ES2312996T3 - Proceso de solidificacion con antidisolvente. - Google Patents

Abstract

Proceso de solidificación con antidisolvente para preparar una composición sólida que comprende al menos un compuesto orgánico o inorgánico, en el que un medio líquido que comprende al menos un compuesto orgánico o inorgánico disuelto se fuerza a través de una membrana que está situada en un módulo de membrana hacia uno o más antidisolventes o en el que uno o más antidisolventes se fuerzan a través de una membrana que está situada en un módulo de membrana hacia un medio líquido que comprende al menos un compuesto orgánico o inorgánico, con lo que el proceso se realiza como un proceso continuo y con lo que la membrana tiene poros de hasta 3 mum y la forma de la membrana se selecciona entre tubos, fibras o bobinados espirales, produciendo una composición que comprende partículas sólidas que comprenden dicho compuesto o compuestos orgánicos y/o inorgánicos.

Description

Proceso de solidificación con antidisolvente.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un proceso para la solidificación de compuestos orgánicos o inorgánicos usando una nueva técnica de solidificación con antidisolvente.

Antecedentes de la invención

En la industria, la solidificación es una técnica usada a menudo para la purificación de compuestos orgánicos o inorgánicos, ya que, en general, la solidificación requiere menor energía que otros procesos de separación. La mayoría de las aplicaciones industriales implican la solidificación de un compuesto a partir de una solución mediante refrigeración directa o indirecta de dicha solución y/o mediante evaporación de parte del disolvente para efectuar la solidificación. Por ejemplo, muchas sales inorgánicas se preparan industrialmente a partir de soluciones acuosas producidas disolviendo una fuente natural de la sal en agua. La sal normalmente se obtiene cristalizándola a partir de la solución acuosa por la evaporación del agua, lo que generalmente se consigue usando un evaporador de múltiples efectos o evaporadores de recomprensión de vapor. Sin embargo, dichos procesos de evaporación son energéticamente intensos.
Si la separación de la sal del agua pudiera hacerse sin vaporizar el agua, sería posible un ahorro sustancial de energía.

Otro método para la solidificación de composiciones orgánicas o inorgánicas es mediante un proceso de solidificación con antidisolvente. En un proceso con antidisolvente el compuesto a solidificar se obtiene mediante la adición de un antidisolvente a un disolvente que comprende dicho compuesto, o viceversa. De esta manera, se induce la solidificación del compuesto. Posteriormente, si así se desea, se puede filtrar el compuesto obtenido a partir de la mezcla de reacción. Cuando el compuesto precipita en forma de cristales, el método se denomina en general cristalización con antidisolvente.

La cristalización con antidisolvente puede ser una alternativa de ahorro energético para los procesos de cristalización por evaporación empleados generalmente, especialmente para la producción de sales inorgánicas. Sin embargo, un inconveniente de dichos métodos con antidisolvente es que, debido a la gran supersaturación que implican, las impurezas tienden a precipitar junto con el producto. También, en la cristalización con antidisolvente de la técnica anterior, se observa a menudo la existencia de aglomerados o inestabilidades morfológicas, ya que estas formas de crecimiento son sensibles al atrapamiento en aguas madre. Dentro de los aglomerados, los huecos, se rellenarán con aguas madre. Por lo tanto, normalmente se necesitan etapas de lavado adicional o recristalizaciones para obtener productos con la pureza deseada.

Otro inconveniente de los procesos con antidisolvente convencionales es que el tamaño de partícula de los productos obtenidos puede variar ampliamente, debido a la geometría del recipiente y a la velocidad y ubicación de la adición del antidisolvente. Por ejemplo, cuando se aumenta de escala dicho proceso, o cuando se realizan cambios en el establecimiento del proceso, se puede obtener un producto diferente, porque las circunstancias del proceso han cambiado. Especialmente para procesos a escala industrial, la falta de reproducibilidad y solidez de dicho proceso con antidisolvente pueden ser problemáticos.

Para muchas aplicaciones industriales, el tamaño de partícula de los compuestos solidificados es muy importante, ya que influye, entre otros, en la velocidad de solución y la estabilidad de almacenamiento de un compuesto. Por lo tanto, intentar controlar el tamaño de partícula final del compuesto ha sido el contenido de muchos temas de investigación. Este tema es de particular interés en el área de desarrollo de productos farmacéuticos. La distribución del tamaño de partícula es importante cuando se quieren obtener productos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo respecto a la uniformidad de contenido en las formas de dosificación y respecto a la velocidad de solución de formas sólidas de dosificación. Por ejemplo, en formas de dosificación de baja dosis puede ser difícil obtener una buena homogeneidad si el tamaño de partícula es demasiado grande. Además, un tamaño grande de partícula hace que el compuesto farmacéutico sea difícil de procesar en un producto farmacéutico final. Por ejemplo, el tamaño de partícula también influye en la facilidad de segregación de un proceso de mezcla, que tiene lugar antes de la formación de comprimidos.

Por las mismas razones, es importante la controlabilidad del tamaño de partícula. Por ejemplo, una amplia variación en el tamaño de partícula del compuesto farmacéutico puede llevar a un control insuficiente de la concentración del compuesto farmacéutico en el producto farmacéutico final. Además, una amplia variación en el tamaño de partícula o un tamaño grande de partícula del compuesto farmacéutico puede necesitar una etapa extra de micronización o molienda.

A menudo las partículas de los compuestos farmacéuticos se preparan preferiblemente en forma cristalina. Si dicho compuesto farmacéutico se prepara en forma cristalina, la pureza, distribución del tamaño del cristal y polimorfismo de los cristales pueden ser muy importante. Por ejemplo, diferencias en la estructura del cristal pueden llevar a una diferencia en los parámetros físico-químicos tales como estabilidad, velocidad de solución, punto de fusión, datos analíticos y similares, que frecuentemente están fuertemente influenciados por las formas cristalinas de un compuesto polimorfo.

Un método usado a menudo en cristalización con antidisolvente es el denominado método de Difusión con Disolvente en Cuasi-Emulsión (QESD). Éste se describe, por ejemplo, en "Organic Particle Precipitation" de J. Texter (Reactions and Synthesis in Surfactant Systems (Marcel Dekker 2001), pág. 577 - 607). En el método QESD, se generan gotas de disolvente con material cristalino disuelto en un antidisolvente. Típicamente, las gotas se generan por métodos de alta cizalla, una técnica bien conocida en la técnica del mezclado. Una vez se han formado estas gotas, el antidisolvente se difunde hacia las gotas provocando una precipitación de los cristales, es decir, el disolvente y el antidisolvente necesitan difundirse hacia dentro y hacia fuera de las gotas, respectivamente. Los cristales formados se dispersan en la mezcla de antidisolvente y disolvente (que se difunde hacia fuera de las gotas originales). Si se requiere, se puede añadir un emulsionante (o una mezcla de emulsionantes) al antidisolvente y/o disolvente para ayudar a estabilizar las gotas. La clave de este proceso es, sin embargo, que las gotas se formen donde la solución antidisolvente actúa como fase continua. Esto se describe, por ejemplo, por M. Nocent et al en J. of Pharmaceutical Sciences, Vol. 90, Nº 10, Octubre 2001, p. 1620. En el método QESD se intenta alcanzar control sobre el tamaño final del cristal ajustando la energía empleada para la mezcla, ya que esto controla el tamaño de la gota. Al mismo tiempo, el tamaño de la gota está gobernado por la interacción física entre el disolvente y el antidisolvente, ya que esto está controlado, por ejemplo, por la tensión superficial. Sin embargo, debido al hecho de que en el método QESD la emulsión y la cristalización con antidisolvente ocurren simultáneamente, la distribución del tamaño de partícula del compuesto que solidifica es muy difícil de controlar.

El documento WO 90/03782 describe un proceso para producir polvos sólidos, cristalinos o amorfos, finamente divididos. Dicho proceso comprende las etapas de disolver un sólido en disolvente de soporte líquido para formar una solución de inyección y añadir esta solución a una atmósfera de gas comprimido, licuado o supercrítico, siendo dicho gas esencialmente un antidisolvente o no-disolvente para el sólido que va micronizar o subdividir en forma de
sólido.

