ES2324366T3 - Metodo para realizar la cristalizacion en estado solido. - Google Patents

Abstract

Método para realizar la cristalización en estado sólido de partículas conformadas de compuestos orgánicos alotrópicos, que comprende: a) crear una mezcla que consiste esencialmente en dos o más compuestos orgánicos alotrópicos, en el que cada uno de los compuestos es de forma cristalina mixta, amorfa o tanto cristalina como amorfa; b) fabricar dicha mezcla en una pluralidad de partículas esféricas; c) exponer dichas partículas esféricas a una atmósfera que contiene vapores de uno o más disolventes para cada uno de dichos compuestos orgánicos alotrópicos durante un tiempo suficiente para realizar una cristalización en estado sólido de cada uno de dichos compuestos orgánicos alotrópicos en su forma cristalina más estable; y d) recuperar dichas partículas; en el que las partículas recuperadas mantienen la forma esférica en el almacenamiento en medio acuoso durante, como mínimo, aproximadamente un mes.

Description

Método para realizar la cristalización en estado sólido.

Es bien conocido que muchas sustancias son propensas a cristalizar de diferentes maneras, dependiendo de las condiciones bajo las cuales se cristalizan. Las estructuras cristalinas diferentes resultantes de la cristalización de una sustancia particular se denominan polimorfos o pseudopolimorfos. También es conocido que, cuando se funden y se enfrían rápidamente por debajo de su punto de fusión, es decir solidificados por fusión, los átomos o moléculas que forman la mayoría de las sustancias necesitan algo de tiempo para disponerse en el orden más natural para el medio en que se encuentran. Por consiguiente, permanecen en estados amorfos o semiamorfos inestables o se organizan en polimorfos metaestables.

Los polimorfos metaestables pueden ser enantiotrópicos, que es una propiedad de ciertas sustancias que significa que pueden existir en más de una forma cristalina (Giron, Thermal Analysis and Calorimetric Method in the Characterization of Polimorphs and Solvates ("Análisis Térmico y Método Calorimétrico en la Caracterización de Polimorfos y Solvatos"), Thermochimica Acta, 248 (1995) 1-59; Parker, Dictionary of Scientific and Technical Terms ("Diccionario de Términos Científicos y Técnicos"), McGraw Hill, Inc., 1984, 541; Hancock y otros, Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems ("Características e Importancia del Estado Amorfo en Sistemas Farmacéuticos"), J. Pharm. Sci. Vol. 86, No. 1, 1997, 1-12). A menudo, existe una relación entre las diversas formas cristalinas o el hábito de una sustancia enantiotrópica, de manera que una forma es estable por encima de la temperatura del punto de transición y la otra es estable por debajo de la misma. Consecuentemente, el hábito cristalino es dinámico y reversible dependiendo de las condiciones ambientales.

Los polimorfos metaestables a menudo se transforman con el tiempo en estructuras más estables. Este proceso de cristalización natural se denomina "envejecimiento" y tiene lugar con el tiempo sin intervención humana. Este proceso de "envejecimiento" natural es a menudo prolongado e impredecible y, por lo tanto, es costoso y potencialmente peligroso, particularmente en la fabricación de productos farmacéuticos. La impredecibilidad aparece debido a que el proceso de envejecimiento depende en gran medida de factores medioambientales. Yu "Inferring Termodynamic Stability Relationship of Polymorphs from Melting Data" ("Deducción de la Relación de Estabilidad Termodinámica de Polimorfos a partir de los Datos de Fusión"), J. Pharm. Sci., Vol. 84, No. 8, 966-974 (1995).

No obstante, generalmente se requieren sustancias cristalizadas estables para una bioactividad y biodisponibilidad óptimas y fiables. Si se colocan partículas metaestables, por ejemplo, microesferas o gránulos, en un medio acuoso antes de que tenga lugar la cristalización completa, puede ocurrir la deformación de la forma de las partículas o incluso la destrucción completa de las partículas en cuestión de horas.

Además, los polimorfos diferentes de una sustancia concreta tendrán diferentes velocidades de disolución, dando lugar a una falta de estabilidad y pérdida de uniformidad entre diferentes lotes del mismo fármaco. Por ejemplo, Haleblian y otros describen las diferencias en las velocidades de disolución entre polimorfos de fluprednisolona. Haleblian y otros, "Isolation and Characterization of Some Solid Phases of Fluorprednisolone" ("Aislamiento y Caracterización de Algunas Fases Sólidas de Fluorprednisolona", J. Pharm. Sci. Vol. 60, No. 10, 1485-1488 (1971).

Para aplicaciones farmacéuticas, es particularmente importante conseguir una cristalización estable, ya que la administración de un compuesto terapéutico requiere a menudo la suspensión en una solución acuosa adecuada para la inyección. Además, incluso si el compuesto no se suspende en primer lugar en un medio acuoso, cuando se administra al paciente es sometido a fluidos biológicos que son de base acuosa. Lo mismo ocurre con los gránulos e implantes que se colocan en el cuerpo mediante un procedimiento quirúrgico u otro procedimiento. Para asegurar la integridad física de las partículas conformadas y la liberación uniforme del agente activo, es necesario asegurar la completa cristalización antes de la administración.

Algunos investigadores han intentado mejorar la estabilidad de compuestos terapéuticos mediante la inducción de la cristalización. Por ejemplo, Matsuda y otros sugieren modificar las estructuras cristalinas utilizando un método de secado por dispersión controlada por temperatura. Matsuda y otros, "Physicochemical Characterization of Sprayed-Dried Phenylbutazone Polymorphs" ("Caracterización Fisicoquímica de Polimorfos de Fenilbutazona Secados por Pulverización"), J. Pharm. Sci., Vol. 73, no. 2, 73-179 (1984).

Sin embargo, debido a que la disolución de un sólido también está relacionada con la erosión de la superficie, también debe considerarse, además de la solubilidad, la forma y el tamaño de las partículas terapéuticas. Carstensen, "Pharmaceutical Principles of Solids and Solid Dosage Forms" ("Principios Farmacéuticos de Sólidos y Formas de Dosificación de Sólidos"), Wiley Interscience, 63-65, (1977). De este modo, cuando se administra un compuesto farmacéutico como un sólido o una suspensión, la conservación de una forma y un tamaño particulares se convierte en un factor importante para asegurar el control y la reproducibilidad de la biodisponibilidad y la biodinámi-
ca.

Con esto en mente, Kawashima y otros propusieron un método de cristalización esférica de Tranilast mediante el uso de dos disolventes insolubles entre sí, y la conversión de los polimorfos resultantes mediante calor. Kawashima y otros, "Characterization of Polymorphs of Tranilast Anhydrate and Tranilast Monohydrate When Crystallized by Two Solvent Change Spherical Crystallization Techniques" ("Caracterización de Polimorfos de Tranilast Anhidrato y Tranilast Monohidrato cuando se cristalizan mediante Técnicas de Cristalización Esférica por Intercambio de dos Disolventes") en J. Pharm. Sci., Vol 80, No. 5, 472-477 (1981).

