em suspensão em um meio líquido adequado para administração a um paciente como descrito acima.

Alternativamente as partículas isoladas podem ser usadas para preparar as formulações sólidas, por exemplo, mediante a combinação das partículas com excipientes/carreadores adequados e granulação ou compressão da mistura resultante para formar um tablete ou grânulos adequados para a administração oral. Alternativamente as partículas podem ser colocadas em suspensão, dispersas ou encapsuladas em um sistema matriz adequado, por exemplo, uma matriz polimérica biocompatível, por exemplo, uma hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ou polímero polilactídeo-co- glicóide para fornecer uma formulação de liberação controlada ou sustentada.

Em outra forma de realização da presente invenção o processo pode ser executado em tais temperaturas elevadas, em que uma dispersão estéril é fornecida diretamente, e que a dispersão pode ser administrada em um mamífero de sangue quente como descrito acima sem a necessidade de etapas de purificação ou esterilização adicionais.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção uma dispersão aquosa estável é fornecida compreendendo uma fase aquosa contínua em que as partículas são dispersas. Estas partículas dispersas compreendem um inibidor e uma substância substancialmente insolúvel em água, e a dita dispersão é obtenível pelo processo de acordo com a presente invenção; e em que:

(i) o inibidor é um composto que é substancialmente insolúvel

em água; (ü) o inibidor é menos solúvel em água do que a substância substancialmente insolúvel em água;

(iii) o inibidor é completamente miscível com a fase amorfa da substância substancialmente insolúvel em água.

A dispersão de acordo com este aspecto da presente invenção apresenta pouco ou nenhum crescimento de partícula após a armazenagem, mediado pelo amadurecimento de Ostwald (isto é, a dispersão é uma dispersão estável como definido acima), e pela taxa de cristalização reduzida da partícula submícron amorfa.

As partículas preferivelmente possuem um diâmetro médio de menos do que 1 μιη e mais preferivelmente menos do que 500 nm. É especialmente preferível que as partículas na dispersão tenham um tamanho médio de partícula de 10 a 500 nm, mas especialmente de 50 a 300 nm e ainda mais especialmente de 100 a 200 nm.

As partículas podem conter uma substância substancialmente insolúvel em água, ou duas ou mais de tais substâncias. As partículas podem conter um inibidor único ou uma combinação de um inibidor e um ou mais co-inibidores como mais acima descrito.

Uso médico

Quando a substância for um material farmacologicamente ativo substancialmente insolúvel em água, as dispersões de acordo com a presente invenção podem ser administradas a um mamífero de sangue quente (especialmente um ser humano), por exemplo, mediante a administração oral ou parenteral (por exemplo, intravenosa). Em uma forma de realização alternativa a dispersão pode ser usada como um líquido de granulação em um processo de granulação úmida para preparar grânulos compreendendo o material farmacologicamente ativo substancialmente insolúvel em água e um ou mais excipientes, opcionalmente após a primeira concentração da dispersão pela remoção do meio aquoso em excesso. Os grânulos resultantes podem depois ser utilizados diretamente, por exemplo, mediante o enchimento em cápsulas para fornecer uma dosagem unitária contendo os grânulos. Alternativamente os grânulos podem ser opcionalmente misturados com outros excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes etc. e comprimidos em um tablete adequado para a administração oral. Se requerido o tablete pode ser revestido para fornecer controle sobre a liberação das propriedades do tablete ou protegê-lo contra a degradação, por exemplo, através da exposição à luz e/ou umidade. As técnicas de granulação úmida e excipientes adequados para uso nas formulações de tablete são bem conhecidas na técnica.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido uma partícula sólida compreendendo um inibidor e uma substância substancialmente insolúvel em água obtenível pelo processo de acordo com a presente invenção, em que a substância e o inibidor são como mais acima definidos.

As partículas preferidas são aquelas aqui descritas em relação às dispersos de acordo com a presente invenção, especialmente aquelas em que a substância substancialmente insolúvel em água é uma substância farmacologicamente ativa substancialmente insolúvel em água, por exemplo, como aqui descrito.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido uma partícula sólida que compreende um inibidor e uma substância farmacologicamente ativa substancialmente insolúvel em água obteníveis pelo processo de acordo com a presente invenção, para uso com um medicamento, em que a substância e o inibidor são como mais acima definidos.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis em associação com uma partícula sólida que compreende um inibidor e uma substância farmacologicamente ativa substancialmente insolúvel em água obteníveis pelo processo de acordo com presente invenção.