H. Kroebert et al. en el 15º Simposio Internacional de Cristalización Industrial, el 15 de septiembre de 2002 en Sorrento, Italia, describe un proceso para la preparación de partículas finas mediante precipitación con un antidisolvente fluido comprimido. Por ejemplo, soluciones líquidas de ácido tartárico en acetona, etanol y mezclas de metanol/etanol se pulverizan mediante una boquilla en dióxido de carbón supercrítico, usado como antidisolvente.

F. Espitalier et al., en el 12 Simposio Internacional de Cristalización Industrial, en septiembre de 1993, Vol. 1, pag. 25-31, describe un proceso en el que un fármaco se disuelve en disolvente a alta temperatura y se introduce a través de un capilar de diámetro variable en el no-disolvente a menor temperatura.

El documento WO 00/38811 describe un proceso para preparar partículas cristalinas que comprenden la mezcla, en presencia de radiación ultrasónica, de una solución fluida de disolvente de una sustancia en un disolvente líquido con antidisolvente fluido líquido para dicha sustancia. Se sabe bien, sin embargo, que estos procesos con antidisolvente de la técnica anterior son difíciles de controlar. Es difícil aumentar de escala a un mayor volumen y/o obtener un control robusto del tamaño de partícula.

Por las razones mencionadas anteriormente hay una necesidad de un proceso con antidisolvente mejorado, que consuma menos energía que los procesos de evaporación convencionales y que proporcione un compuesto solidificado de la calidad y tamaño deseados. Además, se necesita un proceso de cristalización con antidisolvente mejorado en el que la distribución del tamaño de partícula pueda controlarse.

Sorprendentemente, se ha descubierto que usando una membrana para la dosificación de un antidisolvente a un medio líquido que comprende un compuesto orgánico o inorgánico disuelto o viceversa, se obtiene un proceso de solidificación con antidisolvente mejorado. Más particularmente, usando una membrana como instrumento de dosificación de precisión, se obtiene un proceso de solidificación controlado, preferiblemente de cristalización, produciendo una composición que comprende partículas sólidas que comprenden dicho compuesto orgánico o inorgánico, que en general no está aglomerado y que tiene una calidad mejorada (por ejemplo, un periodo de validez mejorado). Además, con el proceso de acuerdo a la invención se obtienen preferiblemente mayores rendimientos de producto y menos productos secundarios. En otras palabras, el proceso de solidificación con antidisolvente de acuerdo a la presente invención comprende un uso más eficaz de los materiales (de partida) y/o disolventes y, por lo tanto, puede conseguirse una disminución del consumo de energía comparado con los procesos con antidisolvente o evaporación convencionales. Además, el proceso puede aumentarse fácilmente de escala a un volumen mayor y permite un control robusto del tamaño de partícula.

Se conoce el uso de membranas en el campo distante de la tecnología de emulsión. R. William et al., por ejemplo, en Chemical Engineering Research and Design (Parte A) Vol. 76, 1998, pág. 894-901 y 902-910, describe la producción controlada de emulsiones usando una membrana de flujo cruzado. Las emulsiones se producen rompiendo una fase discontinua a través de una membrana porosa. Posteriormente, las gotas formadas en la superficie del otro lado de la membrana se limpian mediante el flujo cruzado de una fase continua.

El uso de membranas en un proceso de cristalización por evaporación se describe por E. Curcio et al, en Ind. Eng. Chem. Res. 2001, Vol. 40, pág. 2679-2684. Aquí, la denominada técnica de destilación de membrana se combina con un proceso de cristalización por evaporación. Más precisamente, una membrana hidrófoba microporosa está en contacto con un suministro caliente en una parte y una solución de condensación en la otra. En ambas capas de la membrana, se establece un equilibrio vapor-líquido, que da lugar a un gradiente de presión de vapor. La evaporación del disolvente ocurre dentro del módulo de membrana donde la solución que fluye está por debajo de la condición de supersaturación, aunque la etapa de cristalización se realiza en un tanque separado.

Además, J. Zhiquian et al. en sus artículos "Synthesis of Nanosized BaSO4 Particles with a Membrane Reactor: Effects of Operating Parameters on Particles," Journal of Membrane Science Vol. 209, 2002, pag. 153-161 y "Synthesis of Nanosized BaSO_{4} y CaCO_{3} Particles with a Membrane Reactor: Effects of Additives on Particles", Journal of Colloid and Interfase Science Vol. 266, 2003, pág. 322-327, describe la preparación de partículas de BaSO_{4} añadiendo una solución de Na_{2}SO_{4} a una solución de BaCl_{2} a través de una membrana. El compuesto deseado se formó sólo tras la combinación y reacción de las dos soluciones. En el segundo artículo, además, se exploraron los efectos de cantidades de aditivos muy pequeñas, tales como etanol, acetona y ácido acético, sobre la morfología de las partículas. Por ejemplo, las partículas se prepararon en presencia de hasta 0,1712 mol l^{-1} de etanol. Se mencionaba que estos aditivos pueden adsorberse en huellas y pliegues de la superficie de partícula, conduciendo a la inhibición del crecimiento de partícula. Debido a las bajas concentraciones, los aditivos no pueden actuar ni como disolvente o ni como antidisolvente.

El documento US6221398B1 describe un proceso para la producción de polvo farmacéutico para inhalación que comprende partículas cristalinas de un compuesto de inhalación, que comprende la solución de un compuesto de inhalación en un disolvente; e introducir la solución que contiene el compuesto de inhalación en un antidisolvente, a través de un filtro poroso que tiene poros de 10-160 micrómetros, tal como el filtro de vidrio Pyrex.

Sumario de la invención

Por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso de solidificación con antidisolvente en el que un medio líquido, que comprende al menos un compuesto orgánico o inorgánico disuelto, se fuerza a través de una membrana que se coloca en un módulo de membrana en uno o más antidisolventes o en el que uno o más antidisolventes se fuerzan a través de una membrana que se coloca en un módulo de membrana en un medio líquido que comprende al menos un compuesto orgánico o inorgánico, con lo que el proceso se realiza como un proceso continuo, y con lo que la membrana tiene poros de hasta 3 \mum y la forma de la membrana se selecciona entre tubos, fibras o bobinados espirales, produciendo una composición que comprende partículas sólidas que comprenden dicho compuesto o compuestos orgánicos o inorgánicos.

Sorprendentemente se descubrió que usando la membrana como instrumento de dosificación de precisión, puede conseguirse una micromezcla eficaz del medio líquido que comprende al menos un compuesto disuelto y el uno o más antidisolventes. De esta manera, se pueden evitar variaciones locales en supersaturación, que en solidificaciones con antidisolvente convencionales son a menudo responsables de la precipitación incontrolada de sólidos y la formación de partículas fuertemente aglomeradas. Por tanto, ninguna o significativamente escasas partículas sólidas aglomeradas se formarán usando este nuevo proceso de solidificación.

Las figuras

La Figura 1 muestra una foto SEM de cristales de cloruro sódico obtenidos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

La Figura 2 muestra una foto SEM de cristales de 3-cetodesogestrel obtenidos de acuerdo con el procedimiento tal y como se describe en el Ejemplo Comparativo 3.

Descripción detallada de la invención

El proceso de acuerdo con la presente invención es un nuevo proceso de solidificación con antidisolvente en el que un medio líquido, que comprende al menos un compuesto orgánico o inorgánico, se fuerza a través de una membrana que se coloca en un módulo de membrana en uno o más antidisolventes, o en el que uno o más antidisolventes se fuerzan a través de una membrana que se coloca en un módulo de membrana en un medio líquido, que comprende al menos un compuesto orgánico o inorgánico disuelto, con lo que el proceso se lleva a cabo como proceso continuo, y con lo que la membrana tiene poros de hasta 3 \mum y la forma de la membrana se selecciona entre tubos, fibras o bobinados espirales, produciendo una composición que comprende partículas sólidas que comprenden dicho compuesto o compuestos orgánicos o inorgánicos. Usando la membrana como mecanismo de dosificación de precisión, puede conseguirse una micromezcla eficaz del antidisolvente o antidisolventes y el medió líquido, que comprende el compuesto o compuestos que se van a solidificar, mientras se forma una solución o, en una realización menos preferible, una emulsión, a partir de la cual solidificará el compuesto o compuestos, preferiblemente cristalizará, en partículas sólidas, preferiblemente cristalinas.