Se ha descrito que el proceso natural de envejecimiento se puede acelerar mediante calor. Ibrahim y otros, "Polymorphism of Phenylbutazone: Properties and Compressional Behavior of Crystals" ("Polimorfismo de Fenilbutazona: Propiedades y Comportamiento Compresional de Cristales") en J. Pharm. Sci., Vol 66, No. 5, 669-673 (1977); Hancock y otros, Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems ("Características e Importancia del Estado Amorfo en Sistemas Farmacéuticos"), J. Pharm. Sci., Vol 86, No. 1, 1-12 (1997). En algunos casos, sin embargo, el calor requerido es tal que la integridad o forma de la sustancia se ven comprometidos. En algunos casos, cuando se utiliza calor, la reproducibilidad de resultados, estabilidad y, por tanto, el control del tamaño del cristal en las partículas ha sido difícil o incluso imposible de conseguir.

Además, en algunos casos, el polimorfo más estable de una sustancia concreta es un hidrato, haciendo imposible conseguir el polimorfo deseado mediante calor debido a la deshidratación resultante. Además, el calor es raramente apropiado para la cristalización estable en el caso de mezclas. De este modo, el proceso de calentamiento como método para obtener polimorfos estables, aunque superior al proceso de envejecimiento, tiene limitaciones significati-
vas.

Otros investigadores han estudiado el uso de vapores de disolvente para inducir la cristalización de especies poliméricas. Dichos esfuerzos incluyen la posible cristalización y el cambio de las propiedades mecánicas de compuestos poliméricos, tal como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 4.897.307. Véase también Muller A.J. y otros, "Melting behavior, mechanical properties and fracture of crystallized polycarbonates" ("Comportamiento de fusión, propiedades mecánicas y fractura de policarbonatos cristalizados") en Latinoamericana de Metalurgia y Materiales, 5 (2), 130-141 (1985); y Tang, F. y otros, "Effect of Solvent Vapor on Optical Properties of Pr/sub 4VOPe in polymethylmethacrylates" ("Efecto del Vapor del Disolvente sobre las Propiedades Ópticas de Pr/sub 4VOPe en polimetilmetacrilatos"), en Journal of Applied Physics, 78 (10), 5884-7 (1995).

Tang y otros utilizaron vapores de disolventes orgánicos para transformar una matriz polimérica, el colorante Pr4VOPc (Vanadil Ftalocianina que tiene 4 sustituyentes propilo) desde la fase vítrea I hasta la fase cristalina II. Muller y Paredes describen la cristalización de polímeros de policarbonato en términos de la incorporación de disolventes o plastificantes en el estado amorfo. Para el conocimiento de los presentes inventores, no se ha utilizado dicha estrategia para formar cristales estables de compuestos orgánicos solidificados por fusión y mezclas.

La presente invención da a conocer partículas estables reproducibles de compuestos orgánicos cristalinos. Las partículas estables de compuestos orgánicos cristalinos de la presente invención podrían ser partículas homogéneas de un único compuesto orgánico o podrían ser mezclas de dos o más compuestos orgánicos. Las partículas estables de la presente invención mantienen una forma y tamaño constante durante un almacenamiento prolongado, tal como una suspensión acuosa. Dichas partículas estables se pueden fabricar hasta un tamaño y forma uniformes y mantendrán dicho tamaño y forma a pesar de un almacenamiento a largo plazo; y de este modo, son particularmente ventajosas en formulaciones farmacéuticas. La presente invención da a conocer además un método para obtener dichas partículas reproducibles estables. El método implica la exposición de las partículas conformadas anteriores, en el que el compuesto o compuestos orgánicos están en una forma cristalina, amorfa o algo metaestable, a una atmósfera saturada con vapores de disolventes. Los disolventes están comprendidos en uno o más líquidos, en los que son solubles, como mínimo, uno o más compuestos orgánicos.

El método de la presente invención proporciona varias ventajas. Es aplicable a sustancias donde el polimorfo más estable es un hidrato, ya que no repele las moléculas de agua y permite, de este modo, la incorporación de moléculas de agua en la red cristalina durante la formación. Es aplicable a sustancias termolábiles, ya que se evitan las altas temperaturas. Y permite la formación de estructuras estables que implican una mezcla de sustancias que, con la excepción de la mezcla-composición eutéctica, no se pueden conseguir mediante calor.

Más particularmente, la presente invención implica un método de cristalización o recristalización de un compuesto orgánico amorfo o cristalino metaestable o una mezcla. El método comprende las etapas de (i) exponer dicho compuesto o mezcla a una atmósfera saturada con los vapores de uno o más líquidos, como mínimo, uno de los cuales debe ser un disolvente para dicho compuesto o mezcla, durante un tiempo suficiente para la transformación del compuesto metaestable o mezcla a un compuesto cristalizado estable o mezcla; y (ii) recuperar el compuesto cristalizado estable o mezcla para el almacenamiento o uso.

El método se puede realizar utilizando cualquier recinto en el que el volumen, la temperatura, y el contenido y presión atmosférica se puedan manipular. La cámara es capaz de contener una atmósfera saturada con los vapores de disolventes deseados. El punto de saturación se alcanza cuando los vapores llenan la cámara sin provocar la condensación en la superficie de la cámara o las partículas.

Preferentemente, las partículas se forman en una partícula conformada, tal como en forma de microesfera, gránulo o implante. Las partículas configuradas para tener un área superficial uniforme y reproducible son especialmente preferidas. Esto se puede realizar mediante solidificación por fusión. Además, las partículas conformadas se configuran preferentemente en un tamaño de partícula o intervalo de tamaños uniformes. Para este fin, se pueden utilizar los métodos descritos en las Patentes de Estados Unidos 5.633.014, 5.643.604 y 5.360.616. Alternativamente, se puede utilizar cualquier método adecuado que da lugar a una conglomeración cristalina metaestable. Cuando el método implica la cristalización de una mezcla, la mezcla puede ser eutéctica o no eutéctica.

Las partículas se colocan en una cámara u otros recintos adecuados utilizando cualquier medio adecuado, de manera que se exponen a los vapores del disolvente, pero no se sumergen en el disolvente líquido o están en contacto con el disolvente líquido. Las partículas son estacionarias o se movilizan en la cámara.

El periodo de tiempo necesario para realizar la cristalización según con el presente método variará dependiendo de varias propiedades fisicoquímicas consistentes con los principios establecidos. Por ejemplo, el tiempo óptimo de exposición variará dependiendo de la forma y el tamaño de la partícula, la composición química de la partícula, la forma del estado sólido de la partícula (es decir, amorfa, cristalina metaestable), el tipo y concentración de disolvente utilizado, y la temperatura del tratamiento. En general, se aplica un intervalo de varios segundos a 48 horas, o más preferentemente, de 1 a 36 horas. La cristalización previa parcial de partículas no parece modificar estos intervalos de tiempo. La optimización del tiempo de exposición variará dependiendo del sistema de disolventes utilizados, el compuesto o compuestos orgánicos a cristalizar, y otras variables, y se encuentran en el conocimiento de un experto en la materia. Tal como se muestra a continuación, un tiempo de exposición de 24 horas será habitualmente
efectivo.

