ES2292300B1 - Procedimiento para la obtencion de un material compuesto. - Google Patents
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Abstract
El procedimiento para la obtención de un material compuesto micro- o nanoparticulado comprende: añadir por lo menos dos compuestos C a un fluido A, siendo uno de dichos compuestos insoluble en dicho fluido A; añadir un fluido B, de manera que dicho fluido B a una presión de trabajo Pw es miscible con dicha mezcla A y actúa como co-solvente para formar una disolución AB, donde dicha presión Pw es superior a la presión atmosférica e inferior a la presión crítica Pc de la disolución AB, y dicha temperatura Tw es inferior a la temperatura crítica de la disolución AB; y reducir la presión Pw de dicha disolución AB a la presión atmosférica, de manera que tiene lugar un aumento de la sobresaturación idealmente homogéneo en toda la disolución AB y la precipitación de los compuestos C. También se refiere al material compuesto obtenido.
Description
Procedimiento para la obtención de un material
compuesto.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de un material compuesto micro- o
nanoparticulado. Con dicho procedimiento puede controlarse la
morfología, estructura interna y tamaño de partícula del material
compuesto obtenido.
La invención también se refiere al material
compuesto obtenido por dicho procedimiento.
Un gran número de sectores industriales utiliza
o produce productos que se suministran como formulaciones sólidas,
finamente divididas, compuestas por más de una sustancia, que
contienen una o más de una fase sólida. Las propiedades y el valor
añadido de estos materiales compuestos particulados, depende, en
gran medida, de sus características
físico-químicas: naturaleza de las diferentes fases
presentes, grado de dispersión de una fase en la otra, composición
del sistema, tamaño de partícula, morfología, estructura interna,
estabilidad del sistema en el tiempo, etc. En particular, existe un
gran interés dentro del sector farmacéutico en la preparación de
nuevas formulaciones que permitan modificar la biodisponibilidad de
principios terapéuticamente activos que presentan baja solubilidad
en agua y/o baja permeabilidad de las membranas celulares tales
como, por ejemplo, el Ibuprofeno, Naproxeno, Hidrocloruro de
Nicardipina, Nifedipina, Griseofulvin, Sulfatiazole, Carbamazepina,
Hidrocloruro de Paroxetina, Atenolol, Propanolol, Metoprolol,
Furosemide, Ranitidina, Teofilina, Manitol, etc.
El término "biodisponibilidad" se define
según el Comité de Productos Medicinales Patentados (CPMP, Comittee
for Proprietary Medicinal Products) de la Agencia Europea de
Evaluación de Medicinas (ENEA, European Medicines Evaluation
Agency) como la "cantidad y proporción de substancia con
actividad terapéutica o parte de ésta, que es liberada desde la
formulación farmacéutica administrada al torrente sanguíneo" o
como define el Código de Regulaciones Federales (CFR 21.320.1) de
los Estados Unidos de América como "la cantidad y proporción del
ingrediente terapéuticamente activo del producto farmacéutico que se
encuentra disponible en el lugar de la acción terapéutica".
Ambas definiciones han sido incluidas por R. Löbenberg en el
articulo European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics, 2000, 50, 4.
Para mejorar o modular las propiedades de una
substancia molecular determinada, se pueden efectuar cambios en su
estructura molecular (vía química), o bien realizar modificaciones
físicas (cambio de tamaño de partícula, estructura interna
cristalina, morfología, formulación con otras substancias, etc.)
sin alterar su estructura química. Así por, ejemplo para mejorar la
biodisponibilidad de un fármaco (solubilidad, permeabilidad a
través de membranas biológicas, mayor selectividad de tejidos,
etc.) pueden realizarse cambios en la estructura molecular del
principio activo (vía química), o de manera más efectiva modificar
su formulación mediante cambios puramente físicos y preparar un
material
farmacéutico con mejores propiedades bioquímicas y fisicoquímicas (J.A. Hubell en Science, 2003, 300, 595-596).
farmacéutico con mejores propiedades bioquímicas y fisicoquímicas (J.A. Hubell en Science, 2003, 300, 595-596).
Los métodos físicos incluyen la obtención de
dispersiones sólidas y disoluciones sólidas, incluidas las mezclas
eutécticas, de fármacos en portadores como son los polímeros
Polietilenglicol (PEG), Polivinílpirrolidona (PVP),
Polivinilalcoholes (PVA),
Crospovidona(PVP-CL), Copolímero de
Polietilenglicol y propilenglicol (Polaxámeros), Copolímeros de
vinilacetato y vinilpirrolidona (PVP-PVA), etc.
Los métodos de preparación de disoluciones
sólidas y dispersiones sólidas son varios y están descritos por C.
Leuner en European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics, 2000, 50, 50-51.
La obtención de mezclas sólidas, tanto heterogéneas como homogéneas
(disoluciones), por el método conocido como "Hot Melt Method"
o "Melting Method" incluye la fusión de los componentes, la
dispersión del fármaco en el portador, también denominado
"matriz", y la solidificación de ambos. Este método tiene como
limitación la necesidad de componentes de bajo punto de fusión que
además posean una buena termo-estabilidad, es decir,
no se degraden con facilidad al calentarse o en estado fundido.
Además, en el caso de querer preparar materiales compuestos
microparticulados, en este método no se tiene control sobre el
tamaño de partícula del material final, por lo que se necesitan
etapas posteriores de molienda y tamizado.
Por otro lado, en el método de obtención de
disoluciones sólidas "Solvent Method", la matriz y la
sustancia con actividad terapéutica se disuelven en un disolvente
orgánico, y éste se evapora al vacío. Éste método requiere que
ambos componentes posean una alta solubilidad en el disolvente
orgánico. Generalmente, mediante este método, se obtienen
materiales farmacéuticos que tienen un contenido de disolventes
orgánicos superior al permitido por las normativas vigentes. En
este método tampoco se tiene control sabre el tamaño de partícula
del material final y requiere de etapas posteriores de moltura y
tamizado.
En particular, en el "Melting Method" se
funden todos los componentes y se enfrían rápidamente. Para llevar
a cabo dicho método es necesario que los componentes sean
termoestables, fácilmente dispersables entre sí y de baja
viscosidad. Además, en este método no se tiene control sobre la
naturaleza polimórfica del fármaco ni sobre el tamaño de partícula,
por lo que es necesario llevar a cabo etapas de moltura y tamizado
posteriores. El "Solvent Method" posee los mismos
inconvenientes citados para la obtención de disoluciones
sólidas.
Por otro lado, existen métodos de precipitación
desde disoluciones a alta presión para preparar materiales micro- o
nanoparticulados. Entre los más conocidos puede destacarse el
procedimiento RESS y el procedimiento GAS.
En el método RESS, descrito en US 4.582.731, se
disuelven primeramente todas las substancias, que han de formar el
material compuesto microparticulado, en un fluido a presión y
temperatura superiores a la presión y temperatura criticas, es
decir siempre se encuentra en estado supercrítico. Seguidamente,
esta disolución supercrítica se expande rápidamente a presión
atmosférica, con la consiguiente precipitación de partículas
micrométricas del material compuesto. El fluido supercrítico más
utilizado es el dióxido de carbono. En el método RESS, la
sobresaturación de la disolución del compuesto a precipitar es
debida al rápido descenso del poder solvatador del gas supercrítico
provocado por la abrupta reducción de la presión.
El método RESS se ha utilizado para obtener
materiales compuestos por el principio activo Naproxeno y el
polímero ácido L-poliláctico (L-PLA)
(J-H. Kim y col., Biotechnol. Prog.
1996, 12, 650-661). También se ha
utilizado esta técnica para preparar complejos de inclusión del
principio activo Ibuprofeno en moléculas huésped como las
ciclodextrinas (N. R. Foster y col., Int. J. Pharm,
2002, 39, 103-112). Y I. R. Dos Santos
y col. describen la síntesis de materiales compuestos formados por
partículas de albúmina recubiertas de diversos lípidos utilizando
el método RESS (Y I. R. Dos Santos y col., J. Microencapsulation,
2003, 20,110).