Debido a dicha mezcla controlada, el proceso de la presente invención resulta en unas condiciones de solidificación mucho más controladas, debido por ejemplo, a un mejor control de la hidrodinámica, temperatura y concentraciones (locales). Cuando la solidificación es una cristalización, puede obtenerse una composición que comprende partículas cristalinas de una morfología más uniforme, de mayor pureza y menos atrición, en comparación a las técnicas de cristalización convencionales, mientras que el proceso es más flexible que los procesos convencionales.

Compuestos adecuados para solidificar por el proceso de acuerdo con la presente invención pueden ser, por ejemplo, compuestos orgánicos tales como productos químicos farmacéuticos o técnicos, o compuestos inorgánicos tales como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos o catalizadores heterogéneos o catalizadores intermedios o aditivos de catalizadores. Preferiblemente, el compuesto orgánico o inorgánico se selecciona entre el grupo compuesto por compuestos de metales de transición, sales de metal de transición, sales alcalinas, sales alcalinotérreas, compuestos quelantes, proteínas de ácidos grasos, derivados de celulosa, tensioactivos, silicatos, cloratos, sales alcalinas o alcalinotérreas de ácidos carboxílicos, sacáridos, aminoácidos y pigmentos. El proceso de solidificación de acuerdo con la presente invención puede usarse para preparar una composición que comprende partículas sólidas que comprenden compuestos orgánicos y/o inorgánicos, en la que dichas partículas sólidas son amorfas o cristalinas. Las partículas amorfas son partículas que no tienen estructura cristalina (mirar Webster's 3rd New International Dictionary, Merriam-Webster Inc., 1993, p. 72), mientras que las partículas cristalinas son precipitados de materia sólida en los que las moléculas individuales están ordenadas en un patrón regular dentro de los dominios cristalinos. Estas partículas generadas se componen de cristales o fragmentos de cristales. Dichos cristales pueden ser monomorfos, es decir, compuesto por una sola forma (poli)mórfica, o una mezcla isomorfa (véase Webster's 3rd New International Dictionary, Merriam-Webster Inc., 1993, pag. 72), es decir, comprenden más de una forma (poli)mórfica. En el último caso, los diversos polimorfos en el cristal se pueden separar por regiones amorfas. En una realización preferida los cristales son monomorfos, es decir, están compuesto por una sola forma (poli)mórfica.

En una realización preferida, el compuesto o compuestos orgánicos y/o inorgánicos que se van a solidificar usando el proceso con antidisolvente de acuerdo con la presente invención son compuestos farmacéuticos. Por compuestos farmacéuticos quiere decirse compuestos que pueden usarse en el tratamiento de un cuerpo humano o animal, mediante cirugía o terapia o en métodos diagnósticos practicados en cuerpo humano o animal, incluyendo compuestos usados en terapia profiláctica y compuestos usados en anticoncepción. En una realización adicional también los intermedios de dichos compuestos farmacéuticos se consideran también compuestos farmacéuticos. En general, los compuestos farmacéuticos requieren autorización de las autoridades apropiadas, antes de comercializarlos como medicamento en un país específico.

El compuesto farmacéutico, por ejemplo, puede presentarse como base libre, su éster correspondiente, o como una sal farmacéutica aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen por ejemplo maleatos, sales de cloruro o bromuro, acetatos, sulfatos, fosfatos, nitratos o propionatos. En una realización preferida, el compuesto farmacéutico se escoge de un grupo de hormonas esteroideas, tales como tibolona ((7alfa, 17alfa)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona), progesterona (pregn-4-en-3,20-diona), desogestrel (17alfa)-13-etil-11-metilen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-17-ol), y 3-ceto-desogestrel (etonogestrel o (17alfa)-17-hidroxi-13-etil-11-metilen-18,19-dinorgpren-4-en-20-in-3-ona).

Preferiblemente, las partículas sólidas preparadas por el proceso de acuerdo con la invención comprenden al menos un compuesto farmacéutico, pero pueden comprender dos o más compuestos farmacéuticos o una combinación de uno o más compuestos farmacéuticos y otro compuesto que no sea farmacéuticamente activo. En una realización las partículas sólidas comprenden esencialmente partículas de un solo compuesto farmacéutico. En otra realización las partículas sólidas comprenden esencialmente una mezcla de dos o más compuestos, de los cuales preferiblemente al menos uno es un compuesto farmacéutico. En una realización adicional, las partículas sólidas comprenden una mezcla de dos o más compuestos farmacéuticos.

El término antidisolvente, como se usa en esta memoria descriptiva, sirve para denominar cualquier composición líquida, supercrítica o composición gaseosa que difiera en composición gaseosa del medio líquido empleado en el proceso de acuerdo con la presente invención y que, después de mezclar a 20ºC en una proporción en moles 1:1 con dicho medio líquido, que comprende un compuesto disuelto que se va a solidificar, disminuirá la solubilidad de dicho compuesto a una extensión tal que en 24 horas, preferiblemente en 12 horas, mas preferiblemente en 1 hora, incluso más preferiblemente en 15 minutos, y aún más preferiblemente en 2 minutos después de la mezcla, habrá solidificado al menos el 5% en peso del compuesto disuelto, preferiblemente al menos el 15% en peso y más preferiblemente al menos el 25% en peso. Preferiblemente, el antidisolvente es una composición líquida.

Para conseguir esto usando una composición líquida, la solubilidad del compuesto en el antidisolvente será preferiblemente menor que en el medio líquido. Preferiblemente, la cantidad de compuesto que se disuelve en una solución saturada de dicho compuesto en el antidisolvente es al menos 10% en peso menor que la cantidad disuelta en una solución saturada de dicho compuesto en el medio líquido empleado, a una temperatura de 20ºC. Preferiblemente, la cantidad de compuesto disuelto es al menos un 20% en peso menor, y más preferiblemente la cantidad es al menos un 50% en peso menor que la cantidad disuelta en una solución saturada de dicho compuesto en el medio líquido empleado. Además, la presencia del antidisolvente en la mezcla de medio líquido, compuesto a solidificar y antidisolvente, reduce preferiblemente la solubilidad de dicho compuesto en dicha mezcla, hasta tal punto que, incluso después de la corrección para el volumen aumentado de la mezcla resultante después de la adición del antidisolvente al medio líquido, la cantidad total de compuesto a solidificar que se disuelve en dicha mezcla es menor que la cantidad de dicho compuesto que se disolvió en el medio líquido antes de la adición del antidisolvente. Esto puede ilustrarse con el siguiente ejemplo, no vinculante. 100 g de un compuesto se disuelven en 1.000 g de un medio líquido. A esta solución se añaden 1.000 g de antidisolvente. Si la solubilidad de la mezcla resultante, que comprende tanto el antidisolvente como el medio líquido es, por ejemplo, 25 g por 1.000 g de dicha mezcla, se solidificarán 50 g del compuesto. Si la solubilidad del compuesto en dicha mezcla de medio líquido y antidisolvente ha sido 50 g por 1.000 g, no habría solidificado nada de soluto, ya que la cantidad total de medio líquido (2.000 g) habría sido suficiente para disolver
100 g del compuesto.

Se observa que para fines prácticos, un antidisolvente gaseoso o supercrítico, o preferiblemente un antidisolvente líquido se emplea después de la adición de un 10% en moles, del cual, basado en la cantidad de disolvente o disolventes del medio líquido, a 20ºC a un medio líquido que comprende un compuesto a solidificar, la solubilidad de dicho compuesto en la mezcla líquida resultante es al menos un 50% menos que en el medio líquido solo a 20ºC.

