ES2265262B1 - Procedimiento para la obtencion de sistemas micro- y nanodispersos. - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la obtención de sistemas micro- y nano-dispersos. La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de sistemas micro- y nanodispersos. En particular, se refiere a un procedimiento que permite obtener dichos sistemas, tales como liposomas, emulsiones y suspensiones, con un tamaño inferior a las 50mm, preferiblemente inferior a 1mm, y con propiedades de estabilidad en el tiempo mejoradas, que comprende las etapas de a) Disolver o suspender un compuesto C, en un fluido A, para obtener una mezcla A, en forma de disolución o dispersión; b) Termostatizar dicha mezcla A a una temperatura comprendida entre -50ºC y 200°C; c) Añadir a la mezcla A un fluido B hasta alcanzar una presión P; y se caracteriza porque en dicha etapa (c) tiene lugar la formación de una disolución AB y porque comprende, d) Reducir la presión de la disolución AB a una presión inferior o igual a 100 bars, y a continuación, e) Añadir un fluido E, en el cual es miscible el fluido A y en el que el compuesto C es parcial o totalmente insoluble a presión atmosférica, actuando dicho fluido E como agente interruptor de la cristalización.

Description

Procedimiento para la obtención de sistemas micro- y nanodispersos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de sistemas micro- y nanodispersos. En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento que permite obtener dichos sistemas, tales como liposomas, emulsiones y suspensiones, con un tamaño inferior a las 50 \mum y con propiedades de estabilidad en el tiempo mejoradas.
Ventajosamente, con el procedimiento de la presente invención se obtienen sistemas micro- y nanodispersos con un tamaño inferior a 1 \mum.
Antecedentes de la invención
Un gran número de sectores industriales utiliza o produce productos que se suministran como formulaciones líquidas heterogéneas, en las que coexisten más de una fase. Las propiedades y el valor añadido de estos sistemas dispersos, depende, en gran medida, de sus características físico-químicas: naturaleza de las diferentes fases presentes, grado de dispersión de una fase en la otra, composición del sistema, estabilidad del sistema en el tiempo, etc. Los liposomas, las emulsiones y las suspensiones son importantes formulaciones líquidas heterogéneas con un amplio rango de aplicaciones, p.e. aditivos y recubrimientos, alimentos, fármacos, cosméticos. En particular, los liposomas son vesículas pequeñas esféricas constituidas por una bicapa lipídica que encierra un núcleo acuoso. Las emulsiones son sistemas formados por pequeñas gotas de líquido dispersas en otro líquido con el cual no son miscibles y las suspensiones son sistemas formados por partículas sólidas dispersas en un fluido.
La obtención de sistemas micro- y nanodispersos, como por ejemplo micro y nanoliposomas, micro y nanoemulsiones, micro y nanosuspensiones, contribuiría al aumento del valor añadido de productos finales de numerosos sectores industriales, p.e. tintas de impresión, cosméticos, pinturas en polvo, fármacos, recubrimientos, etc. La obtención de nanosuspensiones de sustancias sólidas con una actividad terapéutica elevada, pero con una baja solubilidad en agua, es de gran interés para el sector farmacéutico ya que permitiría poder suministrar dichas sustancias por vía intravenosa o transdérmica. Además, supondría un gran aumento de la estabilidad de estos sistemas dispersos en el tiempo.
En la patente US5145684 se utiliza la técnica "pearl milling" para la molienda de suspensiones en agua con tensioactivo con el objetivo de obtener nanosuspensiones estables.
En la patente US5858410 se describe un procedimiento de disgregación en suspensión basado en fuerzas cavitacionales obtenidas a alta presión, utilizándose tensioactivos.
La solicitud WO9965469 describe un procedimiento en el que se realiza una rápida expansión de una disolución del compuesto a suspender en un fluido supercrítico (procedimiento RESS) sobre una disolución acuosa. Se pueden utilizar tensioactivos tanto en la fase de gas supercrítico como en la fase acuosa.
La solicitud WO9714407 describe un procedimiento relacionado con el método RESS. Brevemente, se describe la preparación de sistemas dispersos mediante la despresurización de una disolución del compuesto a suspender en un fluido supercrítico sin tensioactivo, realizada sobre agua con tensioactivo.
La solicitud WO02/09422A2 describe un procedimiento de obtención de nanosuspensiones por precipitación desde una disolución, debido al efecto anti-solvente del fluido dispersante (fluido E) sobre ésta.
Actualmente todos los procedimientos de preparación de sistemas micro- y nanodispersos son complejos y consumen grandes cantidades de energía ya que o bien requieren de muchas etapas o bien deben realizarse a presiones elevadas, por ejemplo superiores a 100 bar. Así pues existe un gran interés en la investigación, desarrollo y aplicación de métodos eco-eficientes de obtención de sistemas micro- y nanodispersos.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de sistemas micro- y nanodispersos con un tamaño de partícula generalmente inferior a 1 \mum, que requiera de menos etapas de procesado, sin necesidad de utilizar aparatos sofisticados y que se lleve a cabo en condiciones más suaves, especialmente por lo que se refiere a la presión.
Así, la presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de sistemas micro- y nanodispersos que comprende las etapas:
a) Disolver o suspender un compuesto C, en un fluido A, para obtener una mezcla AC, en forma de disolución o dispersión;
b) Termostatizar dicha mezcla AC a una temperatura comprendida entre -50ºC y 200ºC; preferiblemente entre 10ºC y 70ºC; todavía más preferiblemente entre 20ºC y 50ºC;
c) Añadir a la mezcla AC un fluido B hasta alcanzar una presión P, pudiendo estar inicialmente e indistintamente la mezcla AC y el fluido B bajo presión;
y se caracteriza por el hecho de que en dicha etapa (c) tiene lugar la formación de una disolución AB, opcionalmente con sólidos en suspensión, y por el hecho de que comprende, a continuación:
d) Reducir la presión de la disolución AB a una presión inferior o igual a 100 bars, preferiblemente inferior o igual a 20 bars, más preferiblemente inferior o igual a 1 bar, produciéndose un descenso de temperatura idealmente homogéneo en toda la mezcla que da lugar a un aumento de la sobresaturación, de manera que se produce la separación del compuesto C en forma de sólido o líquido de tamaño micro-, submicro- o nanoscópico; y, a continuación,
e) Añadir un fluido E, en el cual es miscible el fluido A y en el que el compuesto C es parcial o totalmente insoluble a presión atmosférica, actuando dicho fluido E, además, como agente interruptor de la cristalización.
Preferiblemente, dicho fluido A y/o dicho fluido E contiene por lo menos un aditivo.
Las fases dispersas de los sistemas así obtenidos presentan una estrecha distribución volumétrica de tamaños y un diámetro medio de esfera asociada inferior a los 50 \mum, generalmente inferior a 1 \mum, preferiblemente inferior a los 500 nm, más preferiblemente inferior a los 200 \mum, todavía más preferiblemente inferior a los 100 nm. (véase
Figura 1).