K. Matsuyama y col. utilizan un proceso parecido
al proceso RESS, denominado RESS-N, para preparar
partículas de flavona recubiertas de polietilenglicol (J. Appl.
Polym. Sci. 2003, 89, 742). En este proceso se
suspenden las partículas flavona en una disolución supercrítica de
polietilenglicol en CO_{2} y etanol, a presiones de entre 16 y 20
MPa. La despresurización de esta mezcla a través de una tobera
caliente hace que el polietilenglicol se deposite sobre las
partículas de flavona.
En el método RESS los parámetros que influyen en
las características físico-químicas del material
compuesto final, características como el tamaño, la morfología y el
estado de agregación del material son la presión y la temperatura
de la disolución supercrítica, y también la distancia a la que se
realiza la despresurización. En dicho método se trabaja a presiones
superiores a los 20 MPa para poder alcanzar, a menudo sin éxito,
solubilidades del orden de 1 Kg de compuesto/Kg de CO_{2}
supercrítico (M. Perrut y col., Ind. Eng. Chem. Res.
2003, 42, 6375-6383).
En el procedimiento GAS (Gas
Anti-Solvent) descrito en WO 9003782, inicialmente
se disuelven las diferentes substancias, que componen el material
compuesto final, en un disolvente líquido convencional, fluido A,
para formar una disolución A. A continuación, se mezcla, a una
presión P, y una temperatura T, la disolución A con un fluido
comprimido, fluido B, que es gas a presión atmosférica, por ejemplo
CO_{2}. En dicho procedimiento, el fluido A i el fluido B han de
ser totalmente miscibles a la presión P. Sin embargo, en el
procedimiento GAS, el fluido B actúa como
anti-solvente y durante la mezcla de la disolución
A con el fluido B tiene lugar la precipitación de las substancias
inicialmente disueltas produciendo un material compuesto finamente
dividido.
N. Elvassore y col. utilizan el método GAS para
preparar nanopartículas de polietilenglicol, ácido
L-poliláctico y insulina (N. Elvassore y col., J.
Pharm. Sci 2001, 90, 10, 1628), y M. Moneghini y col.
sintetizan mediante la técnica GAS dispersiones sólidas del
principio activo carbamazepine y el polímero polietilenglicol 4000
(M. Moneghini y col., Int. J. Pharm. 2001, 222,
129).
En el proceso GAS, el tamaño de partícula
obtenido depende del caudal de adición del fluido B, la presencia o
ausencia de agitación en el sistema y de la velocidad a la que se
Lleva a cabo dicha agitación. Así pues, para llevar a cabo el
proceso GAS a escala industrial, son necesarios eficientes sistemas
de agitación que operen a alta presión, lo cual puede encarecer
enormemente los costes de producción. Además en este proceso la
separación del material compuesto precipitado de las aguas madres
debe realizarse a la presión de trabajo P, para evitar la
redisolución de los diferentes componentes en el fluido A. La
realización de este proceso de filtración a alta presión, dificulta
en gran medida la realización del proceso GAS en continuo, lo cual
tiene importantes implicaciones en su escalado a nivel
industrial.
Por lo tanto, no existe todavía hasta la fecha
un procedimiento para la obtención de un material compuesto micro-
o nanoparticulado, con buenos rendimientos y rentable
económicamente a escala industrial, que no requiera de etapas
posteriores de moltura y tamizado.
Un primer aspecto de la invención es
proporcionar un procedimiento que permita la obtención directa de
un material compuesto micro- o nanoparticulado a escala industrial
con buenos rendimientos que además no requiera de etapas de
molturado y tamizado con el objetivo de dar al material compuesto
el tamaño deseado.
Un segundo aspecto de la invención es el
material compuesto así obtenido. De acuerdo con el procedimiento
según el primer aspecto de la invención puede obtenerse
directamente un material compuesto, micro- o nanoparticulado, con
una morfología de partícula y una estructura interna adecuadas para
su posterior aplicación.
En la presente invención por:
Compuesto C (C1, C2, C3,... Cn) se
entiende una sustancia sólida o líquida, seleccionadas entre un
fármaco o principio activo, explosivo, colorante, pigmento,
cosmético, excipiente, polímero, catalizador o producto químico
para la agricultura. El compuesto C a la presión y temperatura de
trabajo Pw y Tw, respectivamente, es soluble en la mezcla de fluido
A y fluido B para dar la disolución AB.
Fluido A se entiende cualquier disolvente
polar o apolar o una mezcla de dos o más de éstos.
Preferiblemente, dicho fluido A puede seleccionarse del grupo que
consiste en: acetona, agua, metanol, etanol, acetato de etilo,
tolueno o sus mezclas. Preferiblemente, dicho fluido A puede
contener por lo menos un aditivo.
Fluido B se entiende cualquier fluido
que, por un lado, sea liquido o gas supercrítico a una presión y
temperatura de trabajo Pw y Tw, respectivamente y, por otro lado,
sea además un gas a presión atmosférica y temperatura ambiente.
Además, dicho fluido B, a la presión y
temperatura de trabajo Pw y Tw, respectivamente, es miscible con el
fluido A y/o con la mezcla A, o sólo con la mezcla A. De esta
manera se obtiene una disolución AB a cuya presión y temperatura de
trabajo Pw y Tw, respectivamente, dicha disolución AB se encuentra
en estado líquido.
Preferiblemente, dicho fluido se selecciona
entre CO_{2}, etano, propano, hidroclorofluorocarbonos como, por
ejemplo, CFC-22 o hidrofluorocarbonos como, por
ejemplo, HFC-134a.
La presente invención tiene por objeto
proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de un
material compuesto micro- o nano- particulado, que se caracteriza
por el hecho de que comprende a presión atmosférica y a una
temperatura de trabajo Tw:
a) añadir por lo menos dos compuestos C
(C_{1}-C_{2}) a un fluido A, donde por lo menos
uno de dichos compuestos es insoluble en dicho fluido A, para
obtener una mezcla A;
b) añadir a dicha mezcla A un fluido B, de
manera que dicho fluido B a una presión de trabajo Pw es miscible
con dicha mezcla A y actúa como co-solvente para
formar una disolución AB,
siendo dicha presión de trabajo Pw superior a la
presión atmosférica e inferior a la presión crítica Pc de la
disolución AB,
y siendo dicha temperatura de trabajo Tw
inferior a la temperatura crítica de la disolución AB;
c) mantener la presión de trabajo Pw de dicha
disolución AB; y
d) reducir la presión de trabajo Pw de dicha
disolución AB a la presión atmosférica, de manera que tiene lugar
un aumento de la sobresaturación idealmente homogéneo en toda la
disolución AB y la consiguiente precipitación de por lo menos los
dos compuestos C(C_{1}-C_{2}) en forma
sólida micro- o nanoparticulada.
De acuerdo con el procedimiento de la invención
pueden obtenerse materiales compuestos micro- o nanoparticulados de
por lo menos dos compuestos C_{1}-C_{2}. Por lo
tanto, la obtención de un material compuesto micro- o
nanoparticulado formado por tres o más compuestos se lleva a cabo
de forma semejante a la descrita más arriba mediante la adición, en
la etapa a), de tres o más compuestos C
(C_{1}-C_{2}-C_{3}...Cn) a
dicho fluido A, todos ellos individualmente presentando las mismas
características que el compuesto C definido más arriba.
Por lo tanto, forma parte del alcance de la
presente invención añadir tantos compuestos C como sea deseable a
dicho fluido A mediante una mezcla previa de los mismos y, a
continuación, su adición a dicho fluido A, o bien la adición de
manera secuencial de cada uno de ellos a dicho fluido A. También
forma parte del alcance de la presente invención la premezcla de
dos de dichos compuestos, su adición al fluido A, seguido de la
adición de un tercer compuesto, en el caso de un material
compuesto integrado por tres compuestos, o cualquiera de las
combinaciones posibles que un experto en la materia pueda
realizar.