Os carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis adequados são excipientes bem conhecidos usados na preparação de formulações farmacêuticas, por exemplo, cargas, aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes e/ou excipientes de controle/modificação da liberação.

A invenção é ainda ilustrada pelo seguintes exemplos em que todas as partes são partes em peso a não ser que de outra maneira mencionada. EXEMPLOS

Um método de dispersão da luz de acordo com o que segue foi usado nos seguintes exemplos para determinação de concentrações volumosas nas dispersões submícron amorfas:

A solubilidade amorfa, isto é, a concentração volumosa na dispersão submícron amorfa, foi medida mediante a adição de pequenos volumes de suspensão de medicamento sucessivamente a uma cubeta de fluorescência contendo líquido puro e misturada para dar as concentrações desejadas. A intensidade de dispersão da luz em 700 nm foi registrada em um ângulo de dispersão de 90° como uma função de concentração de medicamento total. Como uma postura de dispersão da luz um Perkin Elmer LS 55 Luminiscence Spectrometer foi usado, determinando os comprimentos de onda tanto da emissão quanto da excitação em 700 nm (Mougan, M.A. et ai, Journal of Chemical Education, 72, 284 (1995)). A solubilidade foi determinada a partir de um gráfico de intensidade de dispersão da luz vs. concentração de medicamento, como o início de um aumento linear na intensidade de dispersão. Na Figura 1, os resultados são mostrados a partir das medições das concentrações volumosas (solubilidade amorfa) na dispersão submícron amorfo de felodipina para relações de felodipina/inibidor diferentes (p/p) como usado nos Exemplos Ia e lb. Exemplo Ia - Dispersão submícron amorfa de felodipina a 10 % (Telodipina/Miglyol 4:1 (p/p)

Uma emulsão de óleo em água contendo 10 % (p/p) Miglyol 812N, 0,45 % (p/p) pirrolidona de polivinila K30(PVP) e 0,18 % (p/p) dodecilsulfato de sódio (SDS) foi preparada usando sonicação durante 60 minutos (Elma Transonic Bath T460). O tamanho de gotícula da emulsão foi medido usando dispersão da luz dinâmica (Brookhaven Fiber-Optic Quase- Elastic Light Scattering; FOQELS) em 195 nm.

Uma suspensão a 20 % (p/p) de felodipina cristalina em água contendo SDS a 0,32 % (p/p) foi preparada por sonicação e agitação, tendo um tamanho de partícula médio em volume de 12,4 μηι, como medido pela difração a laser (Malvern Mastersizer 2000). 0,25 ml da emulsão foi misturada com 0,25 ml de água e 0,5 ml da suspensão e aquecida em frascos pequenos de alta pressão (Biotage, Sweden) em 155 0C durante 10 minutos sob agitação magnética em 300 rpm. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente sem agitação e o tamanho de partícula medido com dispersão da luz dinâmica em 250 nm.

Após 3 horas de armazenagem em temperatura ambiente, os cristais apareceram no fundo dos frascos pequenos e após aproximadamente 1 dia a suspensão total ficou cristalina.

Exemplo Ib - Dispersão submícron amorfa de felodipina a 10 % (Felodipina/Migíyol/L 121 3:1:2 íp/p/p)

Uma emulsão de óleo em água contendo 20 % (p/p) Miglyol 812N/Pluronic L121 (1:2 p/p), 0,57 % (p/p) dodecil sulfato de sódio (SDS) foi preparada como se segue; uma emulsão de óleo em água contendo 20 % (p/p) Miglyol 812N e 1,7 % (p/p) dodecil sulfato de sódio (SDS) foi preparada usando um homogeneizador Polytron seguido pó homogeneização de alta pressão (Rannie). A Esta emulsão o co-inibidor Pluronic L121 e água foram adicionados e misturados por agitação em aproximadamente 0 0C durante 1 hora, interrompido por 3x5 minutos de sonicação dando uma emulsão final contendo 6,7 % (p/p) Myglyol 812N, 13,3 % (p/p) PluronicL121 e 0,57 % (p/p) SDS. O tamanho de gotícula da emulsão foi medido usando dispersão da luz dinâmica em 120 nm.

Uma suspensão a 20 % (p/p) de felodipina cristalina em água contendo SDS a 0,32 % (p/p) foi preparada por sonicação e agitação, tendo um tamanho de partícula médio em volume de 13,4 μιη, como medido pela difração a laser. 0,5 ml da emulsão foi misturada com 0,5 ml da suspensão e aquecida em frascos pequenos de alta pressão a 155 0C durante 10 minutos. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente e o tamanho de partícula medido com dispersão da luz dinâmica em 135 nm.

