PL196369B1 - Zbiór trwałych podczas przechowywania cząstek i sposób wywoływania krystalizacji w stanie stałym - Google Patents

Abstract

1. Zbiór trwalych podczas przechowywania czastek o jednorodnym ksztalcie i wielkosci obejmu- jacych wiele alotropowych zwiazków organicznych, znamienny tym, ze kazdy z alotropowych zwiaz- ków organicznych ma jednorodny charakter krystaliczny i wiele domen krystalicznych, przy czym kaz- da z czastek zawiera dwa lub wiecej alotropowych zwiazków organicznych i czastki te utrzymuja swój ksztalt i wielkosc podczas przechowywania w srodowisku wodnym przez okres co najmniej jednego miesiaca. 9. Sposób wywolywania krystalizacji w stanie stalym czastek o jednorodnym ksztalcie i wielko- sci zawierajacych wiele alotropowych zwiazków organicznych, znamienny tym, ze obejmuje: (a) wytworzenie mieszaniny obejmujacej dwa lub wiecej alotropowe zwiazki organiczne, z któ- rych kazdy jest w mieszanej krystalicznej, amorficznej albo i krystalicznej i amorficznej postaci; (b) uformowanie tej mieszaniny w zbiór czastek o okreslonym jednorodnym ksztalcie i wielkosci; (c) wystawienie uformowanych czastek na dzialanie atmosfery zawierajacej pary jednego lub wiecej niz jednego rozpuszczalnika dla kazdego z alotropowych zwiazków organicznych przez czas wystarczajacy do wywolania krystalizacji w stanie stalym kazdego z alotropowych zwiazków organicz- nych, do uzyskania najbardziej stabilnej jego postaci krystalicznej; oraz (d) odzyskanie czastek; przy czym odzyskane czastki zachowuja swój ksztalt i wielkosc podczas przechowywania w srodowisku wodnym przez okres co najmniej jednego miesiaca. PL PL PL PL

Description

Wiadomo, że wiele substancji jest podatnych na krystalizowanie w różny sposób, w zależności od warunków, w których krystalizuje się je. Różne struktury krystaliczne powstałe w wyniku krystalizacji konkretnej substancji są nazywane polimorfami lub pseudopolimorfami. Wiadomo również, że stopione i gwałtownie schłodzone do temperatury niższej od temperatury topnienia, tj. stopionezestalone, atomy lub cząsteczki tworzące większość substancji wymagają pewnego czasu, aby zorganizować się w porządku najbardziej naturalnym dla środowiska, w którym zostały umieszczone. W związku z tym pozostają one w niestabilnych stanach amorficznych lub semi-amorficznych, albo organizują się w metastabilne polimorfy.

Metastabilne polimorfy mogą być enancjotropowe, która to właściwość pewnych substancji oznacza, że mogą one istnieć w więcej niż jednej postaci krystalicznej (Giron, Thermal Analysis and Calorimetric Method in the Characterization of Polymorphs and Solvates, Thermochimica Acta, 248 (1955), 1-59; Parker, Dictionary of Scientific and Technical Terms, Mc-Graw Hill, Inc., 1984, 541; Hancock i inni, Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems, J. Pharm. Sci., t. 86, nr 1, 1997, 1-12). Często występuje zależność między różnymi postaciami lub pokrojami kryształów substancji enancjotropowej, tak, że jedna postać jest trwała powyżej temperatury przejścia, a inna jest trwała poniżej tej temperatury. W związku z tym pokrój kryształu jest dynamiczny i odwracalny, w zależności od warunków otoczenia.

Metastabilne polimorfy często przekształcają się z czasem w trwalsze struktury. Ten naturalny proces krystalizacji nazywany jest „starzeniem” i zachodzi w czasie bez ludzkiej interwencji. Ten proces naturalnego „starzenia jest często długotrwały i nieprzewidywalny, a z tego względu kosztowny i potencjalnie niebezpieczny, zwłaszcza przy wytwarzaniu leków. Nieprzewidywalność wynika z tego, że proces starzenia w znacznym stopniu zależy od czynników środowiskowych. Yu, „Interferring Thermodynamic Stability Relationship of Polymorphs from Melting Data”, J. Pharm. Sci. t. 84, nr 8, 966-974 (1995).