Ventajosamente, durante la etapa d) se añade un
gas inerte a la disolución AB con el fin de mantener la presión de
trabajo Pw en el reactor hasta la completa despresurización de toda
la disolución AB, siendo dicho gas inerte cualquier gas que no
interfiera en la solubilidad entre el compuesto C y el fluido A y
fluido B, ni modifique la composición química de éstos.
Preferiblemente, dicho gas inerte se selecciona entre nitrógeno,
helio o argón.
Ventajosamente, dicha temperatura de trabajo Tw
está comprendida entre 10 y 70ºC, preferiblemente entre 20 y 60ºC,
todavía más preferiblemente entre 20 y 40ºC, y aún más
preferiblemente dicha temperatura de trabajo Tw es una temperatura
ambiente de 24ºC \pm 3.
En algunos casos, es preferible trabajar a
temperaturas superiores a la temperatura ambiente con el fin de
asegurar la solubilidad del compuesto C en las condiciones de
presión y temperatura Pw y Tw, respectivamente, que se forma la
disolución AB.
Dicha presión de trabajo Pw es una presión igual
o inferior a 15 MPa, preferiblemente inferior a 12 MPa, todavía más
preferiblemente inferior a 10 MPa. Con el procedimiento según la
invención la presión de trabajo es una presión inferior a la presión
crítica Pc de la disolución AB, con lo que ventajosamente no es
necesario utilizar equipos de alta tecnología además de reducir los
costes energéticos para la obtención de un material compuesto
micro- o nanoparticulado.
De hecho, de acuerdo con el procedimiento de la
invención, se obtiene una disolución AB a presiones muy inferiores
a las citadas más arriba. Sin embargo, es preferible trabajar a
presiones del orden de los 10 MPa con el fin de asegurar que toda
la mezcla A se ha solubilizado en el fluido B y, por lo tanto, se
ha formado la disolución AB.
El valor de Pw viene determinado por el
comportamiento de fases del sistema fluido A - fluido B -
compuestos C, de tal manera que a P_{w} y T_{w} dicho sistema
debe encontrarse en una sola fase líquida. Así, por ejemplo, cuando
el fluido B es CO_{2} se utilizan preferiblemente presiones del
orden de 5-10 MPa, pero cuando el fluido B es un
hidrofluorocarbono el valor de P_{w} no es necesario que sea
superior a 2 MPa.
Preferiblemente, la adición de dicho fluido B,
independientemente a la presión a la que se encuentre dicho fluido
B, a la mezcla A provoca el aumento de la presión hasta alcanzar la
presión de trabajo Pw. Sin embargo, forma igualmente objeto de la
presente invención aumentar la presión de dicha mezcla A hasta
llegar a la presión de trabajo Pw y, a continuación, añadir dicho
fluido B.
También ventajosamente, uno de por lo menos
dichos compuestos es un fármaco o principio activo y otro de por
lo menos dichos compuestos es un excipiente.
Preferiblemente, dicho principio activo se
selecciona entre:
- -
- Agente Anti-Infeccioso, preferiblemente: Sulfatiazol, Mebendazol, Griseofulvina, Cefalexina, Amoxicilina, Ampicilina, Aciclovir;
- -
- Agente Anti-Neoplasico, preferiblemente: Ciclofosfamida, Tamoxifen, Taxol;
- -
- Agente Respiratorio, preferiblemente: Teofilina, Albuterol, Aminfilína, Clemastina;
- -
- Agente Cardiovascular, preferiblemente: Captopril, Atenolol, Propanolol, Nicardipina, Nifedipina, Lovastatina, Amilorida Furosemida, Hidroclorotiazida;
- -
- Agente anti-Inflamatorio o analgésico, preferiblemente: Diclofenaco, Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno, Piroxicam;
- -
- Agente del Sistema Nervioso Central, preferiblemente: Bupropion, Fluvoxamina, Haloperidol, Hidrocloruro de Paroxetina, Carbamazepina, Diazepam;
- -
- Hormonas y Substitutos Sintéticos, preferiblemente: Insulina, Danazol, Estradiol, Levora, Trivora;
- -
- Agente Gastrointestinal, preferiblemente: Cimetidina, Metoclopramida, Misoprostol, Ranítídina, Omeprazol.
U otros principios activos como
agentes antieméticos, dermatológicos, inmunosupresivos u
oftálmicos.
Preferiblemente, dicho excipiente se selecciona
entre Polietilenglicol (PEG), Polivinilpirrolidona (PVP),
Polivinilalcoholes (PVA),
Crospovidona(PVP-CL), Copolímero de óxido de
etileno y óxido de propileno (Polaxámeros), Copolímeros de
vinilacetato y vinilpirrolidona (PVP-PVA),
Polímeros del ácido láctico y del ácido glicólico derivados de la
celulosa, gelatina, oxido de sílice, oxido de titanio, manitol,
sorbitol, lactosa, almidones y sus derivados, ácidos grasos y sus
derivados, ácido
polilactico-co-glicólico (PLGA).
El procedimiento de acuerdo con el primer
aspecto de la invención es especialmente útil para llevar a cabo
la co-cristalización de dos o más principios
activos.
Ventajosamente, dicho fluido A se selecciona
entre acetona, agua, metanol, etanol, acetato de etilo, tolueno o
sus mezclas.
También ventajosamente, dicho fluido B se
selecciona entre CO_{2}, etano, propano, un
hidroclorofluorocarbono o un hidrofluorocarbono.
De acuerdo con el procedimiento de la invención,
el comportamiento de solubilidad de cada compuesto C (C_{1},
C_{2}, C_{3}, ...Cn) en mezclas de disolvente (fluido A y fluido
B), a la presión de trabajo P_{w} y temperatura de trabajo
T_{w}, puede aproximarse a una función matemática del tipo
"Ecuación General 1" que se describirá a continuación.
\newpage
Es de destacar, que si bien se ha aproximado la
función que describe la solubilidad de un compuesto C en una mezcla
de disolvente (fluido A y fluido B) a una función como la de la
Ecuación General 1, es evidente que dicha aproximación puede
realizarse con otras funciones matemáticas que puedan describir
dicha solubilidad.
La variación de la solubilidad de cada compuesto
C (C_{1}, C_{2}, C_{3}, ... Cn) con la composición de
disolvente (X_{B} = moles B/(moles B + moles A)) a la presión de
trabajo Pw y temperatura de trabajo T_{w}, en el intervalo
X_{B} = [0, 1], puede describirse mediante una función del
tipo:
en
donde:
C es cada uno de los compuestos C_{1},
C_{2}, C_{3}, ... C_{n}, que formaran parte del material
compuesto final;
S_{C} es la solubilidad de cada compuesto C
(C_{1}, C_{2}, C_{3},...Cn), expresada en moles de compuesto C
por moles de disolvente (fluido A y fluido B);
X_{B} es la fracción molar del fluido B en el
disolvente (fluido A y fluido B) a una presión de trabajo Pw y
temperatura de trabajo T_{w};
S^{A} es la solubilidad de cada compuesto C
(C_{1}, C_{2}, C_{3},...Cn) en el fluido A;
S^{B} es la solubilidad de cada compuesto C
(C_{1}, C_{2}, C_{3},...Cn) en el fluido B;
en donde, para cada compuesto C, se cumple
simultáneamente que \alpha<1, \beta>0 y
|\beta/\alpha| \geq 1; o simultáneamente
0\leq\alpha\leq1 y 0\leq\beta\leq1.
Sorprendentemente, los autores de la presente
invención han encontrado que la solubilidad de por lo menos uno de
los compuestos que componen el material compuesto micro- o
nanoparticulado en la mezcla de disolvente (fluido A y fluido B) es
superior en estado liquido que en estado supercrítico. Por lo
tanto, el procedimiento según la presente invención supone una
nueva vía de obtención de materiales compuestos micro- y
nanoparticulados que no habían sido obtenidos previamente por las
técnicas conocidas en el estado de la técnica. Así, la invención
también se refiere al material compuesto que puede obtenerse según
el procedimiento definido en las reivindicaciones adjuntas.