La cantidad de compuesto a solidificar que se puede disolver en una mezcla de medio líquido/antidisolvente no puede predecirse usando las solubilidades en el medio líquido puro y el antidisolvente puro. Como sabe el especialista en la técnica, esto puede determinarse experimentalmente usando mezclas de medio líquido/antidisolvente que comprenden diferentes proporciones medio líquido/antidisolvente. Los resultados de estos experimentos pueden usarse para determinar qué proporción de medio líquido/antidisolvente da la máxima producción.

Preferiblemente, el antidisolvente usado en el proceso de acuerdo con la presente invención es inofensivo para el medio ambiente, inflamable, no explosivo, no tóxico, no huele, no corrosivo, químicamente estable, fácil de manipular, fácilmente disponible y económico. La selección del antidisolvente es muy importante para la calidad del producto y para la economía general del proceso.

Se encontró que el uso de COSMOTHERM®, una herramienta de Química Computacional para calcular el potencial químico de los sistemas de disolvente del compuesto o compuestos a solidificar, hará más fácil la selección de los disolventes adecuados, debido a una mejor comprensión de la química. Los antidisolventes preferidos incluyen alcoholes, cetonas, ácidos carboxílicos, ésteres, éteres, alcanos, agua, aminas, (calidad alimentaria), sales de amonio cuaternario, líquidos iónicos, dióxido de carbono gaseoso, y líquidos supercríticos. Los ejemplos de antidisolventes particularmente preferidos incluyen agua, metanol, etanol, hexano, pentano, polietilenglicol, cloruro de colina, líquidos iónicos que comprenden complejos (metálicos) de EDTA, y un complejo férrico-gluconato-sacarosa.

El medio líquido empleado en el proceso de acuerdo con la presente invención puede formar un sistema de una o dos fases después de mezclarse con uno o más antidisolventes. Sin embargo, preferiblemente, la mezcla medio líquido/antidisolvente es un sistema monofásico. Dicho medio líquido comprende al menos un compuesto orgánico o inorgánico a solidificar y al menos un disolvente para dicho compuesto o compuestos. El medio líquido puede comprender dos o más disolventes, aunque preferiblemente comprende sólo un disolvente. Dicho disolvente es preferiblemente un líquido en el que el compuesto a solidificar se disuelve al menos hasta un grado razonable. En una realización preferida la concentración del compuesto o compuestos a solidificar en el medio líquido es, al menos,
0,1 g/l, más preferiblemente, al menos, 0,2 g/l e incluso más preferiblemente, al menos, 1 g/l. La concentración óptima del compuesto o compuestos en el medio líquido, sin embargo, depende entre otros del antidisolvente o antidisolventes usados, de las propiedades del compuesto o compuestos a solidificar, de la pureza deseada de la composición sólida y, en el caso de una composición cristalina, del tamaño de cristal.

Por ejemplo, si la concentración de saturación de un compuesto en el medio líquido empleado, en el proceso de acuerdo con la presente invención, está entre aproximadamente 0,1 g/l y 1 g/l a 20ºC, preferiblemente, la concentración del compuesto en el medio líquido está en un intervalo de 70-100% en peso, más preferiblemente 95-100% en peso de la concentración de saturación. Para un compuesto con solubilidad en el medio líquido a 20ºC de entre 1 g/l y 50 g/l, se usa preferiblemente una concentración en un intervalo de 50-100% en peso, y más preferiblemente 90-99% de la concentración de saturación. Para un compuesto con concentración de saturación en disolvente a 20ºC de aproximadamente 50 g/l o mayor, la concentración del compuesto en el medio líquido preferiblemente está en el intervalo de 20-100% en peso, más preferiblemente 50-99% en peso.

Se observa que en una realización en la que el medio líquido que comprende el compuesto o compuestos a solidificar se fuerza a través de una membrana dentro de uno o más antidisolventes, preferiblemente, el compuesto o compuestos a solidificar se disuelven en el medio líquido en una concentración de cómo máximo el 99% en peso de la concentración de saturación, para evitar el riesgo de taponar la membrana.

El medio líquido puede, además, comprender adyuvantes convencionales tales como tensioactivos, inhibidores del crecimiento cristalino, aditivos para cambiar la morfología de los cristales, aditivos para cambiar la modificación de los cristales (es decir, el tipo de red cristalina) y/o aditivos para evitar el agrupamiento de partículas.

Si el medio líquido forma un sistema bifásico con uno o más antidisolventes empleados en el proceso de acuerdo con la presente invención, se forma preferiblemente una emulsión o mezcla de tipo emulsión en la que el uno o más antidisolventes forma una fase continua y las gotas del medio líquido, que comprende el compuesto o compuestos a solidificar, forman la fase dispersa. También se prefiere en esta realización añadir emulsionantes al antidisolvente o antidisolventes y/o al medio líquido para estabilizar la emulsión formada. Puede usarse para este propósito cualquier emulsionante convencional o mezcla de emulsionantes.

Es posible una amplia variación de disolvente (es decir, en el medio líquido) y combinaciones de antidisolventes. En una realización preferida la proporción en volumen entre el disolvente y el antidisolvente puede variar ampliamente. Por ejemplo, 20 partes en volumen de disolvente pueden combinarse con 1 parte de antidisolvente. Sin embargo, los riesgos de aglomeración se reducen ventajosamente escogiendo una proporción de partes en volumen de disolvente respecto a partes de volumen de antidisolvente en una proporción de 5:1 a 1:20, o más preferiblemente en una proporción de 1:1 a 1:10.

La cantidad óptima de antidisolvente usada preferiblemente para obtener un rendimiento máximo depende de las propiedades de solidificación del compuesto a solidificar y de su solubilidad en el antidisolvente y el medio líquido. Sin embargo, especialista en la técnica puede determinarla fácilmente mediante experimentación rutinaria.

En una realización más preferida el disolvente y el antidisolvente se eligen de manera que la proporción entre el compuesto disuelto en una solución saturada de disolvente a 20ºC y el compuesto disuelto en una solución saturada de antidisolvente a 20ºC está en un intervalo de 3:1 a 1.000.000:1, más preferiblemente en un intervalo de 50:1 a 10.000:1, y más preferiblemente en un intervalo de 100:1 a 1.000:1.

Se observa que el medio líquido y/o uno o más antidisolventes pueden comprender uno o más compuestos líquidos inertes. Dichos compuestos inertes se denominan típicamente no-disolventes. Este término denota un medio líquido que difiere en composición química del disolvente y el antidisolvente o antidisolventes empleados en el proceso de acuerdo con la presente invención, que no se separa de dicho medio líquido pero que, tras incorporarse al medio líquido, no induce la solidificación del compuesto. Más precisamente, cuando 1.000 g de un líquido que es un posible no-disolvente se mezclan con 1.000 g de la solución del compuesto a solidificar en el disolvente a usar en el proceso de acuerdo con la presente invención, la cantidad de compuesto que se disolverá en una solución saturada en medio líquido combinado puede no aumentar o disminuir en más de un 10% en peso en comparación con la cantidad de compuesto que se disolverá en una solución saturada de dicho compuesto en 2.000 g de medio líquido, a una temperatura de 20ºC, para que dicho líquido pueda llamarse no-disolvente. Los no-disolventes que se han añadido al medio líquido y/o el antidisolvente o antidisolventes sirven normalmente como vehículo, por ejemplo, como un diluyente. Usando no-disolventes, pueden ajustarse de forma más precisa las condiciones de solidificación, con respecto a hidrodinámica y concentraciones.

Además, el medio líquido puede contener una cantidad limitada de uno o más antidisolventes y/o el uno o más antidisolventes pueden contener una cantidad limitada de disolvente para el compuesto o compuestos a solidificar. La mezcla de uno o más antidisolventes para el medio líquido y/o la mezcla de disolvente par uno o más antidisolventes puede usarse como un medio para controlar el tamaño de partícula de las partículas formadas. Más precisamente, el tamaño de partícula del compuesto o compuestos que cristalizan disminuirá si está presente una mayor cantidad de disolvente en el antidisolvente o antidisolventes. Sin embargo, el tamaño de partícula absoluto depende del tipo o tipos de disolvente o disolventes y/o antidisolvente o antidisolventes usados. Además, el medio líquido y/o antidisolvente o antidisolventes pueden contener partículas sólidas por razones varias, tales como siembra y puede contener también trazas de otros líquidos por razones varias. Debería observarse también que el medio líquido puede también ser supercrítico.