Una ventaja de la presente invención es que es aplicable a sustancias termolábiles, ya que se pueden evitar las altas temperaturas. De este modo, el intervalo de temperaturas aplicable se define de manera amplia y es dependiente del compuesto concreto. En general, la temperatura de la atmósfera de vapor es suficiente para obtener una vaporización del disolvente, pero por debajo del punto de fusión de las partículas.

El disolvente o disolventes utilizados en el método de la presente invención puede ser cualquier agente clasificado como disolvente para el compuesto o compuestos orgánicos de interés. Tal como se entenderá por un experto en la materia, la selección del disolvente dependerá del compuesto o compuestos que se pretende estabilizar. Ejemplos de disolventes son los disolventes líquidos de laboratorio convencionales, tales como agua, alcanos, alquenos, alcoholes, cetonas, aldehídos, éteres, ésteres, varios ácidos que incluyen ácidos minerales, ácidos carboxílicos, y similares, bases, y mezclas de los mismos. Algunos disolventes específicos de ejemplo son metanol, etanol, propanol, acetona, ácido acético, ácido clorhídrico, tetrahidrofurano, éter y éteres mixtos, pentano, hexano, heptano, octano, tolueno, xileno y benceno. El agua es un componente especialmente útil de una mezcla disolvente/líquido de la presente invención, particularmente cuando el polimorfo más estable de una sustancia es un hidrato. En general, los disolventes adecuados para una recristalización líquida convencional del compuesto de interés son adecuados como disolventes en el presente método.

El compuesto o compuestos de partículas estables de la presente invención incluyen cualquier compuesto orgánico capaz de existir como un sólido cristalino a una temperatura y presión estándar. Una realización preferente de la presente invención es aquella en la que las partículas están comprendidas por uno o más compuestos orgánicos capaces de formar un sólido cristalino estable. Preferentemente, el sólido cristalino estable es una red de moléculas orgánicas discretas, es decir, no poliméricas.

También se prefieren compuestos orgánicos que tienen cierta actividad farmacológica o terapéutica. Aún más preferentes son dichos compuestos farmacológicos susceptibles de la formación de polimorfos. Las realizaciones preferentes incluyen además partículas comprendidas por un esteroide o esterol, tales como estrógeno, 17\beta-estradiol, testosterona, progesterona, colesterol, o mezclas de los mismos. Estas mezclas pueden incluir además Oxatomida/Colesterol, Nifedipina/Colesterol, Astemizbl/Colesterol, que no tienen componentes esteroidales. Las partículas conformadas estables de otros compuestos orgánicos también se dan a conocer en la presente invención, por ejemplo, Cisapride, Oxatomida.

Debido a que el método de la presente invención da lugar a una estabilización significativa de las partículas de compuestos orgánicos amorfos o cristalinos metaestables, las partículas de la presente invención se pueden almacenar en una suspensión líquida, tal como un medio acuoso, o se pueden administrar directamente a un paciente. Dado que la presente invención da a conocer formas estables de agentes farmacológicos existentes, se entenderá por los expertos en la materia que las partículas de la presente invención se pueden utilizar según la práctica convencional en formulaciones análogas, por ejemplo, la administración parenteral de microesferas, la administración de agentes farmacológicos a través de implantes, etc.

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente invención tienen el mismo significado entendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece la presente invención. Aunque se puede utilizar en la práctica o probar en la presente invención cualquier método y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente invención, se describen los métodos y materiales preferen-
tes.

La presente invención da a conocer partículas conformadas estables de uno o más compuestos orgánicos moleculares alotrópicos. Los compuestos orgánicos alotrópicos son aquellos capaces de adoptar dos o más formas físicas distintas (por ejemplo, adoptar formas cristalinas diferentes o una forma amorfa frente a una forma cristalina). A dichas especies alotrópicas también se hace referencia como polimorfos o especies polimórficas.

Las partículas conformadas estables para almacenamiento de la presente invención comprenden adicionalmente de manera opcional excipientes, estabilizantes y tampones farmacéuticamente aceptables tal como son conocidos entre los expertos del sector farmacéutico.

Estas partículas conformadas estables poseen una combinación ventajosa de propiedades fisicoquímicas. En primer lugar, las partículas están configuradas en las formas deseadas mediante medios que podrían no dar lugar a la forma cristalina más estable del compuesto orgánico constituyente. A continuación, las partículas se someten a un proceso de cristalización en estado sólido que resulta en un compuesto orgánico que adopta la estructura cristalina más estable, y facilita el mantenimiento del tamaño y la forma de la partícula original. El producto resultante es una partícula configurada de una manera particular comprendida por uno o más compuestos orgánicos moleculares, teniendo cada uno un carácter cristalino uniforme y con un grado elevado de estabilidad de almacenamiento.

La combinación de la uniformidad del tamaño y la forma de la partícula y la uniformidad y la estabilidad de la estructura cristalina del compuesto orgánico constituyente permite una predictabilidad particular y biodisponibilidad consistente y biodinámica asociada.

Más particularmente, las partículas se prefabrican hasta especificaciones deseadas, por ejemplo, microesferas de tamaño y forma particulares. A continuación, las partículas se someten a un proceso de cristalización en estado sólido que estabiliza los compuestos de las partículas sin la pérdida del tamaño y forma prefabricados. Las partículas resultantes tienen una mayor uniformidad de tamaño y forma, perfiles de disolución más uniformes y predecibles, y mayor estabilidad de almacenamiento en varias formas, por ejemplo, en suspensión líquida, tal como medio acuoso u otro líquido de almacenamiento, como sólido liofilizado, o solo como polvo o sólido seco. Por estable en el almacenamiento se entiende que las partículas han amentado la vida de almacenamiento sin pérdida por sí mismas del tamaño y forma uniformes deseadas de las partículas. Es decir, si la forma de la partícula deseada es una microesfera, las partículas mantendrán una forma esférica de tamaño constante durante periodos de tiempo que superarán varios
años.

Tal como se utiliza en la presente invención, la estabilidad de almacenamiento se refiere al mantenimiento del tamaño y forma originales de la partícula, así como la actividad farmacológica del agente activo durante un periodo, como mínimo, de un mes.

La presente invención también se refiere a un método de cristalización de partículas conformadas de un compuesto metaestable o mezcla de compuestos sin la disolución de la partícula y la consecuente pérdida de la forma deseada. El proceso de cristalización se realiza mediante la exposición de dichas partículas a una atmósfera controlada saturada con los vapores de un disolvente o disolventes. La atmósfera se modifica opcionalmente en otros aspectos, por ejemplo, presión, temperatura, gases inertes, etc. Preferentemente, la atmósfera controlada está saturada con un vapor de disolvente, pero tanto como para realizar la condensación de dicho disolvente.