Jednakże w celu osiągnięcia optymalnej i powtarzalnej aktywności biologicznej i biodostępności wymagane są zazwyczaj stabilne, krystalizowane substancje. Gdy metastabilne cząstki, np. mikrokapsułki lub peletki, umieści się w środowisku wodnym przed zajściem pełnej krystalizacji, deformacja kształtu cząstek lub nawet całkowite zniszczenie cząstek może nastąpić w ciągu godzin.

Ponadto różne polimorfy konkretnej substancji mogą wykazywać różne szybkości uwalniania, co powoduje brak stabilności i utratę jednorodności różnych partii tego samego leku. Tak np. Haleblian i inni donieśli o różnicach w szybkościach uwalniania pośród polimorfów fluprednisolonu. Haleblian i inni „Isolation and Characterization of Some Solid Phases of Fluoprednisolone”, J. Pharm. Sci. t. 60, nr 10, 1485-1488 (1971).

W zastosowaniach farmaceutycznych szczególnie istotne jest osiągnięcie stabilnej krystalizacji, gdyż podawanie związku terapeutycznego często wymaga wytwarzania przydatnej do iniekcji zawiesiny w roztworze wodnym. Ponadto, nawet jeśli nie wytwarza się najpierw zawiesiny związku w środowisku wodnym, po podaniu pacjentowi jest on poddawany działaniu płynów biologicznych, które są oparte na wodzie. To samo odnosi się do peletek i implantów, które umieszcza się w ciele drogą chirurgiczną lub w inny sposób. Dla zapewnienia fizycznej integralności ukształtowanych cząstek i równomiernego uwalniania substancji czynnej trzeba zapewnić pełną krystalizację przed podaniem.

Pewni badacze usiłowali zwiększyć trwałość związków terapeutycznych przez wywołanie krystalizacji. Tak np. Matsuda i inni sugerują modyfikowanie struktur krystalicznych przez zastosowanie sposobu suszenia dyspersji z regulowaniem temperatury. Matsuda i inni „Physicochemical Characterization of Sprayed-Dried Phenylbutazone Polymorphs”, J. Pharm. Sci. t. 73, nr 2, 73-179 (1984).

Jednakże, ponieważ uwalnianie substancji stałej jest również związane z erozją powierzchni, oprócz rozpuszczalności należy również uwzględniać kształt i wielkość cząstek terapeutycznych. Carstensen, „Pharmaceutical Properties of Solids and Solid Dosage Forms”, Wiley Interscience, 63-65 (1977). I tak, jeśli związek farmaceutyczny podaje się w postaci substancji stałej lub zawiesiny, zachowanie kształtu i wielkości cząstek staje się istotnym czynnikiem dla zapewnienia kontroli i powtarzalności biodostępności i biodynamiki.

W związku z tym Kawashima i inni zaproponowali sposób sferycznej krystalizacji Tranilastu poprzez zastosowanie dwóch wzajemnie nierozpuszczalnych rozpuszczalników, oraz przekształcenie otrzymanych polimorfów z użyciem ciepła. Rawashima i inni, „Characterization of Polymorphs of

PL 196 369 B1

Tranilast Anhydrate and Tranilast Monohydrate When Crystallized by Two Solvent Change Spherical Crystallization Techigues” w J. Pharm. Sci., t. 80, nr 5, 472-477 (1981).

Doniesiono, że proces naturalnego starzenia można przyspieszyć przez ogrzewanie. Ibrahim i inni, „Polymorphism of Phenylbutazone: Properties and Compressional Behavior of Crystals” w J. Pharm. Sci. t. 66, nr 5, 669-673 (1977); Hancock i inni, Characteristics and Sigificance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems”, J. Pharm. Sci. t. 86, nr 1, 1-12 (1997). Jednakże w pewnych przypadkach wymagana ilość ciepła jest taka, że dzieje się to kosztem integralności lub kształtu cząstek substancji. W wielu przypadkach, gdy stosowano ciepło, powtarzalność wyników, trwałość, a tym samym kontrola wielkości kryształów w cząstkach, były trudne lub nawet niemożliwe do osiągnięcia.