Ventajosamente, con el procedimiento de la
invención puede obtenerse una morfología, estructura interna y
tamaño de material compuesto deseado mediante la variación de la
concentración inicial de cada uno de los compuestos y/o la fracción
molar del fluido B. Así, si se aumenta la concentración inicial de
por lo menos uno de los compuestos pueden obtenerse estructuras
internas favorecidas cinéticamente, que de otra manera sería
imposible su obtención.
En una realización de la invención, se
seleccionará una fracción molar del fluido B tal que X_{B} >
0,2, todavía más preferiblemente X_{B} > 0,4, y aún más
preferiblemente X_{B} > 0,7. Cuanto mayor es el valor de la
fracción molar del fluido B menor es el tamaño de partícula obtenido
y, por lo tanto, se trata de una variable que permite controlar el
tamaño de partícula final.
Con el procedimiento según la invención puede
obtenerse un material compuesto micro- o nanoparticulado con un
tamaño medio de partícula inferior a los 50 \mum, preferiblemente
inferior a los 30 \mu, todavía más preferiblemente inferior a los
20 \mum.
Ventajosamente, dicho material compuesto micro-
o nanoparticulado presenta un índice de uniformidad superior a 10;
preferiblemente superior a 15.
En aún otra realización del procedimiento de la
invención, dicho fluido A comprende por lo menos un aditivo. Dicho
aditivo se selecciona de entre un agente emulsionante, agente
tensioactivo, agente de superficie, un estabilizante, protector de
coloides y, más preferiblemente se selecciona de entre un
polisorbato, polietilenglicol (PEGs), copolímero de óxido de
etileno y óxido de propileno (poloxámero), palmitato de ascorbilo,
lecitina, bromuro hexadecíltrimetilamonio (CTAB), dioctil
sulfosuccionato de sodio (AOT), así como otros tensioactivos
fónicos y no iónicos.
Ventajosamente, dicho aditivo interviene en el
control del proceso de nucleación y crecimiento cristalino y, por
lo tanto, el tamaño de partícula del material compuesto micro- o
nanoparticulado también está influenciado por la presencia de dicho
aditivo, además de favorecer su presencia la obtención de
distribuciones de tamaño más estrechas.
Ventajosamente, la utilización de un aditivo en
dicho fluido A evita la formación de agregados.
La figura 1 muestra una representación
esquemática de una instalación para llevar a cabo el procedimiento
de la invención (véase para más detalle apartado "Descripción
detallada de una realización de la invención").
La figura 2 muestra la variación de la
solubilidad de un compuesto C_{1} (S_{C1} línea continua) y de
un compuesto C_{2} (S_{C2}: línea discontinua) con la
composición del disolvente (fluido A y fluido B) a una presión de
trabajo Pw y temperatura de trabajo T_{w} en donde según un caso
particular de acuerdo con el procedimiento de la invención los
coeficientes de la Ecuación I tienen los siguientes valores:
\alpha<1, \beta>0; |\beta/\alpha|\geq1.
En dicha figura puede observarse la variación de
la concentración del compuesto C_{1} ([C_{1}]: línea de puntos
y rayas) con la adición del fluido B sobre la mezcla A, partiendo
de un valor de [C_{1}]^{A}<S^{AC1} y la variación de
la concentración del compuesto C_{2} ([C_{2}]: línea de puntos)
con la adición del fluido B sobre la mezcla A, partiendo de un
valor de
[C_{2}]^{A}>S^{AC2}.
[C_{2}]^{A}>S^{AC2}.
La figura 3 muestra la variación de la
solubilidad de un compuesto C_{1} (S_{C1}: línea continua) y de
un compuesto C_{2} (S_{C2}: línea discontinua) con una
composición de disolvente (fluido A y fluido B) a una presión de
trabajo Pw y temperatura de trabajo T_{w}, en donde el valor del
coeficiente \alpha según la Ecuación I, en ambas curvas, es
\alpha>1 y por lo tanto no puede llevarse a cabo el
procedimiento de acuerdo con la invención.
En dicha figura puede observarse la variación de
la concentración del compuesto C_{1} ([C_{1}]: línea de puntos
y rayas) con la adición del fluido B sobre la mezcla A, partiendo de
un valor de [C_{1}]^{A}<S^{AC1} y la variación de la
concentración del compuesto C_{2} ([C_{2}]: línea de puntos) con
la adición del fluido B sobre la mezcla A, partiendo de un valor
de
[C_{2}]^{A}<S^{AC2}.
[C_{2}]^{A}<S^{AC2}.
La figura 4 muestra la variación de la
solubilidad de un compuesto C_{1} (S_{C1}: línea continua) y de
un compuesto C_{2} (S_{C2}: línea discontinua) con la
composición del disolvente (fluido A y fluido B) a una presión de
trabajo Pw y temperatura de trabajo T_{w}, en donde los valores
de los coeficientes de la Ecuación I según un caso particular de
la invención son \alpha<1; \beta>0;
|\beta/\alpha|\geq1, en ambas curvas.
En dicha figura puede observarse la variación de
la concentración del compuesto C_{1} ([C_{1}]: línea de puntos
y rayas) con la adición del fluido B sobre la mezcla A, partiendo
de un valor de [C_{1}]^{A}>S^{AC1} y la variación de
la concentración del compuesto C_{2} ([C_{2}]: línea de puntos)
con la adición del fluido B sobre la mezcla A, partiendo de un
valor de
[C_{2}]^{A}>S^{AC2}.
[C_{2}]^{A}>S^{AC2}.
La figura 5 muestra el Perfil de Calorimetría
Diferencial de Barrido (DSC) del material compuesto obtenido en el
Ejemplo 1. Este perfil muestra dos picos endotérmicos A y B a
temperaturas T= 41ºC y 73ºC, respectivamente. El pico A corresponde
a la fusión de una fase formada por el co-polímero
y el Ibuprofeno, mientras que el pico B corresponde a la fusión de
Ibuprofeno puro presente en el material compuesto.
La figura 6 muestra el Perfil de Calorimetría
Diferencial de Barrido (DSC) del material compuesto descrito en el
Ejemplo 2. Este perfil muestra dos picos endotérmicos A y B a
temperaturas T=41ºC y 60ºC, respectivamente. El pico A corresponde
a la fusión de una fase formada por el co-polímero
y el Ibuprofeno, mientras que el pico B corresponde a la fusión de
ibuprofeno puro de menor cristalinidad presente en el material
compuesto.
La figura 7 muestra el Perfil de Calorimetría
Diferencial de Barrido (DSC) del material compuesto obtenido en el
Ejemplo 3. Este perfil muestra un único pico endotérmico a una
temperatura T=41ºC, correspondiente a una única fase sólida formada
por el co-polímero y el ibuprofeno.
La figura 8 muestra el Perfil de Calorimetría
Diferencial de Barrido (DSC) del material compuesto obtenido en el
Ejemplo 4. Este perfil muestra un único pico endotérmico a una
temperatura T=50ºC, correspondiente a una única fase sólida formada
por el co-polímero y el ibuprofeno, con un
contenido en Ibuprofeno inferior al material compuesto obtenido en
el Ejemplo 3.
La figura 9 muestra el perfil de DSC del
co-polímero puro. Este perfil presenta un único pico
de fusión a T=54ºC.
La figura 10 muestra el perfil de DSC del
ibuprofeno puro. Este perfil presenta un único pico de fusión a
T=73ºC.
En la figura 11 se índica la concentración en
PEG 6000 (\blacksquare) y en naproxeno (\medbullet) de la
mezcla "PEG
6000-naproxeno-etanol-CO_{2}"
a 10 MPa y 35ºC, según el ejemplo 5, respecto a la curva de
solubilidad del PEG 6000 (línea discontinua) y a la curva de
solubilidad del naproxeno (linea continua), justamente antes de la
despresurización. Al ajustar la curva de solubilidad del PEG 6000
representada en la Figura 11 a la Ecuación 1 se obtuvieron los
siguientes valores: \alpha= -32,4; \beta= 42,18. Al ajustar la
curva de solubilidad del naproxeno representada en la Figura 11 a
la Ecuación 1 se obtuvieron los valores: \alpha= -0,185; \beta=
1,671. En ambas curvas, estos valores de \alpha y \beta
permiten llevar a cabo el procedimiento de la invención.