Após 2 semanas de armazenagem em temperatura ambiente, nenhum cristal era visível na nano-suspensão, isto é, uma redução significativa da taxa de cristalização.

Exemplo 2a — Dispersão submícron amorfa de fenofibrato a 10 % (Fenofibrato/Miglyol/4:l (ρ/ρ)

Uma emulsão de óleo em água contendo 10 % (p/p) Miglyol 812N, 0,4 % (p/p) dodecil sulfato de sódio (SDS) e 10 mM NaCl foi preparada usando sonicação durante 60 minutos. O tamanho de gotícula da emulsão foi medido usando dispersão da luz dinâmica em 160 nm.

Uma suspensão a 20 % (p/p) de fenofibrato cristalino em água contendo polivinil pirrolidona K30 (PVP) a 1,6 % (p/p) e SDS a 0,32 % foi preparada por sonicação e agitação, tendo um tamanho de partícula médio em volume de 10,0 μιη, como medido pela difração a laser. 0,25 ml da emulsão foi misturada com 0,25 ml de H2O e 0,5 ml da suspensão e aquecida em um frasco pequeno de vidro comum a 100 0C durante 10 minutos. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente e o tamanho de partícula medido com dispersão da luz dinâmica em 204 nm.

Após 2 horas de armazenagem em temperatura ambiente, os cristais apareceram no fundo do frasco pequeno e após aproximadamente 2 dias a suspensão total ficou cristalina.

Exemplo 2b - Dispersão submícron amorfa de fenofibrato a 10 % (Fenofibrato/Miglyol/ 2:1 (p/p)

Uma emulsão de óleo em água contendo 10 % (p/p) Miglyol 812N, 0,4 % (p/p) dodecil sulfato de sódio (SDS) e 10 mM NaCl foi preparada usando sonicação durante 60 minutos. O tamanho de gotícula da emulsão foi medido usando dispersão da luz dinâmica em 160 rum.

Uma suspensão a 20 % (p/p) de fenoflbrato cristalino em água contendo polivinil pirrolidona K30 (PVP) a 1,6 % (p/p) e SDS a 0,32 % foi preparada por sonicação e agitação, tendo um tamanho de partícula médio em volume de 10,0 μηι, como medido pela difração a laser. 0,5 ml da emulsão foi misturada com 0,5 ml da suspensão e aquecida em um frasco pequeno de vidro comum a 100 0C durante 10 minutos. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente e o tamanho de partícula medido com dispersão da luz dinâmica em 190 nm.

Após 2 horas de armazenagem em temperatura ambiente nenhum cristal era visível na dispersão submícron.

Exemplo 3 a - Dispersão submícron amorfa de triclosan a 10 % (Triclosan/Miglyol/ 4:1 (p/p)

Uma emulsão de óleo em água contendo 5 % (p/p) Miglyol 812N, 0,2 % (p/p) dodecil sulfato de sódio (SDS) e 5 mM NaCl foi preparada usando sonicação durante 60 minutos. O tamanho de gotícula da emulsão foi medido usando dispersão da luz dinâmica em 185 nm.

Uma suspensão a 20 % (p/p) de triclosan cristalino em água contendo SDS a 0,32 % (p/p) foi preparada por sonicação e agitação, tendo um tamanho de partícula médio em volume de 92 μηι, como medido pela difração a laser. 0,5 ml da emulsão foi misturada com 0,5 ml da suspensão e aquecida em um frasco pequeno de vidro comum a 100 0C durante 10 minutos. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente e o tamanho de partícula medido com dispersão da luz dinâmica em 200 nm.

Após 2 horas de armazenagem em temperatura ambiente, os cristais apareceram no fundo do frasco pequeno e após aproximadamente 1 dia a suspensão total ficou cristalina.

Exemplo 3b - Dispersão submícron amorfa de triclosan a 10 % (Triclosan/Miglyol/ 2:1 (p/p)

Uma emulsão de óleo em água contendo 10 % (p/p) Miglyol 812N, 0,4 % (p/p) dodecil sulfato de sódio (SDS) e 10 mM NaCl foi preparada usando sonicação durante 60 minutos. O tamanho de gotícula da emulsão foi medido usando dispersão da luz dinâmica em 185 nm.

Uma suspensão a 20 % (p/p) de triclosan cristalino em água contendo SDS a 0,32 % (p/p) foi preparada por sonicação e agitação, tendo um tamanho de partícula médio em volume de 92 μιχι, como medido pela difração a laser. 0,5 ml da emulsão foi misturada com 0,5 ml da suspensão e aquecida em um frasco pequeno de vidro comum a 100 0C durante 10 minutos. A mistura foi depois esfriada para a temperatura ambiente e o tamanho de partícula medido com dispersão da luz dinâmica em 185 nm.