Más particularmente, el método de la presente invención implica la realización de la cristalización de un compuesto orgánico amorfo o metaestable en una partícula conformada sin la alteración de las dimensiones (por ejemplo, tamaño y forma) de dicha partícula que comprende: (i) exponer dicha partícula conformada a una atmósfera saturada con el vapor de un líquido, siendo dicho líquido un disolvente para dicho compuesto orgánico; y (ii) recuperar dicha partícula conformada en la que dicho compuesto orgánico es de una estructura cristalina uniforme.

Se afirma alternativamente que el método implica la realización de una cristalización en estado sólido de un compuesto orgánico molecular en una partícula de tamaño y forma definidos que comprende: (i) exponer dicha partícula a una atmósfera saturada con un disolvente para dicho compuesto orgánico; y (ii) recuperar dicha partícula, en la que dicho compuesto orgánico en dicha partícula recuperada es de una estructura cristalina uniforme, y dicha partícula recuperada mantiene dicho tamaño y forma. Mantener el tamaño y la forma de la partícula significa incluir variaciones menores en las dimensiones de la partícula, por ejemplo, en no más de aproximadamente un 15%; y preferentemente, en no más de aproximadamente un 10%.

La presente invención da a conocer un medio para fabricar partículas de una dimensión deseada sin considerar la forma alotrópica resultante del compuesto orgánico. Después de fabricar la partícula en la forma y tamaño deseados, la cristalización en estado sólido se puede realizar para cristalizar el compuesto orgánico en un estado sólido estable para el almacenamiento de una estructura cristalina uniforme. Además, la cristalización en estado sólido de la presente invención se puede realizar sobre partículas compuestas de más de un compuesto orgánico alotrópico.

Preferentemente, la partícula conformada es una microesfera; y, como resultado del presente proceso, el compuesto o compuestos orgánicos de la microesfera se ordenan en una única forma cristalina homogénea sin ningún deterioro en el tamaño o forma de la microesfera.

Para los objetivos de la presente invención, el término "cristalización" se refiere a un proceso mediante el cual se consigue el polimorfo más estable de una sustancia en concreto. La recristalización se refiere a un proceso similar a la cristalización excepto que el compuesto orgánico de la partícula, en lugar de ser amorfo, sólo era parcialmente cristalino inicialmente de un hábito cristalino mixto, o cristalino, pero de una forma cristalina menos estable. A menos que se indique lo contrario, el termino cristalización incluye la recristalización.

El término "cristalización en estado sólido" se refiere a un proceso de cristalización que se realiza sin la disolución macroscópica del compuesto que se cristaliza. Tal como se utiliza en la presente invención, la cristalización en estado sólido incluye un proceso de cristalización en el que un compuesto orgánico en una partícula conformada es cristalizado o recristalizado mediante la exposición a un vapor de disolvente sin pérdida o alteración de la forma o el tamaño de la partícula. Se entenderá por un experto en la materia que aunque se realizarán cambios intermoleculares imperceptibles mediante dicha cristalización (por ejemplo, creación o redisposición de la estructura en red del cristal), las dimensiones microscópicas y/o macroscópicas de la partícula no quedarán alteradas de manera apreciable.

El término "saturado" cuando se utiliza en referencia a la atmósfera en la que se realiza la cristalización significa que la atmósfera en la cámara o recinto utilizado para mantener los vapores del disolvente contiene la máxima cantidad de dicho disolvente en la fase vapor sin llevar a cabo una condensación visible en las superficies de la cámara. La condensación no incluye la condensación microscópica en la superficie de las partículas que no afectan a su forma.

El término "disolvente" se refiere a un líquido a una temperatura y presión estándar, y que es capaz de solubilizar una cantidad apreciable de una soluto sólido específico. El soluto sólido será un compuesto orgánico concreto. Los sólidos varían de 0 a 100% en su grado de solubilidad. Véase, por ejemplo "Solubility Parameters of Organic Compounds" ("Parámetros de Solubilidad de Compuestos Orgánicos"), CRC Handbook of Chemistry and Physics, 62d ed., C-699, CRC Press; N. Irving Sax and Richard J. Lewis, Sr., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11th ed., 1079 (1987). Para los objetivos de la presente invención, un líquido se considerará un disolvente con respecto a un soluto sólido concreto siempre y cuando el soluto sea, como mínimo, un 10% soluble en dicho líquido.

El término "partícula" se refiere a un grupo discreto de una pluralidad de moléculas de uno o más compuestos orgánicos. Tal como se utiliza en la presente invención, una partícula puede ser un conjunto ordenado (por ejemplo, cristalino) o un grupo desordenado (por ejemplo, amorfo) de moléculas, o cualquier combinación de los mismos. El término comprende, entre otras cosas, partículas microscópicas, así como partículas macroscópicas, tales como polvos, microesferas, gránulos, implantes, y similares.

Preferentemente, las partículas están compuestas de microesferas. Las microesferas preferentes de la presente invención varían en tamaño de 1 micra a 1 milímetro, más preferentemente de 1 a 500 micras, y lo más preferente en el intervalo de 1 a 100 micras, particularmente para el uso humano. Cuando las partículas se encuentran en forma de gránulos, dichas partículas son normalmente cilíndricas, pero no necesariamente, con longitudes de 1000 a 5000 micras y un diámetro de 500 a 1000 micras. Estas partículas pueden tener aplicaciones importantes para uso veterinario, y no se inyectan, sino que se depositan bajo la piel.

El tamaño y la forma de la partícula dependerán de la aplicación pretendida y del compuesto o compuestos orgánicos constituyentes. Por ejemplo, se escoge el tamaño de la microesfera por razones prácticas, es decir, un tamaño adecuado para la administración utilizando una aguja hipodérmica o para asegurar una velocidad de disolución deseada.

El término "compuesto orgánico molecular" se refiere a un compuesto orgánico que existe como moléculas discretas estables (es decir, no poliméricas) y cuando se combina con una pluralidad de moléculas idénticas es capaz de adoptar una o más estructuras cristalinas ordenadas. De este modo, un compuesto orgánico molecular pretende diferenciarse de una especie polimérica.

El término "metaestable" significa un estado de pseudoequilibrio de una sustancia sólida al que el contenido de la energía libre es superior al contenido en el estado de equilibrio. Para nuestros objetivos particulares, una sustancia o partícula "estable" tiene una estructura cristalina cuya forma permanece inalterada en un entorno estándar, por ejemplo, en aire que presenta niveles variables de humedad, durante un periodo de tiempo prolongado. Sin embargo, debería entenderse que "estable" no indica una estabilidad infinita, sino que significa suficientemente estable, de manera que las partículas permanezcan suficientemente estables para la conservación de sus características cristalinas durante el almacenamiento y hasta su aplicación y uso y, adicionalmente, después de que hayan sido administradas a un individuo, hasta su total disolución.

La presente invención también comprende microesferas estables conseguidas utilizando el presente método. Dichas microesferas contienen preferentemente un compuesto que presenta aplicaciones farmacéuticas. Las microesferas y los gránulos de la presente invención son útiles en regímenes terapéuticos en humanos, así como en animales.