En la figura 12 se muestra el perfil de DSC del
material compuesto obtenido según el ejemplo 5. Este perfil muestra
dos picos endotérmicos A y B a temperaturas T= 63,5ºC y 151ºC,
respectivamente. El pico A corresponde a la fusión de una fase
formada por el polímero PEG 6000, mientras que el pico B
corresponde a la fusión de una segunda fase constituida
principalmente por naproxeno, ambas presentes en el material
compuesto.
A continuación, se incluye una realización
preferida de la invención no limitativa de la misma, en la que un
conocedor en la materia podrá realizar modificaciones o variaciones
sin por ello alejarse del alcance de protección de la presente
invención, siempre que dichas modificaciones o variaciones no
alteren el principio básico del procedimiento definido en las
reivindicaciones adjuntas.
En la figura 1 se muestra una representación
esquemática de una instalación que permite llevar a cabo el
procedimiento según la invención para la obtención de un material
compuesto micro- o nanoparticulado.
Dicha instalación comprende un depósito 1 que
contiene el fluido B conectado a través del conducto 2 a una bomba
3 que suministra el fluido B a alta presión. La adición del fluido B
sobre el reactor de mezclado 7, donde se encuentra la mezcla A (por
lo menos dos compuestos C_{1}-C_{2} y fluido A)
puede realizarse por la parte superior a través de las válvulas 4 y
6, o bien por la parte inferior a través de las válvulas 4 y 5. A
través de la válvula 9 se controla la adición al reactor de
mezclado 7 de un gas inerte que se encuentra en un depósito 8. La
disolución AB a presión de trabajo Pw, preparada en el reactor 7,
pasa a través de la válvula 10. Después de pasar por la válvula
10, la disolución AB sufre una rápida reducción de la presión hasta
la presión atmosférica y la consiguiente precipitación de las
partículas de por lo menos los dos compuestos
C_{1}-C_{2}. Estas partículas quedan retenidas,
durante la filtración a presión atmosférica, sobre el filtro 11 y
las aguas madres se canalizan hasta el depósito 12.
Opcionalmente, puede estar presente antes de la
válvula de descompresión 10, un filtro F. Aunque éste filtro F no
es necesario para llevar a cabo el procedimiento según la invención
en las condiciones óptimas de funcionamiento puesto que no tiene
lugar la precipitación de los compuestos
C_{1}-C_{2} hasta la despresurización de la
disolución AB, su utilización puede ser ventajosa con el fin de o
bien eliminar posibles residuos sólidos en la filtración
subsiguiente o bien en los casos en los que pueda producirse la
precipitación mediante otras técnicas previa la precipitación según
el procedimiento de la invención.
En el reactor de mezclado (7) de 300 mL de
capacidad, se introducen 42 mL de etanol a la temperatura de
trabajo T_{w}= 22ºC; 23,7 g de Ibuprofeno y 2,25 g de Copolímero.
La concentración relativa a la saturación del Ibuprofeno en Etanol
es del 70% mientras que la correspondiente al Copolímero es del
1400%, por lo tanto, el fármaco está en disolución y el Copolímero
en suspensión. Sobre esta mezcla se adiciona CO_{2} con un caudal
de 0.8 Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los 11 MPa
y la fracción molar de CO_{2} del etanol expandido es
X_{CO2}=0,8. La temperatura dentro del reactor se mantiene
constante durante todo el proceso a 22ºC. En esta mezcla a alta
presión, tanto el Ibuprofeno como el Copolímero se encuentran
disueltos en el etanol expandido con CO_{2}, formando un sistema
de cuatro componentes
(Ibuprofeno-Copolímero-etanol-CO_{2})
en una sola fase líquida. Se deja estabilizar la mezcla a 11 MPa y
22ºC durante 30 minutos. Transcurrido este tiempo, se cierra el
suministro de CO_{2} y se inicia la despresurización de la
disolución mediante la apertura de la válvula (10). Durante la
despresurización de la disolución, la presión dentro del reactor
(7) se mantiene constante, con un valor de 11 MPa, mediante la
adición de N_{2} por la parte superior del reactor a través de la
válvula (6). La despresurización de la disolución, provoca una
rápida evaporación del CO_{2} de la disolución expandida,
causando un gran, rápido y extremadamente homogéneo enfriamiento de
la disolución hasta -69ºC, y la precipitación de un material micro-
o nanoparticulado compuesto de Ibuprofeno y Copolímero el cual se
recoge en el filtro (11).
La determinación del rendimiento del proceso y
la composición relativa del material se realizó mediante análisis
gravimétrico, análisis espectrofotométrico de
Ultravioleta-Visible y Resonancia Magnética Nuclear
de ^{1}H a 500 MHz. Se determinó que el rendimiento del proceso
fue del 30% y que la composición relativa en masa del material era
del 93% en Ibuprofeno y el 7% en Copolímero. La morfología y el
tamaño de partícula se determinaron mediante Microscopia
Electrónica de Barrido.
Se observó que el material compuesto obtenido
poseía una distribución de tamaño de partícula comprendida entre 1
y 30 \mum, tamaño medio de 10 \mum y un índice de uniformidad
10.
Para determinar si el procesado del material
causaba cambios en la estructura química del Copolímero y del
Ibuprofeno se registró el espectro de Infrarrojo del Material
Compuesto y se determinó que el procesado no causaba ningún cambio
en la estructura química de los componentes.
El análisis de fases del material sólido
obtenido se realizo por Calorimetría Diferencial de Barrido, para 4
muestras diferentes (véase Figura 5). Observándose la presencia de
dos fases diferentes una con punto de fusión 41ºC (punto de fusión
12ºC inferior a la temperatura de fusión del Copolímero puro de
54ºC), correspondiente a una fase formada por Ibuprofeno y
Copolímero, y otra con punto de fusión de 73ºC correspondiente a
Ibuprofeno puro.
La determinación de la estructura cristalina del
material se realizó mediante Difracción de Rayos-X
en Polvo y se observó que el material era cristalino y que el
espectro de Rayos-X coincidía prácticamente con el
correspondiente al Ibuprofeno.
En el reactor de mezclado (7) de 300 mL de
capacidad, se introducen 42 mL de etanol a la temperatura de
trabajo Tw= 22ºC; 22,5 g de Ibuprofeno y 7,5 g de Copolímero. La
concentración relativa a la saturación del Ibuprofeno en Etanol es
del 67% mientras que la correspondiente al Copolímero es del 4500%,
por lo tanto, el fármaco está en disolución y el Copolímero en
suspensión. Sobre esta mezcla se adiciona CO_{2} con un caudal de
0,8 Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los 11 MPa y
la fracción molar de CO_{2} del etanol expandido es
X_{CO2}=0,8. La temperatura dentro del reactor se mantiene
constante durante todo el proceso a 22ºC. En esta mezcla a alta
presión, tanto el Ibuprofeno como el Copolímero se encuentran
disueltos en el etanol expandido con CO_{2}, formando un sistema
de cuatro componentes
(Ibuprofeno-Copolímero-etanol-CO_{2})
en una sola fase líquida. Se deja estabilizar la mezcla a 11 MPa y
22ºC durante 30 minutos.
Transcurrido este tiempo, se cierra el
suministro de CO_{2} y se inicia la despresurización de la
disolución mediante la apertura de la válvula (10). Durante la
despresurización de la disolución, la presión dentro del reactor
(7) se mantiene constante, con un valor de 11 MPa, mediante la
adición de N_{2} por la parte superior del reactor a través de la
válvula (6). La despresurización de la disolución, provoca una
rápida evaporación del CO_{2} de la disolución expandida,
causando un gran, rápido y extremadamente homogéneo enfriamiento de
la disolución hasta -65ºC, y la precipitación de un material micro-
o nanoparticulado compuesto de Ibuprofeno y Copolímero, el cual se
recoge en el filtro (11).