El tamaño de la fase dispersa de los sistemas obtenidos según el procedimiento de la presente invención depende principalmente de la magnitud y la velocidad del descenso de temperatura, de la concentración de compuesto C en la disolución AB; de la naturaleza y concentración de los aditivos que pueden añadirse al fluido A y/o E y de la relación de concentración entre aditivos y compuesto C. De esta manera, cuanto mayor sea el descenso de temperatura, más pequeño será el tamaño de la fase dispersa; cuanto mayor sea la velocidad de descenso de temperatura, más pequeño será el tamaño y la distribución de tamaños de la fase dispersa y cuanto mayor sea la concentración del compuesto C en la disolución AB, menor será el tamaño de las partículas de la fase dispersa.
En el procedimiento de la invención la separación del compuesto C de la disolución AB, para formar una nueva fase, tiene lugar por el rápido e idealmente homogéneo gran descenso de la temperatura de la disolución AB que se da durante su despresurización. Este descenso de temperatura conlleva un gran aumento de la sobresaturación del compuesto C, idealmente homogéneo en toda la disolución.
Este descenso de temperatura de la disolución AB es causado por la evaporación del fluido B. La evaporación del fluido B se da con la misma intensidad en cualquier punto de la disolución AB, asegurando un descenso de temperatura idealmente homogéneo en toda la disolución y un aumento idealmente homogéneo de la sobresaturación de la disolución, lo que permite obtener un tamaño de fase dispersa uniforme.
Definiciones
En la presente invención por:
Compuesto C se entiende una sustancia o mezcla de sustancias sólidas o líquidas, seleccionadas entre un fármaco, explosivo, colorante, pigmento, cosmético, polímero, catalizador, producto químico para la agricultura u otra sustancia parcial o totalmente insoluble en el fluido E, y susceptible de ser dispersada en una fase que comprenda el fluido E y el fluido A. El compuesto C es soluble en la mezcla de fluido A y fluido B para dar la disolución AB a la presión P y temperatura T.
Fluido A se entiende cualquier disolvente polar o apolar o una mezcla de ambos que sea miscible con el fluido B a presión P y miscible con el fluido E (por ejemplo etanol como fluido A y agua como fluido E) a presión atmosférica. Preferiblemente, dicho fluido A puede seleccionarse del grupo que consiste en: acetona, agua, metanol, etanol, acetato de etilo, tolueno o sus mezclas. Preferiblemente, dicho fluido A contiene por lo menos un aditivo. Opcionalmente, dicho fluido A puede contener una fase sólida, estando preferiblemente dicha fase sólida en forma de partículas, todavía más preferiblemente estas partículas estarían en suspensión en dicho fluido A.
Fluido B se entiende cualquier fluido, que a la presión P se encuentre en estado líquido o supercrítico, por ejemplo CO_{2}, etano, propano, hidroclorofluorocarbonos (por ejemplo, CFC-22) o hidrofluorocarbonos (por ejemplo, HFC-134A) que, por un lado, se comporte como tal a una presión P y temperatura T; y por otro lado, sea además gas a presión atmosférica y temperatura ambiente y sea miscible con el fluido A y/o con la mezcla AC, a una presión P y temperatura T determinadas, con el fin de obtener una disolución AB.
Fluido E se entiende cualquier disolvente polar o apolar o una mezcla de estos, que sea miscible con el fluido A. El compuesto C debe ser parcial o totalmente insoluble en el fluido E a presión atmosférica. Preferiblemente, dicho Fluido E contiene por lo menos un aditivo. Dicho fluido E puede actuar como agente interruptor brusco de la cristalización.
Para que pueda llevarse a cabo el procedimiento de la presente invención, el rápido y homogéneo descenso de temperatura que sufre la disolución AB que contiene el compuesto C al ser despresurizada, tiene que comportar un descenso de la solubilidad del compuesto C en el disolvente A de al menos un orden de magnitud.
En una realización preferida, el fluido A restante en la dispersión resultante de la etapa (e) se elimina mediante separación, por ejemplo mediante evaporación.
En aún otra realización del procedimiento de la invención, dicho fluido A y/o fluido E comprende por lo menos un aditivo, seleccionándose dicho aditivo, preferiblemente, de entre emulsionantes, agentes tensioactivos, agentes de superficie, estabilizantes, protectores de coloides y, más preferiblemente, de entre los polisorbatos, los polietilenglicoles (PEGs), poloxámero, palmitato de ascorbilo, lecitina, bromuro hexadeciltrimetilamonio (CTAB), dioctil sulfosuccionato de sodio (AOT), así como otros tensioactivos iónicos y no iónicos.
Ventajosamente, dicho aditivo interviene en el grado de estabilidad de la dispersión final y además puede intervenir en los procesos de nucleación y crecimiento cristalino y ayudar a obtener tamaños de partícula todavía más pequeños y distribuciones de tamaño más estrechas.
Las interacciones electroestáticas entre partículas, de las cuales depende la estabilidad de un sistema disperso, se determinan mediante la medida del potencial Z.
Mediante la medida del potencial Z, se ha observado que las dispersiones obtenidas de acuerdo con el procedimiento de la presente invención tienen una estabilidad superior en un 60% a las obtenidas mediante la técnica anterior, generalmente superior a un 30%.
Ventajosamente, para mantener las condiciones de presión P y temperatura T durante la etapa d) de despresurización, se suministra un gas inerte en el reactor de mezclado.
En la presente invención, por "gas inerte" se entiende cualquier gas que no interfiera en la solubilidad del compuesto C en la mezcla disolvente constituida por el fluido A y el fluido B. Entre los más utilizados puede destacarse el nitrógeno, helio o argón.
De acuerdo con el procedimiento de la invención, el comportamiento de solubilidad del compuesto C en mezclas de fluido A y fluido B, a la presión P y temperatura T, puede aproximarse a una función matemática del tipo que se incluye a continuación.
La variación de la solubilidad del compuesto C con la composición del disolvente (X_{B} = moles B/(moles B + moles A)) a una presión P y una temperatura T, en el intervalo X_{B} = [0, 1], puede describirse mediante una función del tipo:
Ecuación 1S = S^{A} \cdot (1 - X_{B})^{(\alpha + \beta X_{B})} + S^{B}X_{B}
donde S es la solubilidad del compuesto C, expresada en moles de C por moles de disolvente, X_{B} es la fracción molar del fluido B en la mezcla disolvente (fluido A más fluido B), es decir, X_{B} = moles B/(moles B + moles A), a una presión P y una temperatura T; S^{A} es la solubilidad del compuesto C en el fluido A y S^{B} es la solubilidad del compuesto C en el fluido B. Los coeficientes \alpha y \beta de la Ecuación 1 describen la variación de S respecto X_{B}, siendo X_{B} un valor comprendido entre 0 y 1.