Por ejemplo, actualmente existe la necesidad de composiciones que lleven a cabo la liberación sostenida de promotores del crecimiento de esteroides en animales para alimentación para inducir el crecimiento de dichos animales. La cantidad de hormona de crecimiento administrada a un animal dependerá de la especie animal concreta, la hormona, la duración del tratamiento, la edad del animal, y la cantidad de inducción del crecimiento deseado. Otras consideraciones a realizar en el uso de composiciones hormonales en el tratamiento de animales se describen en la Patente de Estados Unidos 5.643.595. Las partículas de la presente invención se pueden configurar de manera particular para la liberación óptima mediante inyección variando el tamaño de partícula.

Tal como se ha descrito anteriormente, las microesferas de la presente invención son estables en fluidos acuosos y, de este modo, son susceptibles de inyección parenteral. Los modos de administración incluyen, sin constituir limitación, modo intravenoso (IV), intraarterial (IA), intramuscular (IM), intradérmica, subcutáneo, intraarticular, cerebroespinal, epidural, intraperitoneal, etc. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, como una suspensión acuosa o como un producto liofilizado. Otras vías de administración también son aceptables, incluyendo la aplicación tópica, en el ojo, o a través de la inhalación en forma de gotas o gotas dispersas.

La forma de dosificación según la presente invención puede tomar la forma de un polvo de microesferas en viales/ampollas, listas para ser preparadas como suspensiones, o pueden tomar la forma de suspensiones preparadas, envasadas en ampollas inyectables o directamente en jeringas, preparadas para ser administradas en medicina humana o veterinaria. El medio de suspensión puede ser agua, una solución salina, un aceite, que contiene tampones, tensoactivos, conservantes, utilizados habitualmente por técnicos en farmacia para la preparación de sustancias inyectables o cualquier otra sustancia o combinación que no amenace la integridad física y química de las sustancias en suspensión y que sean adecuadas para el organismo que lo recibirá. Si se desea evitar un incremento inicial brusco en el nivel de principio activo en el medio interno del organismo receptor, será preferente, en el caso de suspensiones listas para, utilizar vectores líquidos en los que dichos principios activos son prácticamente insolubles. En el caso de sustancias activas parcialmente solubles en el vector de líquido tibio, pero insoluble a temperatura fría, es preferente, desde el punto de vista farmacológico, evitar la formación de precipitados (denominados efecto "caking") mediante la preparación de formulaciones en forma de polvo de microesferas y vector líquido separados que se mezclarán sólo en el momento de la inyección.

En aplicaciones veterinarias, cuando la duración del efecto deseado puede ser muy larga (por ejemplo, el periodo de lactancia de la hembra adulta), se pueden utilizar diámetros de unos cientos de micras. Si se desea limitar el diámetro de las agujas de las jeringas de inyección para la comodidad del paciente, el diámetro de las microesferas debería limitarse a 300 micras y más preferentemente a 100 micras. En cambio, para duraciones del efecto muy cortas (por ejemplo, circadianos), el diámetro de una microesfera se puede reducir hasta 5 micras.

Para la mayoría de aplicaciones en medicina humana (duración de acción del principio activo entre un ciclo circadiano y un ciclo menstrual), se prefiere utilizar microesferas cuyo diámetro se encuentra entre 5 y 100 micras, dependiendo de las combinaciones de sustancias activas/sustancias portadoras.

Se puede realizar la separación de las microesferas según su diámetro durante el proceso de fabricación utilizando procesos conocidos: por ejemplo, mediante separadores ciclónicos, mediante tamizado utilizando succión con aire o mediante tamizado en medio acuoso. En la práctica, es suficiente si más del 70% de las microesferas tienen diámetros de entre el 70% y el 130% del diámetro especificado. Si es necesario, la curva ideal de disolución, determinada mediante la aplicación propuesta, se puede aproximar mezclando lotes con diámetros diferentes adecuados. Además, se pueden reciclar las partículas que no cumplen con las especificaciones.

Aún no se ha establecido el mecanismo por el cual las sustancias en un estado sólido cristalizan en presencia de vapores que contienen, como mínimo, un disolvente. El proceso de cristalización se puede ajustar bien, en cuanto al efecto de los disolventes, a los principios tradicionales que se aplican en soluciones saturadas y en la movilidad molecular. Es posible que tenga lugar algún movimiento rotacional o de transferencia molecular que parece depender del tipo concreto de disolvente utilizado y de la temperatura de vaporización. Hancock y otros, "Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems" ("Características e Importancia del Estado Amorfo en Sistemas Farmacéuticos"), J. Pharm. Sci., Vol 86, No. 1, 1 -12 (1997). Sin embargo, está claro que las temperaturas a las que se obtiene la cristalización están bastante por debajo de las temperaturas de transición vítrea y están, de hecho, sólo en concordancia con las requeridas para la presión de vapor de los disolventes.

Sin estar unido a ninguna teoría, se contempla que las moléculas de vapor del disolvente o disolventes podrían formar microcondensaciones y acumulaciones mínimas de disolvente en la superficie de las partículas a cristalizar, aportando de este modo suficiente energía a las moléculas superficiales de las partículas sólidas para formar estructuras organizadas (por ejemplo, dominios cristalinos).

Del mismo modo, si están presentes en el vapor, las moléculas de agua se encuentran disponibles para la formación de hidratos, cuando se requieren para polimorfos estables.

Una vez que se inicia el proceso de organización y/o absorción del agua en la superficie, es posible que el proceso de cristalización se extienda gradualmente al interior de la partícula sin necesidad del contacto con el disolvente o la disolución en el mismo.

Si esto es correcto, existen dos hechos que parecen indicar que estas microcondensaciones o aglomeraciones moleculares son extremadamente minúsculas. En primer lugar, si tuviera lugar una condensación de disolvente suficiente en la superficie de la partícula, el disolvente se disolvería, como mínimo, parcialmente y modificaría su forma. Para evitar cualquier disolución parcial, las cantidades depositadas por el vapor deben ser extremadamente minúsculas.

En segundo lugar, durante la exposición a los vapores del disolvente, las partículas, debido a su pequeño tamaño y gran cantidad, inevitablemente entran en contacto entre sí. Si hubiera alguna disolución de las partículas en la superficie, tal como tendría lugar si las cantidades sustanciales de vapor depositado no fueran muy pequeñas, las partículas tenderían a unirse entre sí y formarían grumos o aglomerados. Bajo las condiciones descritas en la presente invención, esto no tiene lugar.

La presente invención se resume mediante las siguientes realizaciones:

1. Método para realizar una cristalización en estado sólido de un compuesto alotrópico orgánico molecular en una partícula de tamaño y forma definidos, que comprende: (i) exponer dicha partícula a una atmósfera saturada con un disolvente para dicho compuesto orgánico; y (ii) recuperar dicha partícula en el que dicho compuesto orgánico en dicha partícula recuperada es de una estructura cristalina uniforme, y dicha partícula recuperada mantiene dicho tamaño y forma.

2. Método según el punto 1, en el que dicha partícula se selecciona del grupo que comprende un sólido liofilizado, un gránulo y un implante.