La determinación del rendimiento del proceso y
la composición relativa del material se realizó mediante Análisis
Gravimétrico, Análisis Espectrofotométrico de
Ultravioleta-Visible y Resonancia Magnética Nuclear
de ^{1}H a 500 MHz.
El rendimiento del proceso fue del 10% y la
composición relativa en masa del material era del 40% en Ibuprofeno
y el 60% en Copolímero.
La morfología y el tamaño de partícula se
determinaron mediante Microscopia Electrónica de Barrido. Se
observó que el material compuesto obtenido poseía una distribución
de tamaño de partículas comprendida entre 5 y 30 \mum, tamaño
medio de 10 \mum y un índice de uniformidad 11.
Para determinar si el procesado del material
causaba cambios en la estructura química del Copolímero y del
Ibuprofeno se registró el espectro de Infrarrojo del Material
Compuesto y se determinó que el procesado no causaba ningún cambio
en la estructura química de los componentes.
El análisis de fases del material sólido
obtenido se realizo por Calorimetría Diferencial de Barrido, para 4
muestras diferentes (véase figura 6). Observándose la presencia de
dos fases diferentes una minoritaria de punto de fusión del
Ibuprofeno puro de menor cristalinidad que el Ibuprofeno de partida
(alrededor de 60ºC) y otra fase de Copolímero donde el Ibuprofeno
se encuentra dispersado en la matriz polimérica (punto de fusión de
41ºC) tratándose de una disolución sólida.
La determinación de la estructura cristalina del
material se realizó mediante Difracción de Rayos-X
en Polvo. Se observó que el material era semicristalino y se podía
detectar la presencia de picas de difracción correspondientes al
Ibuprofeno puro.
En el reactor de mezclado (7) de 300 mL de
capacidad, se introducen 42 mL de etanol a la temperatura de
trabajo T_{w}= 22ºC; 13 g de Ibuprofeno y 12 g de Copolímero. La
concentración relativa a la saturación del Ibuprofeno en Etanol es
del 40% mientras que la correspondiente al Copolímero es del 7150%,
por lo tanto, el fármaco está en disolución y el Copolímero en
suspensión. Sobre esta mezcla se adiciona CO_{2} con un caudal de
0,8 Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los 11 MPa y
la fracción molar de CO_{2} del etanol expandido es X_{CO2}=0,
8. La temperatura dentro del reactor se mantiene constante durante
todo el proceso a 22ºC. En esta mezcla a alta presión, tanto el
Ibuprofeno como el Copolímero se encuentran disueltos en el etanol
expandido con CO_{2}, formando un sistema de cuatro componentes
(Ibuprofeno-Copolímero-etanol-CO_{2})
en una sola fase líquida. Se deja estabilizar la mezcla a 11 MPa y
22ºC durante 30 minutos.
Transcurrido este tiempo, se cierra el
suministro de CO_{2} y se inicia la despresurización de la
disolución mediante la apertura de la válvula (10). Durante la
despresurización de la disolución, la presión dentro del reactor
(7) se mantiene constante, con un valor de 11 MPa, mediante la
adición de N_{2} por la parte superior del reactor a través de la
\hbox{válvula (6).}
La despresurización de la disolución, provoca
una rápida evaporación del CO_{2} de la disolución expandida,
causando un gran, rápido y extremadamente homogéneo enfriamiento de
la disolución hasta -60ºC, y la precipitación de un material
microparticulado compuesto de Ibuprofeno y Copolímero, el cual se
recoge en el filtro (11).
La determinación del rendimiento del proceso y
la composición relativa del material se realizó mediante Análisis
Gravimétrico, Análisis espectrofotométrico de
Ultravioleta-Visible y Resonancia Magnética Nuclear
de ^{1}H a 500 MHz.
El rendimiento del proceso fue del 45% y la
composición relativa en masa del material era del 35% en Ibuprofeno
y el 65% en Copolímero.
La morfología y el tamaño de partícula se
determinaron mediante Microscopia Electrónica de Barrido. Se
observó que el material estaba constituido por agregados de
micro-partículas y
submicro-partículas de distribución de tamaños
comprendidos entre 5 y 25 \mum, tamaño medio de 10 \mum y un
índice de uniformidad 12.
Para determinar si el procesado del material
causaba cambios en la estructura química del Copolímero y del
Ibuprofeno se registró el espectro de Infrarrojo del Material
Compuesto y se determinó que el procesado no causaba ningún cambio
en la estructura química de los componentes.
El análisis de fases del material sólido
obtenido se realizo por Calorimetría Diferencial de Barrido, para 4
muestras diferentes (véase figura 7). Observándose la presencia de
una única fase, cuyo punto de fusión era de 41ºC, inferior a la
correspondiente al Ibuprofeno puro (73ºC) y a la del
Co-polímero (54ºC). Así pues se había obtenido una
disolución sólida de Ibuprofeno en Copolímero en forma de
micropartículas.
La determinación de la estructura cristalina del
material se realizó mediante Difracción de Rayos-X
en Polvo y se observó que el material era semicristalino, con un
espectro de difracción similar al correspondiente al
Copolímero.
En el reactor de mezclado (7) de 300 mL de
capacidad, se introducen 42 mL de etanol a la temperatura de
trabajo T_{w}= 22ºC; 11,26 g de Ibuprofeno y 7,5 g de Copolímero.
La concentración relativa a la saturación del Ibuprofeno en Etanol
es del 32% mientras que la correspondiente al Copolímero es del
4500%, por lo tanto, el fármaco está en disolución y el Copolímero
en suspensión. Sobre esta mezcla se adiciona CO_{2} con un caudal
de 0,8 Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los 11 MPa
y la fracción molar de CO_{2} del etanol expandido es
X_{CO2}=0,8. La temperatura se mantiene constante durante todo el
proceso a 22ºC. En esta mezcla a alta presión, tanto el Ibuprofeno
como el Copolímero se encuentran disueltos en el etanol expandido
con CO_{2}, formando un sistema de cuatro componentes
(Ibuprofeno-Copolímero-etanol-CO_{2})
en una sola fase líquida. Se deja estabilizar la mezcla a 11 MPa y
22ºC durante 30 minutos.
Transcurrido este tiempo, se cierra el
suministro de CO_{2} y se inicia la despresurización de la
disolución mediante la apertura de la válvula (10). Durante la
despresurización de la disolución, la presión dentro del reactor
(7) se mantiene constante, con un valor de 11 MPa, mediante la
adición de N_{2} por la parte superior del reactor a través de la
válvula (6). La despresurización de la disolución, provoca una
rápida evaporación del CO_{2} de la disolución expandida,
causando un gran, rápido y extremadamente homogéneo enfriamiento de
la disolución hasta -68ºC, y la precipitación de un material
micro-nanoparticulado compuesto de Ibuprofeno y
Copolímero, el cual se recoge en el filtro (11).
La determinación del rendimiento del proceso y
la composición relativa del material se realizó mediante Análisis
Gravimétrico, Análisis Espectrofotométrico de
Ultravioleta-Visible y Resonancia Magnética Nuclear
de ^{1}H a 500 MHz.
El rendimiento del proceso fue del 30% y la
composición relativa en masa del material del 5% en Ibuprofeno y el
95% en Copolímero.
La morfología y el tamaño de partícula se
determinaron mediante Microscopia Electrónica de Barrido. Se
observó que el material compuesto obtenido poseía una distribución
de tamaño de partícula comprendida entre 5 y 50 \mum, tamaño
medio de 20 \mum y un índice de uniformidad 10.
Para determinar si el procesado del material
causaba cambios en la estructura química del Copolímero y del
Ibuprofeno se registró el espectro de Infrarrojo del Material
Compuesto y se determinó que el procesado no causaba ningún cambio
en la estructura química de los componentes.
El análisis de fases del material sólido
obtenido se realizo por Calorimetría Diferencial de Barrido, para 4
muestras diferentes (véase figura 8). Observándose la presencia de
una única fase, cuyo punto de fusión era de 50ºC, inferior a la
correspondiente al Ibuprofeno puro (73ºC) y a la del
Co-polímero (54ºC). Así pues se había obtenido una
disolución sólida de Ibuprofeno en Copolímero en forma de
micropartículas, con un contenido en Ibuprofeno inferior al del
material compuesto preparado en el Ejemplo 3.