El rendimiento del procedimiento está en función del comportamiento de solubilidad del compuesto C en mezclas de fluido A y fluido B a una presión P y temperatura T y, por lo tanto, de los coeficientes \alpha y \beta de dicha aproximación que describe la variación de la solubilidad con X_{B}.
Así, se tiene una curva de solubilidad adecuada cuando se cumple simultáneamente que \alpha < 1, \beta > 0 y |\beta/\alpha| \geq 1 (véase Figura 2); o cuando simultáneamente 0\leq\alpha\leq1 y 0\leq\beta\leq1.
Cuando \alpha > 1, o \beta <0 no se cumplen los requisitos para llevar a cabo el procedimiento según la invención (véase Figura 3). Tampoco se tiene una curva de solubilidad adecuada cuando los parámetros \alpha y \beta de la Ecuación 1 que la describe, cumplen simultáneamente que \alpha<0, \beta > 0 y |\beta/\alpha| <1.
Es de destacar, que si bien se ha aproximado la función que describe la solubilidad de un compuesto C en una mezcla de disolvente a una función como la de la Ecuación 1, es evidente que dicha aproximación puede realizarse con otras funciones matemáticas que puedan describir dicha solubilidad.
Por otro lado, la evolución de la composición del sistema "compuesto C- fluido A-fluido B", a la presión P y temperatura T, a medida que aumenta X_{B} es lineal y puede expresarse mediante la Ecuación 2.
Ecuación 2[C] = -[C] ^{A} X_{B} + [C] ^{A}
donde [C]^{A} es la concentración inicial del compuesto C en el fluido A.
Cuando la concentración inicial [C]^{A} es inferior a S^{A} la intersección entre la recta representada por la Ecuación 2 y la curva de solubilidad descrita mediante la Ecuación 1 debe darse, para obtener un resultado óptimo, a un valor de X_{B} > 0,2, preferiblemente X_{B} > 0,4, siendo X_{B} la fracción molar del fluido B en la mezcla disolvente (fluido A + fluido B). (véase Figura 2).
Tal y como se muestra en la Figura 3, sobre la mezcla AC, en este caso disolución, de concentración [C]^{A} inferior a S^{A} a la temperatura T, al añadirse fluido B se producirá precipitación "salting out" antes de haber mezclado la cantidad suficiente de fluido B con la mezcla A para poder realizar el procedimiento de la invención.
Cuando la concentración inicial [C]^{A} es superior a S^{A} debe darse una primera intersección entre la recta representada por la Ecuación 2 y la curva de solubilidad descrita mediante la Ecuación 1 a un valor de X_{B} < 1, preferiblemente X_{B} < 0,9, siendo X_{B} la fracción molar del fluido B en la mezcla disolvente (fluido A + fluido B), para el caso óptimo (véase Figura 4). En el caso de una segunda intersección entre la Ecuación 1 y la Ecuación 2, a un valor de X_{B} superior al de la primera intersección, dicha intersección debe darse a valores de X_{B} > 0,2 preferiblemente X_{B} > 0,4, para el caso óptimo (véase Figura 5).
A partir de X_{B} > 0,2 se obtienen buenos rendimientos en la precipitación del compuesto C.
Ventajas del procedimiento de la presente invención respecto al estado de la técnica a) Respecto a las técnicas descritas en US5145684
En el procedimiento de la presente invención no se requieren los largos tiempos de procesado asociados a las técnicas descritas en dicho documento, (en donde los tiempos requeridos pueden llegar a ser de días). De hecho, un aspecto ventajoso del procedimiento de la presente invención es que la obtención de sistemas nano- y microdispersos no depende del tiempo de procesado sino de factores tales como la magnitud y la velocidad del descenso de la temperatura durante la etapa de despresurización y de la naturaleza de los fluidos utilizados.
Por otro lado, las técnicas de molienda descritas en dicho documento presentan problemas de contaminación de producto por abrasión, los cuales son intolerables en formulaciones activas tales como las farmacéuticas. De hecho, los procesos de molienda no son apropiados para la producción de sistemas nanodispersos con una distribución de tamaños estrecha, ya que al disminuir de manera progresiva el tamaño de partícula, es más difícil utilizar la energía mecánica aplicada en forma de fuerzas cavitacionales y de cizalla (necesarias en dichas técnicas para reducir el tamaño de las partículas), sin que se induzca, simultáneamente, la aglomeración de las partículas.
También existen problemas microbiológicos y de degradación de compuestos termolábiles que se superan mediante el proceso de la presente invención.
El procedimiento de la presente invención supera los inconvenientes indicados más arriba ya que no se requieren de fuerzas mecánicas para llegar al tamaño de partícula deseado, se trabaja en una atmósfera sin oxígeno y las condiciones de temperatura son más suaves.
Otro aspecto ventajoso del procedimiento de la presente invención es que cuando el compuesto C es un producto polimórfico, se consigue un sistema nanodisperso con una elevada pureza polimórfica, no existiendo, por lo tanto, riesgo de una transformación polimórfica no deseada durante el procesado.
b) Respecto a procedimientos basados en la técnica de "high-pressure homogenization"
En los procesos basados en la técnica "high-pressure homogenization" se requiere trabajar a presiones, como mínimo, del orden de 1500 bars, siendo necesarios, además, varios ciclos para obtener el tamaño de partícula deseado mientras que, el proceso de la presente invención, por un lado trabaja a presiones inferiores a los 100 bars y, por otro lado, consiste en un solo ciclo.
Además, en el caso de "high-pressure homogenization" el tamaño y calidad del sistema disperso resultante depende de las características del sólido antes de procesar, siendo necesario partir de un polvo lo mas fino posible (procedente de "Jet-Milled process", por ejemplo).
En el proceso de la invención esta dependencia no existe ya que la suspensión se forma a partir de una mezcla (disolución AB).
c) Respecto a técnicas de obtención de nanosuspensiones basadas en la precipitación de sistemas homogéneos
Estos métodos de obtención de nanosuspensiones se basan en el micromezclado en continuo de una disolución A que contiene el compuesto C y del fluido E. El caudal de fluido E es muy superior al de la disolución A. El fluido E es soluble en el disolvente A y actúa como anti-solvente sobre el compuesto C. Al micro-mezclarse la disolución A con grandes cantidades del fluido E, se produce una gran sobresaturación y la precipitación del compuesto C, el cual queda en forma de nanopartículas dispersadas en el fluido E.
En este procedimiento, el tamaño y la distribución de tamaños de la fase suspendida dependen, en gran medida, de la eficiencia del mezclado entre el fluido E y la disolución A. En otras palabras, el tamaño de la fase dispersa depende de la sobresaturación creada durante el mezclado de A y E, siendo necesaria una relación de disolución A/fluido E elevada. Como consecuencia, las suspensiones coloidales así obtenidas son muy poco concentradas, ya que la proporción de fluido E respecto a la disolución A es muy elevada, con lo que son necesarios procesos de evaporación posteriores para obtener suspensiones más concentradas.