El término membrana como se usa en esta memoria descriptiva puede denotar cualquier membrana convencional que tenga un tamaño de poro medio de hasta 3 \mum. Además, el término membrana incluye membranas poliméricas densas tales como membranas de per-vaporización y de osmosis inversa. Preferiblemente, sin embargo, se usan membranas convencionales seleccionadas entre el grupo compuesto por membranas de nano-filtración (poros desde 0,8 nm hasta 9 nm), membranas de ultra-filtración (poros de 3 nm hasta 100 nm), y membranas de micro-filtración (poros desde 50 nm hasta 3 \mum).

Dichas membranas pueden tener una forma seleccionada entre tubos, fibras y bobinados espirales. Preferiblemente, la membrana tiene una forma tubular. Los poros de la membrana pueden tener cualquier tipo de forma, incluyendo, por ejemplo, una forma redonda, cuadrada, de rendija o forma irregular. Preferiblemente, los poros tienen una forma más o menos redonda.

Dicha membrana se sitúa dentro de un módulo de membrana. Con el término módulo de membrana quiere decirse una unidad que comprende una o más membranas situadas entre una o más entradas para el medio líquido y una o más entradas para el antidisolvente o antidisolventes. Además, dicho módulo de membrana comprende una o más salidas para los medios líquidos combinados. La membrana o membranas en el módulo de membrana pueden reforzarse con un material tal como cerámicas, metales, polímeros, etc. Además, dicho módulo de membrana puede contener, por ejemplo, un sistema secuencial para una o más membranas, opcionalmente con diferentes tamaños de poro, o un sistema en el que una o más membranas, opcionalmente diferentes tamaños de poro, se colocan concéntricas entre sí. Son clases importantes de membrana las membranas inorgánicas, membranas orgánicas/inorgánicas, y membranas poliméricas. Dichas clases de membranas se pueden aplicar en el proceso de acuerdo con la presente invención, dependiendo de los medios líquidos y los antidisolventes usados. La persona especialista en la técnica puede seleccionar la membrana apropiada en base al conocimiento común general y la información descrita en este documento.

Como se ha mencionado anteriormente, en el proceso de acuerdo con la presente invención, la membrana se usa como instrumento de dosificación de precisión para conseguir una micromezcla eficaz del medio líquido que comprende al menos un compuesto a solidificar y uno o más antidisolventes. Por micromezcla, tal y como se usa en esta memoria descriptiva, quiere decirse que un medio líquido (a dispersar) se fuerza a través de una membrana desde un lado, mientras, desde el otro lado de la membrana, un segundo medio líquido, es decir, la fase continua, fluye a lo largo del área superficial de la membrana. Se prevé que haciendo esto el medio líquido (a dispersar) forma pequeñas gotas en el otro lado de la membrana, que en un cierto momento emergen o se disuelven en la fase continua. Si el medio líquido es complemente miscible con la fase continua, debería comprenderse que la gota es sólo una gota imaginaria (ya que no será visible ningún límite de fase). Esta gota imaginaria puede imaginarse como un pequeño volumen de líquido con el tamaño y la forma de una gota que comprende (principalmente) dicho medio líquido. El tamaño de dichas gotas depende, entre otros, del tamaño de poro medio y/o de la distribución de poros de la membrana, del tipo de membrana, de la fuerza (de atracción) de la fase que fluye continuamente, de la diferencia de presión, de la tensión superficial y del ángulo de contacto con la superficie de la membrana. La escala de longitud en la que tiene lugar la mezcla se estima que es del mismo orden de magnitud que la escala de longitud de los poros de las membranas. Como estos poros son preferiblemente más pequeños que 25 \mum, la mezcla tiene lugar más preferiblemente a una escala muy pequeña. Se observa que también es posible forzar el medio líquido (a dispersar) a través de la membrana dentro de un medio líquido estancado (es decir, una dosificación de punto muerto). Pueden usarse diferentes perfiles de dosificación, por ejemplo usando velocidades de dosificación fluctuantes, cambiando velocidad de dosificación a lo largo de la longitud de la membrana, o añadiendo secuencialmente un gas (inerte) y antidisolvente o antidisolventes o líquido o líquidos. Cambiar los perfiles de dosificación, usar un dispositivo de mezcla para mejorar la mezcla del medio líquido y el antidisolvente o antidisolventes, aplicar diferencias de temperatura entre, por ejemplo, líquido y el antidisolvente o en la longitud de la membrana, y/o usar métodos de sonificación convencionales son ejemplos de técnicas que pueden aplicarse para optimizar el proceso de solidificación y la calidad de producto de partículas sólidas así obtenidas.

En una realización particularmente preferible, se fuerza una solución de un compuesto en medio líquido dentro de un antidisolvente o antidisolventes a través de los poros de una membrana. La proporción entre caudal del antidisolvente a través del módulo de membrana y caudal del medio líquido es preferiblemente mayor de 1, o más preferiblemente mayor de 1,5. Los caudales preferidos de antidisolvente y del medio líquido dependen, entre otros, del tipo de membrana usada, tamaño de membrana, el medio líquido, y el antidisolvente o antidisolventes y la persona especialista en la técnica puede determinar esto fácilmente. Se observa que, en una realización preferida, la morfología de los cristales, es decir, la forma de los cristales, se puede alterar variando el flujo de antidisolvente o antidisolventes y/o del medio líquido.

En una realización en la que el antidisolvente o antidisolventes se fuerzan a través de los poros de una membrana en un medio líquido que comprende al menos un compuesto orgánico o inorgánico, la proporción entre caudal del medio líquido a través del módulo de membrana y caudal del antidisolvente es, preferiblemente, entre 1:1 y 1:10, más preferiblemente entre 1:1 y 1:5.

El medio líquido y el antidisolvente o antidisolventes se mezclan en condiciones de flujo laminar o condiciones de flujo turbulento. Preferiblemente, se mezclan en condiciones de flujo laminar debido a la hidrodinámica predecible y uniforme. Preferiblemente, en 24 horas, más preferiblemente en 12 horas, aún más preferiblemente en 1 hora, e incluso más preferiblemente aún en 15 minutos después de la mezcla de medio líquido y el antidisolvente o antidisolventes, el compuesto o compuestos orgánicos y/o inorgánicos empiezan a solidificar. Más preferiblemente, en 2 minutos después de la mezcla, dicho compuesto o compuestos empiezan a solidificar, lo que significa que dicho compuesto solidificará, más que preferiblemente, en el módulo membrana.

Las características del medio líquido o la emulsión formada después de que el uno o más antidisolventes se hayan mezclado con el medio líquido que comprende el compuesto o compuestos a solidificar, pueden influenciarse seleccionando la membrana apropiada. Por ejemplo, si el medio después de la mezcla es una emulsión, puede obtenerse una estrecha distribución del diámetro de gota de la fase dispersada usando una membrana con una distribución estrecha del tamaño de poro como unidad de dosificación.

Durante y/o después del proceso de solidificación las partículas sólidas generadas, preferiblemente partículas cristalinas, pueden, si se desea, separase de los líquidos restantes por cualquier método convencional de separación sólido/líquido (S/L). Preferiblemente, las partículas cristalinas se recuperan por (micro)filtración, métodos basados en la diferencia de densidad, tales como centrifugación, o por sedimentación. Debido a la estrecha distribución del tamaño cristalino y la forma uniforme de partícula de los compuestos cristalizados obtenidos con el proceso de acuerdo con la presente invención, en la mayoría de los casos ocurrirá un menor taponamiento del filtro o pérdida de producto. De esta forma, en general, con el proceso de cristalización con antidisolvente de acuerdo con la presente invención la separación S/L se hará más fácil comparado con la filtración de productos obtenidos con procesos de cristalización convencionales.

El proceso de acuerdo con la invención da como resultado una composición que comprende partículas sólidas en el que las partículas muestran, esencialmente, sólo un poco y preferiblemente ninguna aglomeración. Además, el proceso de acuerdo con la invención da como resultado una composición sólida que comprende partículas que tienen una superficie más lisa que las partículas obtenidas con los procesos de la técnica anterior (véanse, por ejemplo, las Figuras 2A y 2B).