3. Método según el punto 1, en el que dicha partícula es una microesfera.

4. Método según el punto 1, en el que dicha partícula es una microesfera de un diámetro entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 micras.

5. Método según el punto 1, en el que dicha partícula es una microesfera de un diámetro entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 micras.

6. Método según el punto 1, en el que la partícula se ha formado en primer lugar mediante la solidificación por fusión de dicho compuesto orgánico en una microesfera.

7. Método según el punto 1, en el que dicho disolvente se selecciona del grupo que comprende: agua, etanol, acetona, ácido acético, tolueno, benceno.

8. Método según el punto 1, en el que dicho compuesto orgánico es un agente farmacoterapéutico que muestra polimorfismo.

9. Método según el punto 1, en el que dicho compuesto orgánico es un esterol o esteroide.

10. Método según el punto 9, en el que dicho esterol se selecciona del grupo que comprende 17-\beta-estradiol, estrógeno, testosterona, progesterona, colesterol y mezclas de los mismos.

11. Método según el punto 1, en el que dicha atmósfera se mantiene a una temperatura suficiente para realizar la vaporización de dicho disolvente, pero por debajo del punto de fusión de dicho compuesto orgánico.

12. Método según el punto 1, en el que dicha partícula recuperada se almacena posteriormente en forma seca o en un medio acuoso.

13. Partícula estable para almacenamiento de un tamaño y forma definidos y que comprende un compuesto orgánico alotrópico de estructura cristalina uniforme, manteniendo dicho compuesto orgánico dicha estructura cristalina, y manteniendo dicha partícula dicho tamaño y la forma en el almacenamiento en medio acuoso durante, como mínimo, aproximadamente un mes.

14. Partícula según el punto 13, que comprende una pluralidad de compuestos orgánicos alotrópicos.

15. Partícula según el punto 13, que comprende además un aditivo seleccionado del grupo que comprende excipientes farmacéuticos, tampones, estabilizantes y combinaciones de los mismos.

16. Partícula según el punto 13, en la que la partícula es una microesfera.

17. Partícula según el punto 13, en la que la partícula es una microesfera de diámetro entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 micras.

18. Partícula según el punto 13, en la que la partícula es una microesfera de diámetro entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 micras.

19. Partícula según el punto 13, en la que la forma cristalina deseada del compuesto orgánico alotrópico es un hidrato.

20. Partícula según el punto 13, en la que el compuesto orgánico alotrópico es un esteroide o esterol.

21. Partícula según el punto 20, en la que dicho esteroide o esterol se selecciona del grupo que comprende 17\beta-estradiol, estrógeno, testosterona, progesterona, colesterol y mezclas de los mismos.

22. Partícula según el punto 13, en la que dicho compuesto orgánico alotrópico es astemizol, Cisapride o Oxatomida.

23. Método para realizar una cristalización en estado sólido de una mezcla que comprende, como mínimo, un compuesto orgánico molecular alotrópico, en el que dicha mezcla se ha solidificado en una partícula de tamaño y forma definidos, que comprende: (i) exponer dicha partícula a una atmósfera saturada con un disolvente de dicho compuesto orgánico; y (ii) recuperar dicha partícula en el que dicho compuesto orgánico en dicha partícula recuperada es de una estructura cristalina uniforme, y dicha partícula recuperada mantiene dicho tamaño y forma.

24. Método según el punto 23, en el que dicha mezcla que contiene, como mínimo, un compuesto orgánico alotrópico contiene un componente esteroidal.

25. Método según el punto 24, en el que dicha mezcla se selecciona del grupo que comprende Oxatomida/Coleste-
rol, Nifedipina/Colesterol y Astemizol/Colesterol.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran cómo una sustancia o mezclas de sustancias se transforman desde estructuras cristalinas metaestables a estructuras cristalinas más estables según el método de la presente invención.

Ejemplo 1 Microesferas de 17\beta estradiol (no según la presente invención)

Ésta y otras sustancias se fundieron/pulverizaron en gotas y posteriormente se solidificaron en microesferas a suspender en un medio acuoso para inyectables de liberación extendida.

Las microesferas de 17\beta estradiol obtenidas después de solidificar sus gotas pulverizadas a -50ºC mostraron una proporción elevada de materia amorfa.

El calentamiento de estas microesferas permitió cristalizar de manera suficiente a la materia amorfa en un polimorfo anhidro. Sin embargo, a pesar de estar totalmente cristalizadas, estas microesferas permanecieron estables a temperatura ambiente, pero inestables cuando se colocaron en agua, debido al hecho de que el polimorfo estable es un hemihidrato (Salole, The Physicochemical Properties of Estradiol ("Las Propiedades Fisicoquímicas de Estradiol"), J.-Pharm-Biomed-Anal., 1987: 5 (7), 635-648; Jeslev y otros, Organic Phase Analysis, II. Two unexpected cases of pseudopolymorphism ("Análisis de Fases Orgánicas II. Dos casos inesperados de pseudopolimorfismo"), Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 1981, 9, 123-130). De este modo, en solución acuosa, la sustancia se invirtió espontáneamente a este polimorfo más estable y, de esa forma, se reestructuró su disposición cristalina en formas que diferían de la microesfera.

Cuando estas microesferas se colocaron en un recipiente de aproximadamente 7 litros y se expusieron durante 24 horas a 20-25ºC a los vapores de 13,5 ml de una mezcla (50-50) de etanol y agua mantenida en un material celulósico poroso, las microesferas inicialmente amorfas cristalizaron directamente en presencia de los vapores en el polimorfo hemihidrato estable y posteriormente fueron estables cuando se colocaron en agua.

Para evaluar la estabilidad de las microesferas de 17\beta estradiol cristalizadas, las microesferas se colocaron en solución acuosa a 40ºC y se observaron mediante microscopía óptica después de 274 días. De este modo, la estabilidad en agua de las microesferas que contienen la forma hemihidrato se puede verificar utilizando microscopía óptica.

El etanol residual presente en las microesferas era inferior de 0,01%.

Ejemplo 2 Microesferas de testosterona (no según la presente invención)

Varios autores han dado a conocer que la testosterona tiene varios polimorfos, de los cuales dos formas hidrato son estables en agua (Frokjaer y otros, Application of Differential Scanning Calorimetry to the Determination of the Solubility of a Metastable Drug ("Aplicación de Calorimetría de Barrido Diferencial para la Determinación de la Solubilidad de un Fármaco Metaestable"), Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 2, 1974, 50-59; Frokjaer y otros, Dissolution Behavior Involving Simultaneous Phase Changes of Metastable Drugs ("Comportamiento en Disolución que Implica Cambios de Fase Simultáneos de Fármacos Metaestables"), Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 2, 1974, 79-54; Thakkar y otros, Micellar Solubilization of Testosterone III. Dissolution Behavior of Testosterone in Aqueous Solutions of Selected Surfactants ("Solubilización Micelar de Testosterona III. Comportamiento en Disolución de la Testosterona en Soluciones Acuosas de Tensoactivos Seleccionados"), J. Pharm. Sci., Vol 58, No. 1, 68-71).