Ventajosamente, en el procedimiento de la presente invención la separación de fases se produce por el gran enfriamiento, rápido y extremadamente homogéneo, de la disolución AB al ser despresurizada. Este enfriamiento, provoca un aumento idealmente homogéneo de la sobresaturación de la disolución, y la precipitación de las nanopartículas. En el proceso de la presente invención la proporción entre disolución A y fluido E no es determinante del tamaño de la fase dispersa. Así pues mediante el proceso de la invención es posible obtener directamente sistemas dispersos de elevada concentración sin necesidad de procesos posteriores de evaporación de disolvente.
d) Respecto a técnicas basadas en fluidos comprimidos
En el documento WO9965469 se describe un procedimiento en donde se lleva a cabo una rápida expansión de una disolución del compuesto a suspender en un fluido comprimido (proceso RESS) sobre una disolución acuosa. Se pueden utilizar tensioactivos tanto en la fase de gas comprimido como en la fase acuosa. Las presiones necesarias para poder solubilizar cantidades significativas del producto a suspender en el gas licuado acostumbran a ser superiores a 200 bares y por tanto también superiores a las presiones utilizadas en el procedimiento de la presente invención (inferiores a 100 bars).
Además, en dicho documento el agua solo actúa como medio de dispersión de las partículas formadas en la despresurización de la disolución de gas comprimido. En el procedimiento de acuerdo con la presente invención, el disolvente E (agua), además de actuar como medio de dispersión, realiza una acción de agente interruptor brusco del fenómeno de cristalización que se está dando durante la despresurización de la disolución AB. Esta acción influye decisivamente en la reducción del crecimiento cristalino de las partículas formadas.
Por otro lado, en el documento WO9714407 se describe la preparación de sistemas dispersos mediante la despresurización de una disolución del compuesto a suspender en un fluido supercrítico sin tensioactivo, realizada sobre agua con tensioactivo. Además, también incluye la utilización del método PCA basado en la precipitación por efecto anti-solvente de un fluido supercrítico sobre una disolución de un compuesto en un disolvente convencional. Concretamente, esta disolución se inyecta en un reactor que contiene el fluido supercrítico, dándose la precipitación del compuesto y llevándose a cabo su colección y estabilización en una disolución acuosa con tensioactivo. El tamaño de la fase dispersa depende de la eficiencia de mezclado entre la disolución y el fluido supercrítico.
En la presente invención la -distribución- de tamaño de la fase dispersa viene determinado por el descenso de temperatura de la disolución AB durante su despresurización, el cual es idealmente homogéneo, proporcionado distribuciones de tamaño estrechas.
Una ventaja del procedimiento de la presente invención es la utilización de valores de presión inferiores a los correspondientes a las anteriores técnicas. Otra ventaja es la posibilidad de incorporar un aditivo (p.e. un tensioactivo) en la disolución AB que contiene el compuesto a procesar. Además, en el procedimiento de la presente invención el fluido E actúa como un interruptor brusco del proceso de cristalización.
Ventajosamente, el procedimiento de la presente invención permite obtener, además, sistemas micro y nanodispersos de productos de baja solubilidad en fluidos supercríticos.
Descripción de las figuras
La figura 1 muestra la distribución de tamaños de la fase dispersa correspondiente a una nanosuspensión producida según el procedimiento de la invención.
La figura 2 muestra la variación de la solubilidad (S; línea continua) de un compuesto C con la composición del disolvente (fluido A y fluido B), a una presión P y temperatura T, con los valores de los coeficientes de la Ecuación 1 (en este caso \alpha <1; \beta >0;. |\beta/\alpha|\geq1) que permiten llevar a cabo el procedimiento según la invención. Variación de la concentración del compuesto C ([C], línea discontinua) con la adición de fluido B sobre la mezcla inicial A, partiendo de un valor de ([C]^{A}<S^{A}).
La figura 3 muestra la variación de la solubilidad (S; línea continua) de un compuesto C con la composición del disolvente (fluido A y fluido B), a una presión P y temperatura T, con los valores del los coeficientes de la Ecuación 1 (en este caso \alpha>1) para los cuales no puede realizarse un procedimiento de acuerdo con la invención. Variación de la concentración del compuesto C ([C], línea discontinua) con la adición de fluido B sobre la mezcla inicial A.
La figura 4 muestra la variación de la solubilidad (S; línea continua) de un compuesto C con la composición del disolvente (fluido A y fluido B), a una presión P y temperatura T, con los valores de los coeficientes de la Ecuación 1 (en este caso \alpha<1; \beta >0 ; |\beta/\alpha|\geq1) que permiten llevar a cabo el procedimiento según la invención. Variación de la concentración del compuesto C ([C], línea discontinua) con la adición de fluido B sobre la mezcla inicial A, partiendo de un valor de ([C]^{A} >S^{A}).
La figura 5 muestra la variación de la solubilidad (S; línea continua) de un compuesto C con la composición del disolvente (fluido A y fluido B), a una presión P y temperatura T, con los valores de los coeficientes de la Ecuación 1 (en este caso \alpha<1; \beta >0; |\beta/\alpha| \geq1) que permiten llevar a cabo el procedimiento según la invención. Variación de la concentración del compuesto C ([C], línea discontinua) con la adición de fluido B sobre la mezcla inicial A, partiendo de un valor de ([C]^{A} >S^{A}).
La figura 6 muestra una instalación para llevar a cabo el procedimiento de la invención. Dicho equipo comprende un depósito 1 que contiene el fluido B conectado a una bomba 3 que suministra dicho fluido a alta presión. La adición del fluido B sobre el reactor de mezclado 7, donde se encuentra la mezcla A puede realizarse por la parte superior a través de las válvulas 4 y 6, o bien por la parte inferior a través de las válvulas 4 y 5. A través de la válvula 9 se controla la adición, al reactor de mezclado 7, de un gas inerte que se encuentra en un depósito 8. La mezcla a presión P pasa al filtro 11 a través de la válvula 10, donde se procede a una primera filtración a presión P.
Dicho filtro no es necesario para llevar a cabo el procedimiento de la presente invención, pero su utilización puede ser ventajosa con el fin de eliminar posibles residuos sólidos.
A la salida del filtro 11 y al pasar por la válvula 12, la disolución AB sufre una despresurización rápida, mezclándose en continuo con un fluido E (que se encuentra en el depósito 14) el cual se suministra mediante una bomba 13 y recogiéndose en el recipiente 15 la dispersión obtenida.