El proceso descrito anteriormente da como resultado partículas sólidas, preferiblemente cristalinas, que ventajosamente tienen una alta pureza y, además un intervalo estrecho de tamaño de partícula. El espaciado, definido como (d_{90} -d_{10})/d_{50}, en el que d_{50}, d_{10} y d_{90} pueden entenderse como que el 50%, 10% y 90%, respectivamente, de las partículas que tienen un tamaño de partícula menor o igual que el valor indicado según se ha determinado por técnica de difracción láser convencional puede incluso estar por debajo de 1,4, lo cual es excepcional para un proceso de solidificación tal como el proceso de cristalización. Por lo general, para el proceso de acuerdo con la presente invención, el espaciado está preferiblemente por debajo de 3. Más preferiblemente, el espaciado está por debajo de 2.5, y más que preferiblemente por debajo de 2.

Muchos de los procesos de cristalización actuales son procesos discontinuos. Esto significa que la cristalización y la filtración S/L son procesos secuenciales. En general, esto requiere mayores dispositivos de separación S/L, en comparación con los procesos continuos, en los que la cristalización y la separación S/L ocurren simultáneamente a capacidades de producción comparables. El proceso de acuerdo con la presente invención funciona continuamente. Con el nuevo proceso de cristalización, continuo, en principio pueden usarse, unidades de separación S/L relativamente pequeñas. Una ventaja adicional de trabajar en un modo continuo es que se puede controlar muy bien la proporción de flujo entre el medio líquido que comprende el compuesto a cristalizar y uno o más antidisolventes. Preferiblemente, esta proporción puede controlar también la estructura polimórfica de la composición cristalina formada. Más preferiblemente, el proceso de cristalización de acuerdo con la presente invención se realiza de tal manera que después de secar el producto no son necesarios etapas de manipulación de polvos, como molienda y tamizado.

En una realización particularmente preferible de acuerdo con la presente invención, después de la recuperación de las partículas sólidas generadas, y preferiblemente cristalinas, el medio líquido empleado y uno o más antidisolventes se separan usando un medio de separación tal como una membrana de nanofiltración, para permitir el reciclado de antidisolvente y/o medio líquido.

Aumentar la escala de los procesos de cristalización con antidisolvente convencionales en los que se forman composiciones cristalinas a menudo es difícil de conseguir, porque el uso de equipamiento más grande tiene una gran influencia, por ejemplo, sobre la hidrodinámica y los fenómenos de supersaturación. Por tanto, la optimización de los procesos de cristalización generalmente tiene que realizarse en el lugar de producción. Sin embargo, usando el proceso de acuerdo con la presente invención el aumento de escala del proceso puede conseguirse de forma relativamente sencilla, debido al hecho de que el aumento de escala se obtiene por multiplicación de los mismos módulos de membrana que los usados para experimentos a pequeña escala en una disposición en paralelo o aumentando el número de membranas en un módulo. Por consiguiente, el proceso de solidificación, preferiblemente de cristalización, de acuerdo con la presente invención puede aumentarse de escala sin que aparezcan los problemas descritos anteriormente.

Esta invención también proporciona, por lo tanto, una disposición de módulos de solidificación con antidisolvente en paralelo o, en una realización específica, módulos de cristalización con antidisolvente, en los que cada uno de dichos módulos comprende una o más membranas, preferiblemente tubulares o capilares. Preferiblemente, se aplica una disposición que comprende entre 2 y 30.000 módulos de solidificación con antidisolvente en paralelo, más preferiblemente entre 5 y 5.000 módulos de solidificación con antidisolvente en paralelo. Por razones prácticas, se prefiere una disposición de 5 a 1.000 módulos. En una realización preferida, se ponen dos o más membranas tubulares en un sistema en paralelo en un módulo de solidificación, preferiblemente un módulo de cristalización, en forma de recipiente.

Como se ha mencionado anteriormente, el medio líquido y/o el uno o más antidisolventes se pueden recuperar para permitir la creación de un proceso continuo, industrialmente útil. Con respecto a esto, son adecuados los antidisolventes que forman un sistema bifásico con el medio líquido. Estos antidisolventes pueden recuperarse (parcialmente) a partir de aguas madre agotadas aumentando o disminuyendo su temperatura a un valor en el que las solubilidades mutuas del antidisolvente y el medio líquido son bajas, creando de esta manera un sistema bifásico en el que los dos líquidos pueden separarse fácilmente uno del otro por técnicas convencionales.

Como se ha indicado anteriormente, el proceso de solidificación de acuerdo con la presente invención puede realizarse en un sistema monofásico o bifásico. En el sistema monofásico, el compuesto o compuestos presentes en el medio líquido solidificarán por la presencia del antidisolvente que reduce la solubilidad del compuesto o compuestos uniendo el medio líquido. En el sistema bifásico, la fuerza que conduce a la solidificación se crea mediante extracción del medio líquido en la fase de antidisolvente, y por solución del antidisolvente en el medio líquido.

Además de lo anterior, puede usarse una diferencia de temperatura. Por ejemplo, cuando se disuelve el compuesto orgánico o inorgánico en un disolvente adecuado, la temperatura puede aumentarse, dando como resultado un medio líquido de elevada temperatura. Mezclando dicho medio líquido con un antidisolvente de menor temperatura, se puede obtener una mezcla de menor temperatura. Dicha reducción de la temperatura puede ser ventajosa en vista de la velocidad y el rendimiento del proceso. El proceso puede realizarse también usando un antidisolvente con elevada temperatura y un medio líquido de menor temperatura.

En una realización preferida adicional de la presente invención, las partículas sólidas obtenidas por la adición de uno o más antidisolventes a un medio líquido en el que el compuesto o compuestos estaban presentes, o viceversa, se encapsulan después de su precipitación o cristalización o simultáneamente con su solidificación. También es posible, aunque menos preferible, que si se forma una emulsión después de la adición del antidisolvente al medio líquido, o viceversa, se generan cápsulas que contienen un núcleo líquido y un material de carcasa sólido, que comprende el compuesto o compuestos a solidificar.

El encapsulado es una técnica usada frecuentemente para generar cápsulas que contienen típicamente un material de núcleo líquido y un material de carcasa que da consistencia a la partícula. Sin embargo, estas técnicas se pueden usar también para encapsular partículas preformadas a través del proceso de acuerdo con la presente invención. El encapsulado puede modificar, por ejemplo, el color, forma, volumen, densidad aparente, reactividad, durabilidad, sensibilidad a la presión, sensibilidad al calor, y fotosensiblidad del compuesto o compuestos encapsulados. Las partículas encapsuladas tienen muchas funciones útiles y se han empleado en muchas áreas diferentes, relacionadas frecuentemente con aplicaciones en las que los contenidos de la cápsula tienen que liberarse al entorno circundante en condiciones controladas. Encapsulando compuestos que han solidificado, es posible, por ejemplo, aumentar la vida de almacenamiento de un compuesto volátil. Además, el material del núcleo en compuestos encapsulados se puede proteger de los efectos de los rayos UV, humedad y oxígeno. Pueden prevenirse las reacciones químicas entre dos especies activas por separación física debido al encapsulado y finalmente, los polvos finamente divididos se pueden encapsular para reducir los problemas de aglomeración.

El material de la carcasa usado para el encapsulado es preferiblemente de naturaleza sintética tal como materiales poliméricos, aunque también pueden usarse materiales tales como gelatina y alginato. La persona especialista en la técnica puede seleccionar fácilmente dicho material y también la manera de encapsulado, en base a las propiedades físicas del compuesto o compuestos a encapsular y su aplicación pretendida.

Además, el proceso de acuerdo con la invención puede usarse para recubrir las propias partículas. Estas pueden ser partículas preparadas de acuerdo con la invención o partículas preparadas en alguna otra manera convencional.