Las microesferas de testosterona, inmediatamente después de ser producidas por la misma pulverización/solidifica-
ción que para 17\beta estradiol, mostraron un contenido amorfo igualmente elevado. El calentamiento de las microesferas a 117ºC durante 23 horas las cristalizó en un polimorfo anhidro similar al hallado en el material de partida comercial. Sin embargo, cuando estas microesferas se colocaron en agua, el polimorfo anhidro se convirtió espontáneamente en una estructura hidratada, una conversión que provocó que las microesferas perdieran su forma.

En cambio, cuando estas microesferas se colocaron en un recipiente de aproximadamente 7 litros y se expusieron durante 24 horas a 20-25ºC a los vapores de 40 mL de una mezcla (80-20) de acetona y agua mantenida en un material celulósico poroso, las microesferas inicialmente amorfas cristalizaron directamente en presencia de los vapores en los polimorfos hidratos estables mencionados anteriormente. Estas partículas cristalinas mostraron estabilidad de almacenamiento cuando se colocaron en agua.

Para evaluar la estabilidad de las microesferas de testosterona, las microesferas se colocaron en solución acuosa a 40ºC y se visualizaron después de 54 días mediante microscopía óptica. Para comparar, las microesferas de testosterona no cristalizadas (sólo solidificadas por fusión) también se colocaron en solución acuosa y se visualizaron después de 40 días. La estabilidad en agua de las microesferas que contenían los polimorfos hidrato frente a las microesferas no cristalizadas era clara mediante la comparación de las fotografías de microscopía óptica.

El etanol residual presente en las microesferas era inferior de 0,01%.

Ejemplo 3 Microesferas de progesterona (no según la presente invención)

Las microesferas de progesterona, inmediatamente después de ser producidas por la misma pulverización/solidifi-
cación que para las sustancias previas, mostraron cierta cristalización en los polimorfos I y II. No se han descrito polimorfos de hidrato para la progesterona.

Sin embargo, cuando las microesferas se colocaron en un recipiente de aproximadamente 7 litros y se expusieron durante 4 horas a 20-25ºC a los vapores de 13,5 ml de una mezcla (50-50) de etanol y agua mantenida en un material celulósico poroso, las microesferas inicialmente amorfas cristalizaron directamente en presencia de los vapores en el polimorfo I estable y posteriormente fueron estables cuando se colocaron en agua.

Para evaluar la estabilidad de las microesferas de progesterona cristalizadas, las microesferas se colocaron en solución acuosa a 40ºC y se observaron mediante microscopía óptica después de 187 días.

Debe indicarse también que en el caso de la progesterona, la utilización de vapores de disolvente también provocó la conversión del polimorfo II, presente en la mezcla de estructuras halladas después de la pulverización-solidificación, en el polimorfo I, observado mediante DSC.

Además, en el caso de la progesterona, la exposición a vapores de disolvente también se obtuvo de manera satisfactoria con un sistema móvil. Las microesferas se colocaron en una cámara de cristalización hermética de 1,6 litros que giraba a 5 RPM y se puso en contacto con vapores de etanol durante 24 horas.

En ambos experimentos el etanol residual presente en las microesferas era inferior de 0,01%.

Ejemplo 4 Microesferas de astemizol (no según la presente invención)

Para demostrar que el método de la presente invención era satisfactorio en la formación de cristales estables de compuestos orgánicos diferentes de esteroides y esteroles, las microesferas de astemizol se sometieron al tratamiento con vapor de disolvente.

Inmediatamente después de se producidas por la misma pulverización/solidificación que las sustancias previas, las microesferas de astemizol también mostraron una alto contenido amorfo. Sin embargo, cuando se colocaron 100 mg de microesferas en un recipiente de aproximadamente 0,5 litros y se expusieron durante 24 horas a 30ºC, a los vapores de 0,5 mL de acetato de etilo mantenido en un material celulósico poroso, las microesferas inicialmente amorfas cristalizaron directamente en presencia de los vapores en un polimorfo estable. Se obtuvieron resultados similares en otro experimento utilizando acetona.

Para evaluar la estabilidad de las microesferas de astemizol, las microesferas se colocaron en solución acuosa a 40ºC y se observaron mediante microscopía óptica después de 76 días.

Ejemplo 5 Gránulos de astemizol (no según la presente invención)

En el caso de gránulos de astemizol, inmediatamente después de la solidificación del material de partida fundido a -50ºC, los gránulos mostraron un alto contenido de material amorfo. Sin embargo, la exposición de 150 mg de gránulos de astemizol en un recipiente de aproximadamente 0,5 L durante 24 horas a 30ºC a los vapores de acetato de etilo contenidos en un material celulósico poroso, condujo a la cristalización de los gránulos sin ninguna modificación en la forma de la partícula. Se obtuvieron resultados similares utilizando acetona en otro experimento.

Ejemplo 6 Microesferas de colesterol (no según la presente invención)

Inmediatamente después de ser producidas mediante la misma pulverización/solidificación que para las sustancias previas, las microesferas de colesterol mostraron contenido amorfo. No se han descrito polimorfos para el colesterol.

Cuando se colocaron 100 mg de las microesferas en un recipiente de aproximadamente 0,5 litros y se expusieron durante 8 horas a 30ºC a los vapores de 1 mL de ácido acético mantenido en un material celulósico poroso, las microesferas inicialmente amorfas cristalizaron completamente.

Cristalización de mezclas de sustancias

La mezcla de diferentes sustancias en partículas de ingredientes conformadas solidificadas por fusión puede proporcionar importantes ventajas. Entre éstas se encuentran: la modulación de las velocidades de disolución, disminución del punto de fusión, dilución de los principios activos, aumento de la estabilidad química de los ingredientes principales, etc. De este modo, la capacidad de cristalizar partículas compuestas de mezclas de sustancias aumenta de manera muy importante el rango de aplicaciones de sólidos solidificados por fusión en la salud y otras áreas.

Muchas mezclas de sustancias se pueden fundir y solidificar. Sin embargo, debido a las diferentes características físicas de cada componente, dichas mezclas tienden a formar estructuras complejas metaestables al solidificar y, con la excepción de las mezclas eutécticas, es imposible cristalizarlas debido a que una de las sustancias se puede fundir antes de alcanzar la temperatura del punto de transición.

Al igual que antes, las partículas que comprenden pluralidades de compuestos orgánicos alotrópicos son igualmente adecuados para la cristalización en estado sólido de la presente invención. La cristalización es completa y las partículas resultantes son estables tanto en agua como en medios secos a las temperaturas habituales de almacenamiento y uso.

Ejemplo 7 Microesferas de una mezcla de 40% de 17\beta estradiol y 60% de colesterol

Las microesferas de esta mezcla se obtuvieron mediante la fusión conjunta de los componentes y, como para las sustancias puras, se pulverizaron en gotas y se solidificaron en microesferas. Inicialmente mostraron un contenido amorfo elevado.