La figura 7 indica la composición de la mezcla "colesterol-acetona-CO_{2}" a 100 bars y 35ºC justamente antes de la despresurización, ejemplo 1, respecto a la curva de solubilidad del colesterol en mezclas de acetona-CO_{2} a 100 bars y 35ºC. Al ajustar la curva de solubilidad representada en la Figura a la Ecuación 1 se obtuvieron los siguientes valores: \alpha = 0,1; \beta = 1,9.
La figura 8 corresponde al análisis, mediante la técnica de dispersión láser, de la distribución de tamaños de la fase dispersa de la suspensión obtenida en el ejemplo 1.
La figura 9 indica la composición de la mezcla "solvent blue 35-acetona-CO_{2}" a 100 bars y 25ºC justamente antes de la despresurización, ejemplo 2, respecto a la curva de solubilidad del "solvent blue 35" en mezclas de acetona-CO_{2} a 100 bars y 25ºC. Al ajustar la curva de solubilidad representada en la Figura a la Ecuación 1 se obtuvieron los siguientes valores: \alpha = 0,3; \beta = 1,5.
La figura 10 corresponde al análisis, mediante la técnica de dispersión láser, de la distribución de tamaños de la fase dispersa de la suspensión obtenida en el ejemplo 2.
La figura 11 indica la composición de la mezcla "solvent blue 35-acetona- CO_{2}" a 100 bars y 25ºC justamente antes de la despresurización, ejemplo 3, respecto a la curva de solubilidad del "solvent blue 35" en mezclas de acetona-CO_{2} a 100 bars y 25ºC. Al ajustar la curva de solubilidad representada en la Figura a la Ecuación 1 se obtuvieron los siguientes valores: \alpha = 0,3; \beta = 1,5.
La Figura 12 corresponde a un análisis, mediante la técnica de dispersión láser, de la distribución de tamaños de la fase dispersa de la suspensión obtenida en el ejemplo 3.
La Figura 13 indica la composición de la mezcla "colesterol-acetona-CO_{2}" a 100 bars y 35ºC justamente antes de la despresurización, ejemplo 4, respecto a la curva de solubilidad del colesterol en mezclas de acetona-CO_{2} a 100 bars y 35ºC. Al ajustar la curva de solubilidad representada en la Figura a la Ecuación 1 se obtuvieron los siguientes valores: \alpha = 0,1; \beta = 1,9.
La Figura 14 corresponde a un análisis, mediante la técnica de dispersión láser, de la distribución de tamaños de la fase dispersa de la suspensión obtenida en el ejemplo 4.
La Figura 15 indica la composición de la mezcla "colesterol-acetona-CO_{2}" a 100 bars y 35ºC justamente antes de la despresurización, ejemplo 5, respecto a la curva de solubilidad del colesterol en mezclas de acetona-CO_{2} a 100 bars y 35ºC. Al ajustar la curva de solubilidad representada en la Figura a la Ecuación 1 se obtuvieron los siguientes valores: \alpha = 0,1; \beta = 1,9.
La Figura 16 corresponde a un análisis, mediante la técnica de dispersión láser, de la distribución de tamaños de la fase dispersa de la suspensión obtenida en el ejemplo 5.
La Figura 17 indica la composición de la mezcla "colesterol-acetona-CO_{2}" a 100 bars y 35ºC justamente antes de la despresurización, ejemplo 6, respecto a la curva de solubilidad del colesterol en mezclas de acetona-CO_{2} a 100 bars y 35ºC. Al ajustar la curva de solubilidad representada en la Figura a la Ecuación 1 se obtuvieron los siguientes valores: \alpha = 0,1; \beta = 1,9.
La Figura 18 corresponde a un análisis, mediante la técnica de dispersión láser, de la distribución de tamaños de la fase dispersa de la suspensión obtenida en el ejemplo 6.
La Figura 19 corresponde a un análisis mediante la técnica de dispersión láser, de la distribución de tamaños de la fase dispersa de la suspensión obtenida en el ejemplo 7.
Realización preferida de la presente invención
A continuación se detalla una realización preferida del procedimiento de la invención realizada en el equipo esquematizado en la Figura 6.
1. Introducción en el reactor de mezclado (7), a una temperatura T, de una cierta cantidad (V_{i}) de una mezcla AC del compuesto C en un fluido A, siendo el fluido A un disolvente polar, apolar o una mezcla de ambos, como, por ejemplo, acetona, agua, metanol, etanol, acetato de etilo, tolueno, etc. El fluido A preferentemente contiene uno o más aditivos como, por ejemplo, polisorbatos, CTAB, AOT, PEGs, lecitina, palmitato de ascorbilo, así como otros tensioactivos iónicos o no iónicos.
2. Formación en el reactor (7) de una disolución AB líquida, a una presión P y temperatura T, mediante la adición sobre la mezcla AC de un fluido B, líquido o supercrítico, por ejemplo CO_{2}, etano, propano, hidroclorofluorocarbonos (como p.e. HCFC-2) o hidrofluorocarbonos (p.e. HCF-134A), el cual es gas a presión atmosférica y es miscible con el fluido A a la presión P. La adición del fluido B se realiza, a través de la bomba (3), o bien por la parte inferior del reactor (7) manteniendo las válvulas (4) y (5) abiertas, y todas las demás cerradas, o bien a través de la parte superior del reactor (7) manteniendo las válvulas (4) y (6) abiertas, y todas las demás cerradas. La adición finaliza cuando en el reactor 7, se alcanza la presión P.
3. Abertura de la válvula (10), para establecer conexión entre el reactor (7) y el filtro (11), el cual ha sido previamente presurizado a la presión P, manteniendo todas las demás válvulas cerradas.
4. Abertura gradual de la válvula (12), con la consiguiente despresurización de la disolución AB. La presión P dentro del reactor (7) se mantiene constante mediante la adición constante de N_{2} a través de las válvulas (9) y (6). La mezcla despresurizada se mezcla en continuo con un fluido E, siendo el fluido E agua o un disolvente orgánico o mezclas de estos, generalmente agua. El fluido E, el cual puede contener o no aditivos, se suministra al sistema a través de la bomba (13). En el filtro (11), se realiza una filtración a la presión P y se recoge el posible precipitado formado durante la mezcla de la mezcla A con el fluido B. En el recipiente (15) se recoge la dispersión obtenida.
5. Una vez finalizada la despresurización de la disolución AB, se despresuriza todo el equipo a través de la válvula (12).