W dodatku w pewnych przypadkach najtrwalszym polimorfem określonej substancji jest hydrat, co uniemożliwia osiągnięcie żądanego polimorfu w wyniku doprowadzenia ciepła, na skutek zachodzącej dehydratacji. Ponadto ogrzewanie jest rzadko odpowiednie dla osiągnięcia stabilnej krystalizacji w przypadku mieszanin. Tak więc proces cieplny jako sposób otrzymywania trwałych polimorfów, choć lepszy od procesu starzenia, wykazuje znaczące ograniczenia.

Badano także zastosowanie par rozpuszczalnika do wywołania krystalizacji składników polimerowych. Próby takie obejmują domniemaną krystalizację i zmianę właściwości mechanicznych związków polimerowych, co opisano w opisie patentowym USA 4 897 307. Patrz także M^ler A.J. i inni, „Melting behavior, mechanical properties and fracture of crystallized polycarbonates” w Latinoamericana de Metalurgia y Materiales,5(2), 130-141 (1985); oraz Tang F. i inni, „Effect of Solvent Vapor on Optical Properties of Pr/sub 4VOPe in polymethylmethacrylates” w Journal of Applied Physics, 78 (10), 5884-7 (1995).

Tang i inni zastosowali pary organicznego rozpuszczalnika do przekształcania matrycy polimerowej, barwnika Pr4VOPc (ftalocyjanina wanadylowa zawierająca 4 podstawniki propylowe) z fazy szklistej I do fazy krystalicznej II. M^ler i Parades opisali krystalizację polimerów poliwęglanowych przez wprowadzanie rozpuszczalników lub zmiękczaczy do polimeru w stanie amorficznym. Według wiedzy twórców takiego podejścia nie zastosowano do wytwarzania trwałych kryształów ze stopionych-zestalonych związków organicznych i mieszanin.

W publikacji EP 508969 opisano rozpuszczalne w wodzie zmikronizowane substancje, które można wytwarzać, przechowywać i stosować bez zmiany ich właściwości aerodynamicznych wymaganych przy podawaniu metodą inhalacji. Substancje te obejmują jeden składnik czynny, którym jest pojedynczy związek rozpuszczalny w wodzie, dlatego też specjalista nie oczekiwałby, że związki takie będą trwałe podczas przechowywania w środowisku wodnym.

W publikacji EP 364944 opisano wytwarzanie słabo rozpuszczalnych leków włączonych w cząstki usieciowanych polimerów, które ulegają spęcznieniu w wodzie, ale nie są w niej rozpuszczalne. Wytworzony w ten sposób produkt charakteryzuje się większą szybkością uwalniania leku, aniżeli w przypadku czystego leku. Również w tej publikacji opisano wytwarzanie leku obejmującego tylko jeden składnik czynny. Nie ma w niej żadnego wskazania ani sugestii odnośnie do trwałych podczas przechowywania cząstek alotropowego związku organicznego i możliwości ich wytwarzania w procesie krystalizacji w stanie stałym.

Streszczeniewynalazku

Wynalazek dostarcza powtarzalnie wytwarzanych trwałych cząstek krystalicznych związków organicznych. Trwałe cząstki krystalicznych związków organicznych według wynalazku są mieszaniną dwóch lub więcej związków organicznych. Zachowują one stały kształt i wielkość podczas przedłużonego przechowywania, np. w wodnej zawiesinie. Można wytwarzać takie cząstki o jednorodnym kształcie i wielkości, przy czym będą one zachowywać tę wielkość i kształt pomimo długotrwałego przechowywania, w związku z tym są one szczególnie przydatne w preparatach farmaceutycznych.

Takie trwałe cząstki mogą być wytworzone przez wystawienie ukształtowanych cząstek dwóch lub więcej związków organicznych w krystalicznej, amorficznej lub pewnej metastabilnej postaci, na działanie atmosfery nasyconej parami rozpuszczalnika. Rozpuszczalniki obejmują jedną lub więcej cieczy, w których rozpuszcza się co najmniej dwa lub więcej związków organicznych.