Cuando las microesferas se colocaron en un recipiente de aproximadamente 7 litros y se expusieron durante 24 horas a 30ºC a los vapores de 8 ml de etanol mantenido en un material celulósico poroso, las microesferas inicialmente porosas cristalizaron completamente en presencia de los vapores.

Las microesferas se secaron a 60ºC al vacío durante 24 horas y el etanol residual presente en las microesferas era inferior a 0,01%.

Para evaluar la estabilidad de las microesferas, las microesferas no cristalizadas (sólo solidificadas por fusión) y las microesferas según la presente invención se colocaron por separado en solución acuosa a 40ºC y se observaron mediante microscopía óptica después de 82 días. Tal como se observa mediante microscopía óptica, las microesferas cristalizadas según la presente invención permanecieron estables en el tiempo cuando se colocaron en agua, mientras que las microesferas no cristalizadas no lo hicieron.

Estabilidad in vivo

En el caso de fármacos medicinales inyectados o implantados de liberación lenta, la integridad física de las partículas después de su administración al paciente es esencial para asegurar las velocidades de liberación deseadas y la reproducibilidad del efecto. De este modo, la estabilidad in vivo de las microesferas descritas en el ejemplo previo se comprobó en conejos machos de Nueva Zelanda.

Las fotografías de microscopía óptica tomadas los días 1, 4, 7 y 14 después de la inyección intramuscular mostraron que las microesferas permanecían completas hasta que finalmente se habían disuelto. Para fines comparativos, también se inyectaron las microesferas que no habían sido cristalizadas. Sus fotografías de microscopía óptica mostraron que estas microesferas cambiaron a formas no esféricas.

Ejemplo 8 Microesferas de una mezcla de 10% de 17\beta estradiol y 90% de colesterol

Como en el ejemplo anterior, las microesferas de esta mezcla se obtuvieron mediante la fusión conjunta de los componentes, se pulverizaron en gotas y se solidificaron en microesferas. Inicialmente mostraron un contenido amorfo elevado.

Cuando las microesferas se colocaron en un recipiente de aproximadamente 7 litros y se expusieron durante 24 horas a 5ºC a los vapores de 8 ml de etanol mantenido en un material celulósico poroso, las microesferas inicialmente porosas cristalizaron completamente en presencia de los vapores.

Las microesferas se secaron posteriormente a 60ºC al vacío durante 24 horas y el etanol residual presente en las microesferas era inferior a 0,01%.

Para evaluar la estabilidad de las microesferas cristalizadas, se colocaron en solución acuosa a 40ºC y se observaron mediante microscopía óptica después de 141 días.

Ejemplo 9 Microesferas de una mezcla de 95,2% de progesterona y 4,8% de 17\beta estradiol

Como en los ejemplos anteriores, las microesferas de esta mezcla se obtuvieron mediante la fusión conjunta de los componentes, se pulverizaron en gotas y se solidificaron en microesferas. Inicialmente mostraron un contenido amorfo elevado.

Cuando las microesferas se colocaron en un recipiente de aproximadamente 7 litros y se expusieron durante 24 horas a 20-25ºC a los vapores de 2 ml de etanol mantenido en un material celulósico poroso, las microesferas inicialmente porosas cristalizaron completamente en presencia de los vapores.

Las microesferas se secaron posteriormente a 60ºC al vacío durante 24 horas y el etanol residual presente en las microesferas era inferior a 0,01%.

Ejemplo 10 Microesferas de una mezcla de 60% de progesterona y 40% de colesterol

Como en los ejemplos anteriores, las microesferas de esta mezcla se obtuvieron mediante la fusión conjunta de los componentes, se pulverizaron en gotas y se solidificaron en microesferas. Inicialmente mostraron un contenido amorfo elevado.

Cuando las microesferas se colocaron en un recipiente de aproximadamente 7 litros y se expusieron durante 24 horas a 30ºC a los vapores de 2 ml de etanol mantenido en un material celulósico poroso, las microesferas inicialmente porosas cristalizaron completamente en presencia de los vapores.

Las microesferas se secaron posteriormente a 60ºC al vacío durante 24 horas y el etanol residual presente en las microesferas era inferior a 0,01%.

De este modo, estaba claro que el método de la presente invención es ampliamente aplicable para la formación de partículas cristalizadas estables, microesferas y gránulos de un conjunto de compuestos orgánicos y mezclas que mantienen su forma en solución acuosa. Por lo tanto, el presente método debería ser útil en la fabricación de compuestos farmacéuticos y composiciones farmacéuticas, particularmente cuando el tratamiento precisa la administración del compuesto farmacéutico en una formulación de liberación lenta.

Claims (10)

1. Método para realizar la cristalización en estado sólido de partículas conformadas de compuestos orgánicos alotrópicos, que comprende:

a) crear una mezcla que consiste esencialmente en dos o más compuestos orgánicos alotrópicos, en el que cada uno de los compuestos es de forma cristalina mixta, amorfa o tanto cristalina como amorfa;

b) fabricar dicha mezcla en una pluralidad de partículas esféricas;

c) exponer dichas partículas esféricas a una atmósfera que contiene vapores de uno o más disolventes para cada uno de dichos compuestos orgánicos alotrópicos durante un tiempo suficiente para realizar una cristalización en estado sólido de cada uno de dichos compuestos orgánicos alotrópicos en su forma cristalina más estable; y

d) recuperar dichas partículas;

en el que las partículas recuperadas mantienen la forma esférica en el almacenamiento en medio acuoso durante, como mínimo, aproximadamente un mes.

2. Método, según la reivindicación 1, en el que la etapa de fabricación de dicha mezcla en una pluralidad de partículas de forma uniforme comprende la solidificación por fusión de dicha mezcla en una pluralidad de microesferas.

3. Método, según la reivindicación 1, en el que dicho disolvente se selecciona del grupo que comprende: agua, etanol, acetona, ácido acético, tolueno, benceno y combinaciones de los mismos.

4. Método, según la reivindicación 3, en el que, como mínimo, uno de dichos compuestos orgánicos alotrópicos es un esterol o esteroide.

5. Método, según la reivindicación 4, en el que dicho esterol o esteroide se selecciona del grupo que comprende: 17-\beta-estradiol, estrógeno, testosterona, progesterona, colesterol y mezclas de los mismos.

6. Método, según la reivindicación 4, en el que dicha formulación comprende colesterol y comprende además un compuesto orgánico alotrópico seleccionado del grupo que comprende: astemizol, nifedipina y oxatomida.

7. Método, según la reivindicación 1, en el que dicha atmósfera que contiene vapor se mantiene a una temperatura y presión suficientes para realizar la vaporización de dicho disolvente, pero por debajo del punto de fusión de dicho compuesto orgánico.

8. Método, según la reivindicación 1, en el que la forma cristalina uniforme del compuesto orgánico alotrópico es un hidrato.

9. Método, según la reivindicación 1, en el que dichas partículas esféricas tienen un diámetro uniforme entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 500 micras.

10. Método, según la reivindicación 1, en el que dichas partículas esféricas tienen un diámetro variable entre aproximadamente 1 micra y aproximadamente 500 micras.