Ejemplos Ejemplo 1 Obtención de una nanosuspensión de colesterol en agua mediante el proceso de la invención. (En presencia de tensioactivo Tween 80 en el fluido E inicial, en este ejemplo agua)
En el reactor de mezclado (7) de 2 L de capacidad, se introducen 1240 mL de una disolución del compuesto colesterol en acetona con una concentración relativa a la saturación del 90%. Sobre esta disolución se adiciona CO_{2} con un caudal de 7Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los 100 bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el proceso a 35ºC. La nueva mezcla colesterol -acetona-CO_{2} se deja estabilizar a 100 bar y 35ºC durante 10 minutos (véase Figura 7). Se cierra el suministro de CO_{2} y se inicia la adición de N_{2} por la parte superior del reactor a través de la válvula (6) manteniendo la presión y la temperatura constantes. La despresurización de la disolución, con la consiguiente rápida evaporación del CO_{2} y el brusco enfriamiento de la disolución, de forma homogénea en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula (12). Este gran descenso de temperatura, brusco y extremadamente homogéneo causa la precipitación del colesterol en forma de partículas finamente divididas, las cuales quedan suspendidas en la mezcla despresurizada. Tal y como se muestra en la Figura 6, la mezcla despresurizada se mezcla de manera continua con un caudal de 1,5 L/min de agua que contienen un 1% en peso de tensioactivo Tween 80, obteniéndose una nanosuspensión de colesterol en agua que se recoge en el colector (15). La distribución de tamaños de partícula, en % en volumen, de la fase sólida de la suspensión obtenida tiene una mediana de 0,3 \mum, con una desviación estándar de 0,2 \mum (véase Figura 8). Un 9% del sólido tiene un diámetro de partícula por debajo de 0,1 \mum, un 90% del precipitado por debajo de 0,50 \mum y un 98,8% por debajo de 1 \mum. La suspensión obtenida es estable según el método descrito en la enciclopedia Ullmann (4th Edition, 2, 205), en el cual se considera que una dispersión es estable si no se observa separación de fases al someterla a una centrifugación de 300 rpm durante 30 minutos. El rendimiento del proceso es del 76%.
Ejemplo 2 Obtención de una nanosuspensión de colorante Solvent Blue 35 en agua mediante el proceso de la invención. (En presencia de tensioactivo Tween 80 en el fluido E inicial, en este ejemplo agua)
En el reactor de mezclado (7) de 2 L de capacidad, de la configuración esquematizada en la Figura 6, se introducen 590 mL de una disolución del colorante "solvent blue 35" en acetona con una concentración relativa a la saturación del 80%. Sobre esta disolución se adiciona CO_{2} con un caudal de 7Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los 100 bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el proceso a 25ºC. La nueva mezcla "solvent blue 35"-acetona-CO_{2} se deja estabilizar a 100 bar y 25ºC durante 10 minutos (véase figura 9). Se cierra el suministro de CO_{2} y se inicia la adición de N_{2} por la parte superior del reactor a través de la válvula (6) manteniendo la presión y la temperatura constantes. La despresurización de la disolución, con la consiguiente rápida evaporación del CO_{2} y el brusco enfriamiento de la disolución, de forma homogénea en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula (12). Este gran descenso de temperatura, brusco y extremadamente homogéneo causa la precipitación del colorante solvent blue 35 en forma de partículas finamente divididas, las cuales quedan suspendidas en la mezcla despresurizada. Tal y como se muestra en la Figura 6, la mezcla despresurizada se mezcla de manera continua con un caudal de 1,5 L/min de agua que contienen un 1% en peso de tensioactivo Tween 80, obteniéndose una nanosuspensión de colorante solvent blue 35 en agua que se recoge en el colector (15). La distribución de tamaños de partícula, en % en volumen, de la fase sólida de la suspensión obtenida tiene una mediana de 0,8 \mum, con una desviación estándar de 0,9 \mum (véase Figura 10). Un 65,4% del precipitado tiene un diámetro de partícula por debajo de 1 \mum y un 90% por debajo de 2,0 \mum. La suspensión fue estable según el método descrito en enciclopedia Ullmann, en donde se considera que una dispersión es estable si no se observa separación de fases al someterla a una centrifugación de 300 rpm durante 30 minutos. El rendimiento del proceso es del 87%.
Ejemplo 3 Obtención de una microsuspensión de colorante Solvent Blue 35 en agua mediante el proceso de la invención. Partiendo de una mezcla inicial A en forma de suspensión
En este ejemplo se ilustra la obtención de una suspensión mediante el proceso de la invención, en el cual la concentración inicial de compuesto C en la mezcla AC [C]^{A} es superior a S^{A}.
En el reactor de mezclado (7) de 2 L de capacidad, de la configuración esquematizada en la Figura 6, se introducen 1636 mL de una suspensión del colorante "solvent blue 35" en acetona con una concentración relativa a la saturación del 114%. Sobre esta disolución se adiciona CO_{2} con un caudal de 7 Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los 100 bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el proceso a 25ºC. La nueva mezcla "solvent blue 35"-acetona-CO_{2} se deja estabilizar a 100 bar y 25ºC durante 10 minutos (véase Figura 11). Se cierra el suministro de CO_{2} y se inicia la adición de N_{2} por la parte superior del reactor a través de la válvula 6 manteniendo la presión y la temperatura constantes. La despresurización de la disolución, con la consiguiente rápida evaporación del CO_{2} y el brusco enfriamiento de la disolución, de forma homogénea en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula (12). Este gran descenso de temperatura, brusco y extremadamente homogéneo causa la precipitación del colorante solvent blue 35 en forma de partículas finamente divididas, las cuales quedan suspendidas en la mezcla despresurizada. Tal y como se muestra en la Figura 6, la mezcla despresurizada se mezcla de manera continua con un caudal de 1,5 L/min de agua que contienen un 1% en peso de tensioactivo Tween 80, obteniéndose una nanosuspensión de colorante solvent blue 35 en agua que se recoge en el colector 15. La distribución de tamaños de partícula, en % en volumen, de la fase sólida de la suspensión obtenida tiene una mediana de 2,6 \mum, con una desviación estándar de 3,2 \mum (véase Figura 12). Un 23% del precipitado tiene un diámetro de partícula por debajo de 1 \mum y un 90% por debajo de 9,1 \mum. La suspensión fue estable según el método descrito en la enciclopedia Ullmann, en donde se considera que una dispersión es estable si no se observa separación de fases al someterla a una centrifugación de 300 rpm durante 30 minutos. El rendimiento del proceso es del 80%.