Por tanto, esta invención proporciona también un proceso como se ha descrito anteriormente, en el que se prepara una composición sólida de partículas sólidas, y en dicha composición, al menos una parte de las partículas consiste en un núcleo recubierto con uno o más recubrimientos sólidos de uno o más materiales de recubrimiento orgánicos o inorgánicos, forzando un medio líquido, que comprende material de recubrimiento orgánico o inorgánico disuelto, a través de una membrana hacia una suspensión de partículas a recubrir en uno o más antidisolvente o antidisolventes para dicho material de recubrimiento.

En una realización preferida las partículas a recubrir y las partículas recubiertas se preparan por el proceso de acuerdo con la invención. De esta manera sólo puede aplicarse un recubrimiento o dos o más recubrimientos.

En dicho proceso

a) un primer medio líquido que comprende al menos un compuesto orgánico o inorgánico disuelto se fuerza a través de una membrana hacia uno o más antidisolventes, o uno o más antidisolventes se fuerzan a través de una membrana hacia un medio líquido que comprende al menos un compuesto orgánico o inorgánico, produciendo una composición que comprende partículas sólidas que comprenden dicho compuesto o compuestos orgánicos y/o inorgánicos;

b) después de lo cual, en una etapa adicional, al menos parte de las partículas sólidas preparadas se recubren con uno o más recubrimientos sólidos de un material de recubrimiento, forzando un segundo medio líquido, con un material de recubrimiento disuelto en el mismo, a través de una membrana hacia una suspensión de dichas partículas sólidas en un antidisolvente para dicho material de recubrimiento, produciendo una composición que comprende partículas sólidas recubiertas.

Dicho proceso puede realizarse ventajosamente mediante un sistema secuencial de uno o más módulos de membrana o un sistema en el que una o más membranas se colocan concéntricas entre sí en un módulo de membrana. En el sistema secuencial de módulos de membrana se puede preparar un núcleo de una partícula en un primer módulo de membrana, produciendo partículas sólidas que pueden recubrirse en un módulo de membrana posterior, por ejemplo, segundo. Las partículas producidas por un módulo de membrana previo pueden generarse en forma de pasta o suspensión, que puede enviarse directamente al siguiente módulo de membrana. En una realización preferida, sin embargo, las partículas sólidas obtenidas de un módulo de membrana previo se separan de la mezcla líquida y opcionalmente se purifican antes de suministrarlas al siguiente módulo de membrana.

En una realización adicional al menos el núcleo o uno o más recubrimientos comprenden un compuesto farmacéutico. En una realización preferida adicional, el núcleo comprende un primer compuesto farmacéutico mientras que al menos un recubrimiento comprende un segundo compuesto farmacéutico diferente.

El material o materiales de recubrimiento puede ser cualquier tipo de material de recubrimiento deseado, incluyendo por ejemplo material polimérico, conservantes antifúngicos, conservantes antimicrobianos, antioxidantes, emulsionantes, aromatizantes, edulcorantes, tensioactivos u otro compuesto activo. Los ejemplos de materiales adecuados para recubrimiento incluyen, aunque sin limitación, gelatina, pectina, polietilenglicoles, alginato, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, copolímeros de óxido de polietileno, trometamol, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, metil celulosa (por ejemplo, metocel), etil celulosa, gelatina (por ejemplo, etocel), acetato ftalato de celulosa, goma laca, aspartamo, dextrosa, manitol, sorbitol, sacarosa, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, ascorbato sódico, bisulfuro sódico, formaldehído sulfoxilato sódico, metabisulfito sódico, ácido hipofosforoso, galato de propilo, monotioglicerol, goma arábiga, cetomacrogol, alcohol cetílico, moestereato de glicerilo, monoleato de sorbitán, cloruro de benzalconio, polisorbatos, laurel sulfato sódico, sorbitán y/o monopalmitato.

En otra realización de acuerdo con esta invención, puede encapsularse una partícula (o incluso podría definirse como recubrimiento) modificando las propiedades superficiales como un post-tratamiento de las partículas sólidas formadas anteriormente. Una modificación (por ejemplo, mediante reacciones químicas) de la superficie de la partícula puede generar un material de carcasa con nuevas funcionalidades añadidas. Se podría pensar, por ejemplo, en la oxidación de la superficie. De esta manera se pueden modificar y ajustar a voluntad propiedades tales como dureza, solubilidad y forma.

En una realización especial, tanto el núcleo como uno o más materiales de recubrimiento son compuestos farmacéuticamente activos, tales como para preparar partículas que comprenden dos compuestos farmacéuticamente activos en una proporción bien definida. Dichas partículas pueden ser parcial o totalmente cristalinas.

En una realización adicional se preparan partículas para usar en un producto con liberación lenta de un compuesto farmacéuticamente activo. Aparte del antidisolvente para el material de recubrimiento, la suspensión puede comprender también uno o más no-disolventes, como se ha descrito anteriormente en este documento.

El proceso como se ha descrito anteriormente en este documento puede usarse ventajosamente para preparar una forma de dosificación farmacéutica en la que el ingrediente activo se distribuye de una manera ventajosamente homogénea. Debido al pequeño espaciado y la escasa variación del tamaño de partícula, el proceso además es especialmente ventajoso para su uso en la preparación de productos farmacéuticos para inhalación. En una realización especial, por lo tanto, dicha forma de dosificación farmacéutica es un producto para inhalación. En otra realización dicha forma de dosificación farmacéutica es un comprimido.

La presente invención se aclara mediante los siguientes ejemplos no restrictivos.

Ejemplo 1 Producción de una composición de NaCl cristalino

Se aplicó el siguiente procedimiento para la producción de cristales de cloruro sódico usando el proceso de cristalización con antidisolvente de acuerdo con la presente invención. Todos los experimentos se realizaron en condiciones ambiente. Los cristales resultantes se analizaron por medidas SEM (Microscopía de Barrido Electrónico) y CSD (Distribución del Tamaño Cristalino) mediante difracción láser usando un aparato Mastersizer 2000 de Malvern Instruments con un modelo Fraunhofer para análisis de datos.

Se preparó una solución al 25% en peso de cloruro sódico a temperatura ambiente. Se usó etanol puro como antidisolvente. Dicha solución salina se dosificó desde el exterior de una membrana tubular en el antidisolvente (etanol) hacia el interior de la membrana. Dicha membrana era una membrana tubular hidrófoba SPG®, tipo UP11023, con un tamaño de poro de 1,1 \mum y un diámetro interno de 10 mm. Se usó una bomba de engranajes para controlar las velocidades. La velocidad del antidisolvente se ajustó a 50 l/h y el flujo de la solución salina se ajustó a 60 l/h.

Los cristales así obtenidos se recogieron usando filtración, se lavaron con 100% de etanol y posteriormente se secaron en un horno. La Figura 1 muestra una imagen SEM de los cristales obtenidos. La medida CSD mostró un tamaño cristalino medio d50 de 40 \mum y un espaciado de 1,5.

Se realizó un experimento adicional en el que una sola varilla agitadora (25,5 cm. de longitud y 3 mm de diámetro, que tenía 8 paletas en la varilla, cada una de las cuales tenía una longitud de 15 mm y una anchura de 2 mm) se montó dentro de la membrana tubular hidrófoba SPG®, tipo UP11023 (proveedor: SPG Technology Co. Japón) para proporcionar una macro-mezcla adicional dentro de la membrana. La velocidad de rotación del agitador se ajustó a 630 rpm. Se usó de nuevo una solución salida al 25% en peso y se usó etanol como antidisolvente. La solución salina se dosificó en el antidisolvente usando la membrana mencionada anteriormente. El flujo de la solución salina se ajustó a 40 l/h y el flujo del etanol a 50 l/h. Los cristales resultantes se recogieron usando filtración y se lavaron con etanol al 100%. Dichos cristales tenían un espaciado de 1,2.

Ejemplo 2 Producción de una composición de 3-cetodesogestrel cristalino.

Se aplicó el siguiente procedimiento para la producción de 3-cetodesogestrel usando la cristalización con antidisolvente de la presente invención. Todos los experimentos se realizaron en condiciones ambiente. Los cristales resultantes se analizaron usando medidas CSD que se midieron por una técnica de difracción láser convencional.