Ten sposób wytwarzania wykazuje wiele zalet. Jest on przydatny w przypadku substancji, których najtrwalszy polimorf stanowi hydrat, ponieważ nie powoduje usuwania cząsteczek wody, a tym samym umożliwia wprowadzenie cząsteczek wody do krystalicznej matrycy podczas jej powstawania. Jest on także przydatny w przypadku termicznie nietrwałych substancji, gdyż umożliwia unikanie wysokich temperatur. Ponadto umożliwia wytwarzanie trwałej struktury zawierającej mieszaninę sub4

PL 196 369 B1 stancji, której, z wyjątkiem mieszaniny-kompozycji eutektycznej, nie można otrzymać przy doprowadzaniu ciepła.

Zbiór trwałych podczas przechowywania cząstek o jednorodnym kształcie i wielkości obejmujących wiele alotropowych związków organicznych według wynalazku, charakteryzuje się tym, że każdy z alotropowych związków organicznych ma jednorodny charakter krystaliczny i wiele domen krystalicznych, przy czym każda z cząstek zawiera dwa lub więcej alotropowych związków organicznych i cząstki te utrzymują swój kształt i wielkość podczas przechowywania w środowisku wodnym przez okres co najmniej jednego miesiąca.

Korzystnie, co najmniej jeden alotropowy związek organiczny jest w postaci hydratu.

W jednym wykonaniu, co najmniej jeden alotropowy związek organiczny jest steroidem lub sterolem.

Korzystnie steroid lub sterol jest wybrany z grupy obejmującej 17b-estradiol, estrogen, testosteron, progesteron, cholesterol i ich mieszaniny.

W innym wykonaniu, alotropowy związek organiczny jest wybrany z grupy obejmującej oksatomid, nifedipinę, astemizol i cisaprid.

W kolejnym wykonaniu jeden spośród wymienionych związków stanowi cholesterol, a drugi z tych związków jest wybrany z grupy obejmującej oksatomid, nifedipinę i astemizol.

Korzystnie cząstki według wynalazku mają kształt sferyczny lub cylindryczny, przy czym długość cylindra jest w zakresie od około 1000 do około 5000 mm, a jego średnica jest w zakresie od około 500 do około 1000 mm.

Wynalazek obejmuje ponadto swym zakresem sposób wywoływania krystalizacji w stanie stałym cząstek o jednorodnym kształcie i wielkości zawierających wiele alotropowych związków organicznych, polegający na tym, że:

(a) wytwarza się mieszaninę obejmującą dwa lub więcej alotropowych związków organicznych, z których każdy jest w mieszanej krystalicznej, amorficznej albo i krystalicznej i amorficznej postaci;

(b) formuje się tę mieszaninę w zbiór cząstek o określonym jednorodnym kształcie i wielkości;

(c) wystawia się uformowane cząstki na działanie atmosfery zawierającej pary jednego lub więcej niż jednego rozpuszczalnika dla każdego z alotropowych związków organicznych przez czas wystarczający do wywołania krystalizacji w stanie stałym każdego z tych alotropowych związków organicznych, do uzyskania najbardziej trwałej jego postaci krystalicznej; oraz (d) odzyskuje się cząstki;

przy czym odzyskane cząstki zachowują swój kształt i wielkość podczas przechowywania w środowisku wodnym przez okres co najmniej jednego miesiąca.

Korzystnie, etap formowania mieszaniny w zbiór cząstek o jednorodnym kształcie i wielkości obejmuje topienie-zestalanie mieszaniny w wielość mikrosfer.

Korzystnie, rozpuszczalnik wybiera się z grupy obejmującej: wodę, etanol, aceton, kwas octowy, toluen, benzen oraz ich kombinacje.

Korzystnie, stosuje się co najmniej jeden alotropowy związek organiczny będący sterolem lub steroidem, przy czym sterol lub steroid korzystnie wybiera się z grupy obejmującej: 17b-estradiol, estrogen, testosteron, progesteron, cholesterol oraz ich mieszaniny.

Korzystnie, stosuje się alotropowy związek organiczny wybrany z grupy obejmującej: oksatomid, nifedipinę, astemizol i cisaprid.