Ejemplo 4 Obtención de una nanosuspensión de colesterol en agua mediante el proceso de la invención. (En presencia de tensioactivo CTAB en el fluido E inicial, en este caso agua)
En el reactor de mezclado (7) de 2 L de capacidad, de la configuración esquematizada en la Figura 6, se introducen 1240 mL de una disolución del compuesto colesterol en acetona con una concentración relativa a la saturación del 90%. Sobre esta disolución se adiciona CO_{2} con un caudal de 7 Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los 100bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el proceso a 35ºC. La nueva mezcla colesterol -acetona-CO_{2} se deja estabilizar a 100 bar y 35ºC durante 10 minutos (véase Figura 13). Se cierra el suministro de CO_{2} y se inicia la adición de N_{2} por la parte superior del reactor a través de la válvula (6) manteniendo la presión y la temperatura constantes. La despresurización de la disolución, con la consiguiente rápida evaporación del CO_{2} y el brusco enfriamiento de la disolución, de forma homogénea en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula (12). Este gran descenso de temperatura, brusco y extremadamente homogéneo causa la precipitación del colesterol en forma de partículas finamente divididas, las cuales quedan suspendidas en la mezcla despresurizada. Tal y como se muestra en la Figura 6, la mezcla despresurizada se mezcla de manera continua con un caudal de 1,5 L/min de agua que contiene un 0,4% en peso del tensioactivo catiónico CTAB, obteniéndose una nanosuspensión de colesterol en agua que se recoge en el colector (15). La distribución de tamaños de partícula, en % en volumen, de la fase sólida de la suspensión obtenida tiene una mediana de 0,13 \mum, con una desviación estándar de 0,04 \mum (véase Figura 14). Un 25% del sólido tiene un diámetro de partícula por debajo de 0,1 \mum, un 75% del precipitado por debajo de 0,16 \mum y un 90% por debajo de 0,2 \mum La suspensión fue estable según el método descrito en la enciclopedia Ullmann, en donde se considera que una dispersión es estable si no se observa separación de fases al someterla a una centrifugación de 300 rpm durante 30 minutos. El rendimiento del proceso es del 75%.
Ejemplo 5 Obtención de una nanosuspensión de colesterol en agua mediante el proceso de la invención. (En presencia de tensioactivo CTAB en el fluido E inicial, en este caso agua, de la misma manera que en el Ejemplo 4, pero con una fracción molar de CO_{2} en la disolución AB inferior que en el ejemplo 4)
En el reactor de mezclado (7) de 2 L de capacidad, de la configuración esquematizada en la Figura 6, se introducen 1550 mL de una disolución del compuesto colesterol en acetona con una concentración relativa a la saturación del 90%. Sobre esta disolución se adiciona CO_{2} con un caudal de 7 Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los 100 bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el proceso a 35ºC. La nueva mezcla colesterol -acetona-CO_{2} se deja estabilizar a 100 bar y 35ºC durante 10 minutos (véase Figura 15). Se cierra el suministro de CO_{2} y se inicia la adición de N_{2} por la parte superior del reactor a través de la válvula (6) manteniendo la presión y la temperatura constantes. La despresurización de la disolución, con la consiguiente rápida evaporación del CO_{2} y el brusco enfriamiento de la disolución, de forma homogénea en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula (12). Este gran descenso de temperatura, brusco y extremadamente homogéneo causa la precipitación del colesterol en forma de partículas finamente divididas, las cuales quedan suspendidas en la mezcla despresurizada. Tal y como se muestra en la Figura 6, la mezcla despresurizada se mezcla de manera continua con un caudal de 1,5 L de agua que contienen un 0,4% en peso del tensioactivo catiónico CTAB, obteniéndose una nanosuspensión de colesterol en agua que se recoge en el colector (15). La distribución de tamaños de partícula, en % en volumen, de la fase sólida de la suspensión obtenida tiene una mediana de 0,13 \mum, con una desviación estándar de 0,07 \mum (véase Figura 16). Un 22% del sólido tiene un diámetro de partícula por debajo de 0,1 \mum, un 90% del precipitado por debajo 0,22 \mum y un 100% por debajo de 1 \mum. La suspensión fue estable según el método descrito en la enciclopedia Ullmann, en donde se considera que una dispersión es estable si no se observa separación de fases al someterla a una centrifugación de 300 rpm durante 30 minutos. El rendimiento del proceso es del 72%.
Ejemplo 6 Obtención de una nanosuspensión de colesterol en agua mediante el proceso de la invención. (En presencia de tensioactivo CTAB tanto en la disolución A inicial, en este caso colesterol en acetona, como en el fluido E inicial, en este caso agua)
En el reactor de mezclado (7) de 2 L de capacidad, de la configuración esquematizada en la Figura 6, se introducen 1240 mL de una disolución del compuesto colesterol en acetona con una concentración relativa a la saturación del 90% y con una concentración del 2% de tenso-activo CTAB. Sobre esta disolución se adiciona CO_{2} con un caudal de 7 Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los 100 bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el proceso a 35ºC. La nueva mezcla colesterol -acetona-CO_{2} se deja estabilizar a 100 bar y 35ºC durante 10 minutos (véase Figura 17). Se cierra el suministro de CO_{2} y se inicia la adición de N_{2} por la parte superior del reactor a través de la válvula (6) manteniendo la presión y la temperatura constantes. La despresurización de la disolución, con la consiguiente rápida evaporación del CO_{2} y el brusco enfriamiento de la disolución, de forma homogénea en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula (12). Este gran descenso de temperatura, brusco y extremadamente homogéneo causa la precipitación del colesterol en forma de partículas finamente divididas, las cuales quedan suspendidas en la mezcla despresurizada. Tal y como se muestra en la Figura 6, la mezcla despresurizada se mezcla de manera continua con un caudal de 1,5 L/min de agua que contienen un 0,4% en peso del tensioactivo catiónico CTAB, obteniéndose una nanosuspensión de colesterol en agua que se recoge en el colector (15). La distribución de tamaños de partícula, en % en volumen, de la fase sólida de la suspensión obtenida tiene una mediana de 0,1 \mum, con una desviación estándar de 0,05 \mum (véase Figura 18). Un 48% del sólido tiene un diámetro de partícula por debajo de 0,1 \mum, un 90% del precipitado por debajo 0,21 \mum y un 100% por debajo de 1 \mum La suspensión fue estable según el método descrito en la enciclopedia Ullmann, en donde se considera que una dispersión es estable si no se observa separación de fases al someterla a una centrifugación de 300 rpm durante 30 minutos. El rendimiento del proceso es del 60%.
Ejemplo 7 Obtención de una nanosuspensión de colesterol en agua en presencia de tensioactivo CTAB en el fluido E inicial, en este caso agua
El presente ejemplo es equivalente al ejemplo 5, pero en este caso en lugar de mezclar de manera continua el sistema despresurizado y la fase acuosa, después de la válvula (12), la mezcla despresurizada se recoge directamente sobre el total de la fase acuosa que se encuentra en el colector (15).