La determinación de la estructura cristalina del
material se realizó mediante Difracción de Rayos-X
en Polvo y se observó que el material era semicristalino, con un
espectro de difracción similar al correspondiente al
Copolímero.
En el reactor de mezclado (7) de 300mL de
capacidad, se introducen 160 mL de etanol a la temperatura de
trabajo T_{w}= 35ºC; 12,21 g de Naproxeno y 5 g de Polímero. La
concentración relativa a la saturación del Naproxeno en Etanol es
del 90% mientras que la correspondiente al polímero es del 1525%,
por lo tanto, el fármaco está en disolución y el Polímero en
suspensión. Sobre esta mezcla se adiciona CO_{2} con un caudal de
0,8 Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los 10 MPa y
la fracción molar de CO_{2} del etanol expandido es
X_{CO2}=0,67. La temperatura se mantiene constante durante todo
el proceso a 35ºC. En esta mezcla a alta presión, tanto el
Naproxeno como el Polímero se encuentran disueltos en el etanol
expandido con CO_{2}, formando un sistema de cuatro componentes
(Naproxeno-Polímero-etanol-CO_{2})
en una sola fase líquida (véase Figura 11). Se deja estabilizar la
mezcla a 10 MPa y 35ºC durante 30 minutos.
Transcurrido este tiempo, se cierra el
suministro de CO_{2} y se inicia la despresurización de la
disolución mediante la apertura de la válvula (10). Durante la
despresurización de la disolución, la presión dentro del reactor
(7) se mantiene constante, con un valor de 10 MPa, mediante la
adición de N_{2} por la parte superior del reactor a través de la
válvula (6). La despresurización de la disolución, provoca una
rápida evaporación del CO_{2} de la disolución expandida,
causando un gran, rápido y extremadamente homogéneo enfriamiento de
la disolución hasta -58ºC, y la precipitación de un material
micro-nanoparticulado compuesto de Naproxeno y
Polímero, el cual se recoge en el filtro (11).
La determinación del rendimiento del proceso y
la composición relativa del material se realizó mediante Análisis
Gravimétrico, Análisis Espectrofotométrico de
Ultravioleta-Visible y Resonancia Magnética Nuclear
de ^{1}H a 500 MHz.
El rendimiento del proceso fue del 45%, y la
composición relativa en masa del material del 60% en Naproxeno y el
40% en Polímero.
La morfología y el tamaño de partícula se
determinaron mediante Microscopia Electrónica de Barrido. Se
observó que el material compuesto obtenido poseía una distribución
de tamaño de partícula comprendida entre 4 y 35 \mum, tamaño
medio de 10 \mum y un índice de uniformidad 12.
Para determinar si el procesado del material
causaba cambios en la estructura química del Polímero y del
Naproxeno se registró el espectro de Infrarrojo del Material
Compuesto y se determinó que el procesado no causaba ningún cambio
en la estructura química de los componentes.
El análisis de fases del material sólido
obtenido se realizo por Calorimetría Diferencial de Barrido (véase
Figura 12), para 2 muestras diferentes. Observándose la presencia
de dos fases, una primera cuyo punto de fusión era de 63,5ºC,
correspondiente al Polímero puro y una segunda correspondiente al
Naproxeno de punto de fusión 151ºC. Así pues el material obtenido
era una mezcla heterogénea de Naproxeno y de Polímero en forma de
sólido microparticulado.
La determinación de la estructura cristalina del
material se realizó mediante Difracción de Rayos-X
en Polvo y se observó que el material era cristalino, con un
espectro de difracción similar al correspondiente al Naproxeno y al
Polímero.
Los materiales compuestos del tipo Dispersión
Sólida compuestos de Copolímeros de Etilenglicol y Propilenglicol e
Ibuprofeno pueden ser preparados por la técnica de "Melt
method" donde se funde el polímero y se añade el fármaco y los
aditivos sólidos. La mezcla se agita y se obtiene un material que
debe molturarse y tamizarse para alcanzar el tamaño de partícula
microscópico.
\newpage
Otro método descrito en los antecedentes es la
técnica "Melt Granulation" donde el fármaco y los aditivos se
calientan sin fundir y se mezclan como formas sólidas en un
dispositivo especifico para llevar a cabo la granulación.
Posteriormente se añade el polímero en estado fundido y se agita la
mezcla a 500 rpm. El proceso de la granulación es de
aproximadamente 5 minutos. Al final del proceso los gránulos se
enfrían a temperatura ambiente. El tamaño de los gránulos obtenidos
está comprendido entre 75 y 1400 \mum, donde el tamaño medio es
de aproximadamente 500 \mum y el índice de uniformidad es
inferior a 10.
Ambas técnicas necesitan de la fusión del
Copolímero y éste se degrada por calentamiento, lo que limita el
tiempo de producción de los gránulos.
Ventajosamente, con el procedimiento según la
invención no es necesario trabajar a temperaturas elevadas, por lo
que además de un ahorro energético se evitan también los problemas
derivados de la degradación del polímero por calentamiento.
Mediante las técnicas de "Melt Granulation"
y "Melt Method" se obtienen materiales compuestos con tamaños
de partícula superiores a 1 mm, así pues son necesarias etapas
posteriores de molturación y homogenización, para obtener
materiales compuestos micro- o nanoparticulados.
Por el contrario, en el proceso de la invención,
se obtienen directamente materiales compuestos micro- o
nanoparticulados con tamaño medio de partícula inferior a los 30
\mum, preferiblemente inferior a los 20 \mum, no siendo
necesaria su posterior molturación y tamizado.
Además, el tamaño medio de partícula del
material obtenido por "Melt Granulation" es de 500 \mum,
mientras que en el caso de los materiales compuestos obtenidos
mediante el procedimiento según la invención es de unas 20 \mum.
Además, con el procedimiento de la invención se obtiene un material
compuesto con un índice de uniformidad superior a 10, mientras que
los materiales obtenidos por "Melt granulation" tienen un
índice de uniformidad inferior a 6.
Claims (36)
1. Procedimiento para la obtención de un
material compuesto micro- o nanoparticulado, caracterizado
por el hecho de que comprende a presión atmosférica y a una
temperatura de trabajo Tw:
a) añadir por lo menos dos compuestos C
(C_{1}C_{2}) a un fluido A, donde por lo menos uno de dichos
compuestos es insoluble en dicho fluido A, para obtener una mezcla
A;
b) añadir a dicha mezcla A un fluido B, de
manera que dicho fluido B a una presión de trabajo Pw es miscible
con dicha mezcla A y actúa como co-solvente para
formar una disolución AB,
siendo dicha presión de trabajo Pw superior a la
presión atmosférica e inferior a la presión crítica Pc de la
disolución AB,
y siendo dicha temperatura de trabajo Tw
inferior a la temperatura crítica de la disolución AB;
c) mantener la presión de trabajo Pw de dicha
disolución AB; y
d) reducir la presión de trabajo Pw de dicha
disolución AB a la presión atmosférica, de manera que tiene lugar
un aumento de la sobresaturación idealmente homogéneo en toda la
disolución AB y la consiguiente precipitación de por lo menos los
dos compuestos C (C_{1}-C_{2}) micro- o
nanoparticulados.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dichos compuestos C
(C_{1}C_{2}) se añaden a dicho fluido A, previamente
mezclados.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dichos compuestos C
(C_{1}C_{2}) se añaden a dicho fluido A secuencialmente.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicha temperatura de
trabajo Tw está comprendida entre 20 y 60ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado por el hecho de que dicha temperatura de
trabajo Tw está comprendida entre 20 y 40ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicha presión de trabajo
Pw es un valor de presión igual o inferior a 15 MPa,
preferiblemente inferior a 12 MPa, todavía más preferiblemente
inferior a 10 MPa.
7. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que se aumenta la presión de
dicha mezcla A hasta llegar a la presión de trabajo Pw antes de
añadir dicho fluido B.
8. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicho compuesto C se
selecciona entre un fármaco o principio activo, explosivo,
colorante, pigmento, cosmético, excipiente, polímero, catalizador,
producto químico para la agricultura o un derivado de los
anteriores.
9. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que por lo menos uno de dichos
compuestos C es un principio activo.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado por el hecho de que dicho principio activo se
selecciona entre un agente Anti-Infeccioso,
Anti-Neoplasico, Respiratorio, Cardiovascular,
Anti-Inflamatorio o Analgésico, Agente del Sistema
Nervioso Central, Hormonas y Substitutos Sintéticos, y un agente
Gastrointestinal.
11. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que por lo menos uno de dichos
compuestos C es un excipiente.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado por el hecho de que dicho excipiente se
selecciona entre Polietilenglicol (PEG), Polivinilpirrolidona (PVP),
Polivinilalcoholes (PVA),
Crospovidona(PVP-CL), Copolímero de óxido de
etileno y óxido de propileno (Polaxámeros), Copolímeros de
vinilacetato y vinilpirrolidona (PVP-PVA), Polímeros
del ácido láctico y del ácido glicólico derivados de la celulosa,
gelatina, oxido de sílice, oxido de titanio, manitol, sorbitol,
lactosa, almidones y sus derivados, ácidos grasos y sus derivados,
ácido polilactico-co-glicólico
(PLGA).
13. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que por lo menos dos de dichos
compuestos C (C_{1}C_{2}) son un principio activo.
14. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicho fluido A es un
disolvente polar, un disolvente apolar o una mezcla de dos o más de
estos disolventes.
15. Procedimiento según la reivindicación 14,
caracterizado por el hecho de que dicho fluido A se
selecciona entre acetona, agua, metanol, etanol, acetato de etilo,
tolueno o sus mezclas.
16. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicho fluido B es un
líquido a la presión y temperatura de trabajo Pw y Tw,
respectivamente, y es gas a presión atmosférica y temperatura
ambiente.
17. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicho fluido B a la
presión y temperatura de trabajo Pw y Tw, respectivamente, es
miscible con dicho fluido A y dicha mezcla A, o únicamente con
dicha mezcla A.
18. Procedimiento según la reivindicación 1, 16
ó 17, caracterizado por el hecho de que dicho fluido B se
selecciona entre CO_{2}, etano, propano, un
hidroclorofluorocarbono o un hidrofluorocarbono.
19. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicho material compuesto
micro- o nanoparticulado presenta un tamaño medio de partícula
inferior a los 50 \mum.
20. Procedimiento según la reivindicación 19,
caracterizado por el hecho de que dicho material compuesto
presenta un tamaño medio de partícula inferior a los 30 \mum.
21. Procedimiento según la reivindicación 19,
caracterizado por el hecho de que dicho material compuesto
presenta un tamaño medio de partícula inferior a los 20 \mum.
22. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicho material compuesto
micro- o nanoparticulado presenta un índice de uniformidad superior
a 10.
23. Procedimiento según la reivindicación 22,
caracterizado por el hecho de que dicho material compuesto
presenta un índice de uniformidad superior a 15.
24. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que el comportamiento de
solubilidad de cada uno de dichos compuestos C en mezclas de fluido
A y fluido B, a la presión y temperatura de trabajo Pw y Tw,
respectivamente, se aproxima a una función matemática del tipo:
en
donde:
C es cada uno de los compuestos C_{1},
C_{2}, C_{3}, ... C_{n}, que formaran parte del material
compuesto final;
S_{C} es la solubilidad de cada compuesto C
(C_{1}, C_{2}, C_{3},...Cn), expresada en moles de compuesto C
por moles de disolvente (fluido A y fluido B);
X_{B} es la fracción molar del fluido B en el
disolvente (fluido A y fluido B) a una presión de trabajo Pw y
temperatura de trabajo T_{w};
S^{A} es la solubilidad de cada compuesto C
(C_{1}, C_{2}, C_{3},...Cn) en el fluido A;
S^{B} es la solubilidad de cada compuesto C
(C_{1}, C_{2}, C_{3},...Cn) en el fluido B;
en donde, para cada compuesto C (C_{1},
C_{2}, C_{3},...Cn) se cumple simultáneamente que \alpha<1,
\beta>0 y |\beta/\alpha| \geq 1; o simultáneamente
0\leq\alpha\leq1 y 0\leq\beta\leq1.
25. Procedimiento según la reivindicación 24,
caracterizado por el hecho de que X_{B} > 0,2.
26. Procedimiento según la reivindicación 25,
caracterizado por el hecho de que X_{B} > 0,4,
preferiblemente
X_{B} > 0,7.
X_{B} > 0,7.
27. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que durante la etapa d) de
despresurización se añade un gas inerte a la disolución AB con el
fin de mantener la presión de trabajo Pw hasta la completa
despresurización de toda la disolución AB.
\newpage
28. Procedimiento según la reivindicación 27,
caracterizado por el hecho de que dicho gas inerte es
cualquier gas que no interfiera en la solubilidad entre el
compuesto y el fluido A y fluido B, ni modifique la composición
química de éstos.
29. Procedimiento según la reivindicación 27 ó
28, donde dicho gas inerte se selecciona entre nitrógeno, helio o
argón.
30. Procedimiento según la reivindicación 24,
caracterizado por el hecho de que se modifica la
concentración inicial de por lo menos uno de los compuestos C
(C_{1}, C_{2}, C_{3}, ...Cn), y/o la fracción molar del
fluido B (X_{B}) con el fin de obtener una morfología, estructura
interna y tamaño de material compuesto deseado.
31. Procedimiento según la reivindicación 24,
caracterizado por el hecho de que se aumenta la fracción del
fluido B para disminuir el tamaño de partícula.
32. Procedimiento según la reivindicación 24,
caracterizado por el hecho de que se aumenta la
concentración inicial de por lo menos uno de los compuestos para
obtener estructuras internas favorecidas cinéticamente.
33. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que se añade por lo menos un
aditivo a dicho fluido A, siendo dicho aditivo soluble en la
disolución AB.
34. Procedimiento según la reivindicación 33,
caracterizado por el hecho de que dicho aditivo se
selecciona entre un emulsionante, un agente tensioactivo, un agente
de superficie, un estabilizante, un protector de coloides.
35. Procedimiento según la reivindicación 34,
caracterizado por el hecho de que dicho aditivo es un
polisorbato, polietilenglicol (PEGs), poloxámero, palmitato de
ascorbilo, lecitina, bromuro hexadecíltrimetilamonio (CTAB),
dioctil sulfosuccionato de sodio (AOT) u otro tensioactivo fónico o
no iónico.
36. Material compuesto que puede obtenerse según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
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| ES200501747A ES2292300B1 (es) | 2005-07-19 | 2005-07-19 | Procedimiento para la obtencion de un material compuesto. |
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Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| ES200501747A ES2292300B1 (es) | 2005-07-19 | 2005-07-19 | Procedimiento para la obtencion de un material compuesto. |
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|---|---|
| ES2292300A1 ES2292300A1 (es) | 2008-03-01 |
| ES2292300B1 true ES2292300B1 (es) | 2009-02-16 |
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|---|---|---|---|
| ES200501747A Expired - Fee Related ES2292300B1 (es) | 2005-07-19 | 2005-07-19 | Procedimiento para la obtencion de un material compuesto. |
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| ES2170008B1 (es) * | 2000-08-25 | 2003-05-01 | Soc Es Carburos Metalicos Sa | Procedimiento para la precipitacion de particulas solidas finamente divididas. |
| ES2261782T3 (es) * | 2001-10-10 | 2006-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Tratamiento de polvo con fluidos gaseosos presurizados. |
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- 2005-07-19 ES ES200501747A patent/ES2292300B1/es not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| VENTOSA et al. DELOS process: a crystallization technique using compresed fluids. Comparison to the GAS crystallization method. J. of Supercritical Fluids,2003, Vol 26, páginas 33-45. * |
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