Korzystnie, wytwarza się cząstki, w których co najmniej jeden alotropowy związek organiczny jest w postaci hydratu.

Korzystnie, zawierającą pary atmosferę utrzymuje się w temperaturze i pod ciśnieniem wystarczającym do wywołania parowania rozpuszczalnika, ale poniżej temperatury topnienia danego związku organicznego.

W korzystnym wykonaniu wytwarza się sferyczne cząstki o jednolitej średnicy w zakresie od około 1 mm do około 500 mm.

W innym korzystnym wykonaniu wytwarza się sferyczne cząstki o różnych średnicach w zakresie od około 1 mm do około 500 mm.

W szczególności sposób obejmuje krystalizację lub rekrystalizację mieszaniny dwóch lub więcej amorficznych lub metastabilnych krystalicznych związków organicznych. Sposób obejmuje etapy (i) wystawienia mieszaniny związków na działanie atmosfery nasyconej parami jednej lub więcej cieczy, z których co najmniej jedna musi być rozpuszczalnikiem tej mieszaniny, przez czas wystarczający do przekształcenia metastabilnej mieszaniny w stabilną, krystaliczną mieszaninę; oraz (ii) odzyskania trwałej, krystalicznej mieszaniny do przechowywania lub stosowania.

PL 196 369 B1

Sposób można realizować z użyciem dowolnej zamkniętej przestrzeni, w której można manipulować objętością, temperaturą, składem atmosfery i ciśnieniem. Komora umożliwia utrzymywanie atmosfery nasyconej parami żądanego rozpuszczalnika. Punkt nasycenia osiąga się, gdy pary wypełniają komorę, bez powodowania kondensacji na ściankach komory lub na cząstkach. Korzystnie cząstki formuje się w ukształtowane cząstki, np. w postaci mikrosfery, peletki lub implantu. Szczególnie korzystne są cząstki ukształtowane tak, aby miały stałe i powtarzalne pole powierzchni. Można to osiągnąć przez stopienie-zestalenie. Ponadto cząstki są korzystnie tak ukształtowane, aby były jednorodne pod względem wielkości lub zakresu wielkości. W tym celu można zastosować sposoby opisane w opisach patentowych USA nr nr 5633014, 5643604 i 5360616, które wprowadza się tu jako źródła literaturowe. Alternatywnie można zastosować dowolny odpowiedni sposób zapewniający otrzymanie metastabilnego krystalicznego konglomeratu. Mieszanina może być eutektyczna lub nieeutektyczna.

Cząstki umieszcza się w komorze lub innej odpowiedniej zamkniętej przestrzeni z użyciem odpowiednich środków, tak, aby wystawić je na działanie par rozpuszczalnika, ale bez zanurzania lub kontaktowania w inny sposób z ciekłym rozpuszczalnikiem. Cząstki w komorze mogą być nieruchome lub mogą poruszać się.

Czas niezbędny do doprowadzenia do krystalizacji zgodnie z wynalazkiem może zmieniać się w zależności od różnych właściwości fizykochemicznych, zgodnie z ustalonymi zasadami. Tak np. optymalny czas ekspozycji będzie zmieniać się w zależności od kształtu i wielkości cząstki, składu chemicznego cząstki, postaci cząstki w stanie stałym (np. postaci amorficznej, metastabilnej krystalicznej), rodzaju i stężenia użytego rozpuszczalnika, oraz temperatury obróbki. Zazwyczaj wynosi on od kilku sekund do 48 godzin lub, korzystniej 1-36 godzin. Okazało się, że wcześniejsza częściowa krystalizacja cząstek nie modyfikuje tych zakresów czasu. Optymalizacja czasu ekspozycji będzie zmieniać się w zależności od stosowanego układu rozpuszczalników, związków organicznych poddawanych krystalizacji oraz od innych zmiennych, i mieści się w obszarze wiedzy przeciętnego specjalisty. Jak to przedstawiono poniżej, czas ekspozycji wynoszący 24 godziny jest zazwyczaj skuteczny.