Após 2 horas de armazenagem em temperatura ambiente, nenhum cristal era visível na dispersão submícron.

Claims

1. Processo para a preparação de uma dispersão estável de partículas submícron amorfas sólidas em um meio aquoso, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: 1) combinar a) uma emulsão compreendendo uma fase aquosa contínua; um inibidor; um estabilizante; com b) a substância substancialmente insolúvel em água; em que a razão da substância substancialmente insolúvel em água ao inibidor está abaixo de 10:1 (p/p); e 2) aumentar a temperatura para os arredores da temperatura de fusão da substância substancialmente insolúvel em água.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância substancialmente insolúvel em água está em seu estado cristalino.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância substancialmente insolúvel em água é amorfa.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância substancialmente insolúvel em água em seu estado cristalino é adicionado a uma suspensão.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a substância substancialmente insolúvel em água é um composto farmacologicamente ativo substancialmente insolúvel em água.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o ponto de fusão da substância insolúvel em água está abaixo de 300 0C.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o ponto de fusão da substância insolúvel em água é igual ou abaixo de 225 0C.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o ponto de fusão da substância insolúvel em água é igual ou abaixo de 200 0C.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o ponto de fusão da substância insolúvel em água é igual ou abaixo de 175 0C.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o meio aquoso consiste de água.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a etapa 2) é executada sob pressão elevada.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o inibidor é suficientemente miscível com o material substancialmente insolúvel em água para formar partículas sólidas na dispersão compreendendo uma mistura substancialmente de fase única da substância e do inibidor.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o inibidor é uma mistura de triglicerídeos obteníveis pela esterificação de glicerol com uma mistura de ácidos graxos de cadeia média.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o inibidor é selecionado do grupo consistindo de mono-, di- ou triglicerídeo de ácidos graxos, mono- ou di-éster de ácido graxo de um C2-io diol, ésteres de ácido graxo de alcanóis ou cicloalcanóis, ceras, álcoois alifáticos de cadeia longa e óleos vegetais hidrogenados, ou uma combinação de dois ou mais inibidores.

15. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o inibidor é selecionado de triglicerídeos de cadeia média contendo grupos de acila com 8 a 12 átomos de carbono.

16. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor é selecionado de Miglyol 8 IONj Miglyol 812N, Miglyol 818N.

17. Processo de acordo com a reivindicação Ii caracterizado pelo fato de que o inibidor consiste de Miglyol 812N.

18. Processo de acordo com a reivindicação Is caracterizado pelo fato de que a relação de substância insolúvel em água e inibidor é 2:1 p/p em peso.

19. Processo de acordo com a reivindicação I5 caracterizado pelo fato de que a relação de substância insolúvel em água e inibidor é 1:1 p/p em peso.

20. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a emulsão na etapa la) ainda contém um co-inibidor.

21. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o co-inibidor é selecionado do grupo compreendendo mono-, di- ou triglicerídeo de ácidos graxos, mono- ou di-éster de ácido graxo de um C2-Io dióis, ésteres de ácido graxo de alcanóis ou cicloalcanóis, ceras, álcoois alifáticos de cadeia longa e óleos vegetais hidrogenados.

22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que o co-inibidor é selecionado de triglicerídeos de cadeia média contendo grupos de acila com 8 a 12 átomos de carbono, álcool alifático de cadeia longa contendo de 6 a 14 átomos de carbono, polipropileno glicol 2000, e copolímeros em bloco hidrofóbicos.

23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 20 a 22, caracterizado pelo fato de que o co-inibidor é selecionado de Miglyol 812Ν, 1-hexanol e 1-decanol.

24. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que ainda compreende uma etapa de isolamento das partículas sólidas da dispersão.

25. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a temperatura é aumentada para uma temperatura de ± 20 0C da temperatura de fusão da substância ativa.

26. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que um estabilizante é adicionado na suspensão.

27. Processo e acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, caracterizado pelo fato de que o estabilizante é selecionado de um dispersante polimérico ou um tensoativo, ou uma mistura destes.

28. Processo e acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 27, caracterizado pelo fato de que a fase aquosa conterá um estabilizante em quantidade de 0,01 a 10 % em peso.

29. Dispersão de partículas submícron amorfas, caracterizada pelo fato de serem obteníveis pelo processo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 28.

30. Dispersão de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de ser para uso como um medicamento.

31. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende a dispersão como definido na reivindicação 29 em associação com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.