Se preparó una solución de 3-cetodesogestrel de 97 g de 3-cetodesogestrel en 5 l de etanol. Se usó agua como antidisolvente. Para la dosificación, se usó una membrana Microdyn®, tipo SE020TP1 N con un tamaño medio de poro de 1 \mum. La solución de 3-cetodesogestrel se dosificó al antidisolvente desde el exterior de la membrana hacia el interior de la membrana. La velocidad del antidisolvente se ajustó a 45 l/h. La velocidad del flujo de 3-cetodesogestrel se ajustó a 0,41 l/h. De nuevo, se usó una bomba de engranajes para controlar las velocidades. Los cristales así obtenidos se recogieron usando filtración, se lavaron con etanol al 100%, y posteriormente se secaron en un horno. La Figura 2A muestra una imagen SEM de los cristales obtenidos. La medida CSD por difracción láser, usando un aparato Mastersizer 2000 de Malvern Instruments con un modelo Fraunhofer para análisis de datos, mostró un valor d10 de 3 \mum, d50 = 10 \mum, y d90 = 20 \mum. Se determinó que el espaciado era de 1,7. En este documento, d50, d10; y d90 puede entenderse que significan que el 50%, 10% y 90%, respectivamente, de las partículas tienen un tamaño de partícula mayor o igual que el valor indicado.

El experimento descrito anteriormente se repitió usando diferentes caudales para el flujo de medio líquido y el flujo de antidisolvente para investigar su influencia sobre la distribución de tamaño de partícula.

La Tabla 1 resume los diferentes caudales usados y los valores de CSD obtenidos.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1 Experimentos con 3-cetodesogestrel usando una membrana Microdyn® con tamaño de poro de 1 \mum

1

Ejemplo comparativo 3

Se disolvieron 10 kg de 3-cetodesogestrel en 200 litros de etanol. Se trató esta mezcla con 400 g de carbono activado y se filtró posteriormente. El filtrado se redujo a un volumen de 80 litros, calentando a 90ºC. Se añadieron 105 litros de agua a la solución a temperatura ambiente y la mezcla se enfrió posteriormente a 0ºC. La mezcla se agitó a 0-2ºC durante 2 horas. Los cristales resultantes se filtraron y posteriormente se secaron al vacío a una temperatura máxima de 50ºC, hasta que se alcanzó un contenido de agua >0,4%. Los cristales resultantes se micronizaron a una velocidad de 15 kg por hora en un molino de chorro de 20 cm auto construido de corriente espiral equipado con boquillas. La presión de dosificación era de 3 bar., la presión de molienda era de 7 bar.

La Figura 2B muestra una imagen SEM de los cristales obtenidos.

A partir de la comparación de la Figura 2A con la Figura 2B se puede observar que las partículas obtenidas mediante el proceso de acuerdo con la presente invención tienen una superficie más suave y un espaciado significativamente más pequeño que las partículas obtenidas de acuerdo con un proceso convencional.

Ejemplo 4 Producción de una composición de progesterona cristalina

El siguiente procedimiento se aplicó para la producción de progesterona. Todos los experimentos se realizaron en condiciones ambiente. Los cristales resultantes se analizaron por medidas CSD por difracción láser usando un mecanismo Mastersizer 2000 de Instrumentos Malvern con un modelo Fraunhofer para análisis de datos.

Se preparó una solución de progesterona con 50 g de progesterona por litro de etanol. Se usaron mezclas de agua/etanol de diferentes composiciones (véase la Tabla 2) como antidisolventes. Para la dosificación, se usó una membrana Microdyn®, tipo SE020TP1 N con tamaño medio de poro de 1 \mum. Se dosificó la solución de progesterona al antidisolvente desde el exterior de la membrana hacia el interior de la membrana. Se usó una bomba de engranajes para controlar los caudales. La velocidad del antidisolvente se ajustó a 45 l/h y la velocidad de la solución de progesterona se ajustó a 12 l/h. Los cristales así obtenidos se recogieron usando filtración, se lavaron con etanol al 100%, y posteriormente se secaron en un horno.

La Tabla 2 resume las diferentes composiciones de antidisolvente usadas y los resultados de CSD obtenidos. Como puede deducirse a partir de dicha Tabla, en todos los casos se obtuvieron partículas cristalinas de progesterona con un espaciado sorprendentemente pequeño.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2 Experimentos con progesterona usando una membrana Microdyn® con tamaño de poro de 1 \mum

2

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5 Producción de composición de tibolona cristalina

\vskip1.000000\baselineskip

3

Como un ejemplo más, se cristalizó tibolona (véase la estructura anterior) mediante un proceso en el que se disolvieron 34 mg de tibolona en 1 kg de etanol. Como antidisolvente se usó una mezcla de 90% en peso de agua y 10% en peso de etanol. La solución de tibolona-etanol se presionó hacia el antidisolvente a través de una membrana tubular hidrófoba SPG®, tipo UP11023 (suministrador: SPG Technology Co. Japón) con un tamaño de poro 1,1 \mum con un diámetro interno de 10 mm. El caudal de la solución de tibolona era de 65 l/h, mientras que el caudal del antidisolvente era de 15 l/h. Se obtuvieron partículas con un d50 = 18,2 \mum, d10 = 3,8 \mum y d90 = 51,3 \mum.

Claims (15)

1. Proceso de solidificación con antidisolvente para preparar una composición sólida que comprende al menos un compuesto orgánico o inorgánico, en el que un medio líquido que comprende al menos un compuesto orgánico o inorgánico disuelto se fuerza a través de una membrana que está situada en un módulo de membrana hacia uno o más antidisolventes o en el que uno o más antidisolventes se fuerzan a través de una membrana que está situada en un módulo de membrana hacia un medio líquido que comprende al menos un compuesto orgánico o inorgánico, con lo que el proceso se realiza como un proceso continuo y con lo que la membrana tiene poros de hasta 3 \mum y la forma de la membrana se selecciona entre tubos, fibras o bobinados espirales, produciendo una composición que comprende partículas sólidas que comprenden dicho compuesto o compuestos orgánicos y/o inorgánicos.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la solidificación es una cristalización, las partículas sólidas preparadas son partículas cristalinas, el compuesto orgánico o inorgánico es un compuesto cristalino, y, opcionalmente, dichas partículas cristalinas se recuperan a partir del proceso.

3. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en el que el medio líquido se separa del uno o más antidisolventes por nanofiltración y en el que, opcionalmente, el medio líquido y/o el antidisolvente o antidisolventes se reciclan.

4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que se forma una emulsión antes de obtener dicha composición que comprende partículas sólidas.

5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que un no-disolvente está presente en el medio líquido y/o en el uno o más antidisolventes.

6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que el compuesto orgánico o inorgánico se selecciona entre el grupo compuesto por compuestos de metal de transición, sales de metal de transición, sales alcalinas, sales alcalinotérreas, ácidos grasos, proteínas, sacáridos, aminoácidos y pigmentos.

7. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que las partículas sólidas consisten esencialmente en partículas de un solo compuesto orgánico o inorgánico.

8. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que el compuesto orgánico o inorgánico es un compuesto farmacéutico.

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el compuesto farmacéutico se selecciona entre el grupo compuesto por tibolona, progesterona, desogestrel y 3-ceto-desogestrel (etonogestrel).

10. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que la composición sólida comprende una mezcla de dos o más compuestos farmacéuticos.

11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que prepara una composición que comprende partículas sólidas, en dicha composición al menos parte de las partículas consiste en un núcleo recubierto con uno o más recubrimientos sólidos de uno o mas materiales de recubrimiento orgánicos o inorgánicos, forzando un medio líquido que comprende el material de recubrimiento orgánico o inorgánico disuelto a través de una membrana hacia una suspensión de partículas a recubrir en uno o más antidisolvente o antidisolventes para dicho material de recubrimiento.

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que la composición sólida preparada comprende partículas que tienen un núcleo que comprende un compuesto farmacéutico recubierto con al menos uno o más materiales de recubrimiento que comprenden un compuesto farmacéutico.

13. Uso del proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 en el que la forma de dosificación es un comprimido.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la forma de dosificación es un producto para inhalación.