En el reactor de mezclado (7) de 2 L de capacidad, de la configuración esquematizada en la Figura 6, se introducen 1240 mL de una disolución del compuesto colesterol en acetona con una concentración relativa a la saturación del 90%. Sobre esta disolución se adiciona CO_{2} con un caudal de 7 Kg/h hasta que la presión del reactor (7) alcanza los 100 bar. La temperatura se mantiene constante durante todo el proceso a 35ºC. La nueva mezcla colesterol-acetona-CO_{2} se deja estabilizar a 100 bar y 35ºC durante 10 minutos. Se cierra el suministro de CO_{2} y se inicia la adición de N_{2} por la parte superior del reactor a través de la válvula (6) manteniendo la presión y la temperatura constantes. La despresurización de la disolución, con la consiguiente rápida evaporación del CO_{2} y el brusco enfriamiento de la disolución de forma homogénea en todos sus puntos, se produce al abrir la válvula (12). Este gran descenso de temperatura, brusco y extremadamente homogéneo causa la precipitación del colesterol en forma de partículas finamente divididas, las cuales quedan suspendidas en la mezcla despresurizada. Después de la válvula (12), se recoge la mezcla despresurizada en el colector (15), donde se han introducido previamente 11 litros de agua que contienen un 0,4% en peso del tensoactivo catiónico CTAB, obteniéndose una nanosupensión de colesterol en agua.
La distribución de tamaños de partícula, en % en volumen, de la fase sólida de la suspensión obtenida tiene una mediana de 0,2 \mum, con una desviación estándar de 2,9 \mum (véase Figura 19). Un 19% del sólido tiene un diámetro de partícula por debajo de 0,1 \mum, un 72% del precipitado por debajo 1 \mum y un 90% por debajo de 4,7 \mum. La suspensión fue estable según el método descrito en la enciclopedia Ullmann, en donde se considera que una dispersión es estable si no se observa separación de fases al someterla a una centrifugación de 300 rpm durante 30 minutos. El rendimiento del proceso es del 78%.

Claims (22)

1. Procedimiento para la obtención de sistemas micro- y nanodispersos que comprende las etapas de:
a) Disolver o suspender un compuesto C, en un fluido A, para obtener una mezcla A, en forma de disolución o dispersión;
b) Termostatizar dicha mezcla A a una temperatura comprendida entre -50ºC y 200ºC;
c) Añadir a la mezcla A un fluido B hasta alcanzar una presión P, pudiendo estar inicialmente e indistintamente la mezcla A y el fluido B bajo presión;
caracterizado por el hecho de que en dicha etapa (c) tiene lugar la formación de una disolución AB y por el hecho de que comprende, a continuación:
d) Reducir la presión de la disolución AB a una presión inferior o igual a 100 bars, produciéndose un descenso de temperatura idealmente homogéneo en toda la mezcla que da lugar a un aumento de la sobresaturación, de manera que se produce la separación del compuesto C en forma de sólido o líquido con tamaño micro-, submicro- o nanoscópico; y a continuación,
e) Añadir un fluido E, en el cual es miscible el fluido A y en el que el compuesto C es parcial o totalmente insoluble a presión atmosférica, actuando dicho fluido E como agente interruptor de la cristalización.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado por el hecho de que dicho fluido A contiene sólidos en suspensión.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado por el hecho de que los sistemas micro- y/o nanodispersos obtenidos, son liposomas, emulsiones o suspensiones.
4. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado por el hecho de que el fluido A y/o el fluido E comprende por lo menos un aditivo.
5. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2 caracterizado por el hecho de que dicho aditivo se selecciona entre emulsionantes, agentes tensioactivos iónicos o no iónicos, agentes de superficie, estabilizantes y protectores de coloides.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 caracterizado por el hecho de que dicho aditivo se selecciona entre polisorbatos, los polietilenglicoles, poloxámero, palmitato de ascorbilo, lecitina, bromuro hexadeciltrimetilamonio (CTAB) y dioctil sulfosuccionato de sodio (AOT).
7. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado por el hecho de que el fluido A restante en la dispersión resultante de la etapa (e) se elimina mediante separación.
8. Procedimiento según la reivindicación 7 caracterizado por el hecho de que dicha separación se lleva a cabo mediante evaporación.
9. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado por el hecho de que dicho compuesto C es una sustancia o mezcla de sustancias sólidas o líquidas parcial o totalmente insoluble en el fluido E y es susceptible de ser dispersada en dicho fluido E.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 9 caracterizado por el hecho de que dicho compuesto C se selecciona entre un fármaco, explosivo, colorante, pigmento, cosmético, polímero, catalizador, producto químico para la agricultura u otra sustancia susceptible de ser dispersada en el fluido E.
11. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado por el hecho de que dicho fluido A es miscible con el fluido B, a la presión P, y con el fluido E.
12. Procedimiento según la reivindicación 11 caracterizado por el hecho de que dicho fluido A es un disolvente polar, apolar o una mezcla de ambos.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11-12 caracterizado por el hecho de que dicho fluido A se selecciona de entre acetona, agua, metanol, etanol, acetato de etilo, tolueno o sus mezclas.
14. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado por el hecho de que dicho fluido B es un fluido líquido o supercrítico que se comporte como tal a una presión P y temperatura T; sea además gas a presión atmosférica; sea miscible con el fluido A, la mezcla A o sólo con la mezcla A, ya sea dispersión o disolución, a una presión P y temperatura T tales que permitan obtener una disolución AB.
15. Procedimiento según la reivindicación 14 caracterizado por el hecho de que dicho fluido B se selecciona entre CO_{2}, etano, propano, hidroclorofluorocarbonos y hidrofluorocarbonos.
16. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicho fluido E es un disolvente polar, apolar o una mezcla de ambos.
17. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que durante la etapa (d) se adiciona un gas inerte a la disolución AB resultante de la etapa (c).
18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por el hecho de que cuando se despresuriza la disolución AB que comprende el compuesto C, el descenso de temperatura experimentado causa una bajada de la solubilidad del compuesto C en el disolvente A de al menos un orden de magnitud.
19. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado por el hecho de que el comportamiento de solubilidad del compuesto C en mezclas de fluido A y fluido B, a la presión P y temperatura T, se aproxima a una función matemática del tipo:
Ecuación 1S = S^{A} \cdot (1 - X_{B})^{(\alpha + \beta X_{B})} + S^{B}X_{B}
en donde
S es la solubilidad del compuesto C, expresada en moles de C por moles de disolvente;
X_{B} es la fracción molar del fluido B en la mezcla disolvente (fluido A más fluido B) a una presión P y una temperatura T;
S^{A} es la solubilidad del compuesto C en el fluido A;
S^{B} es la solubilidad del compuesto C en el fluido B;
en donde se cumple simultáneamente que \alpha<1, \beta>0 y |\beta/\alpha| \geq 1; o cuando simultáneamente 0\leq\alpha\leq1 y 0\leq\beta\leq1.
20. Sistema micro- o nanodisperso obtenible mediante un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
21. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado por el hecho de que dicha mezcla A se termostatiza a una temperatura comprendida entre 10ºC y 70ºC, más preferiblemente a una temperatura comprendida entre 20ºC y 50ºC.
22. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado por el hecho de que en dicha etapa d) se reduce la presión de la disolución AB a una presión inferior o igual a 20 bars, preferiblemente inferior o igual a 1 bar.
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