Jedną z zalet wynalazku stanowi to, że można go stosować w przypadku substancji nietrwałych termicznie, gdyż można wówczas uniknąć wysokich temperatur. I tak, przydatny zakres temperatur jest określony ogólnie i jest zależny od konkretnych związków. Na ogół temperatura atmosfery par jest wystarczająca do osiągnięcia odparowania rozpuszczalnika, ale niższa od temperatury topnienia cząstek.

Jako rozpuszczalnik lub rozpuszczalniki stosowane zgodnie ze sposobem według wynalazku można zastosować dowolny środek określany jako rozpuszczalnik dla danych związków. Dla specjalisty jest oczywiste, że dobór rozpuszczalnika będzie zależał od związków, które mają być stabilizowane. Do przykładowych rozpuszczalników należą zwykłe, ciekłe rozpuszczalniki laboratoryjne, takie jak woda, alkany, alkeny, alkohole, ketony, aldehydy, etery, estry, różne kwasy, w tym kwasy mineralne, kwasy karboksylowe, zasady i ich mieszaniny. Do konkretnych przykładowych rozpuszczalników należy metanol, etanol, propanol, aceton, kwas octowy, kwas solny, tetrahydrofuran, eter i mieszane etery, pentan, heksan, heptan, oktan, toluen, ksylen i benzen. Woda jest szczególnie przydatnym składnikiem mieszaniny rozpuszczalnik/ciecz według wynalazku, zwłaszcza w przypadku, gdy najtrwalszy polimorf substancji stanowi hydrat. Z reguły rozpuszczalniki przydatne w zwykłej rekrystalizacji z cieczy określonego związku są przydatne jako rozpuszczalnik w sposobie według wynalazku.

Związkami w trwałych cząstkach mogą być dowolne związki organiczne mogące istnieć w postaci krystalicznej substancji stałej w normalnych warunkach temperatury i ciśnienia. Cząstki składają się z dwóch lub wielu związków organicznych zdolnych do tworzenia trwałej krystalicznej substancji stałej. Korzystnie, trwała, krystaliczna substancja stała stanowi sieć odrębnych cząsteczek organicznych, czyli nie jest polimerem.

Korzystne są również związki organiczne wykazujące pewną aktywność farmakologiczną lub terapeutyczną. Jeszcze korzystniejsze są związki farmakologiczne podatne na tworzenie polimorfów. Jak wspomniano powyżej, korzystne postaci wykonania obejmują ponadto cząstki zawierające mieszaninę steroidu lub sterolu, takiego jak estrogen, 17b-estradiol, testosteron, progesteron, cholesterol. Mogą to być również mieszaniny oksatomid/cholesterol, nifedipina/cholesterol, astemizol/cholesterol, zawierające składniki niesteroidowe. Wynalazek dostarcza także trwałych, ukształtowanych cząstek z innych związków organicznych, takich jak cisaprid, oksatomid.

Ponieważ wynalazek zapewnia znaczącą stabilizację cząstek amorficznych lub metastabilnych krystalicznych związków organicznych, cząstki według wynalazku można przechowywać w postaci zawiesiny w cieczy, np. w środowisku wodnym, albo podawać bezpośrednio pacjentowi. Z uwagi na to, że wynalazek dostarcza trwałych postaci istniejących środków farmakologicznych, dla specjalistów

PL 196 369 B1 oczywiste jest, że cząstki według wynalazku można stosować zgodnie ze zwykłą praktyką w analogicznych preparatach, np. do pozajelitowego podawania mikrosfer, podawania środków farmakologicznych w postaci implantów itp.

Szczegółowy opis wynalazku

O ile nie zaznaczono tego inaczej, wszystkie terminy techniczne i naukowe użyte w opisie mają znaczenie powszechnie zrozumiałe dla specjalistów w dziedzinie, do której wynalazek należy. Jakkolwiek dowolne sposoby i substancje podobne lub równoważne do opisanych można stosować w realizacji lub badaniu wynalazku, korzystne są opisane tutaj sposoby i substancje.

Wynalazek dostarcza trwałych, ukształtowanych cząstek dwóch lub więcej alotropowych, cząsteczkowych związków organicznych. Alotropowymi związkami organicznymi są te związki, które są zdolne do przyjmowania dwóch lub więcej różnych postaci fizycznych (np. różnych postaci krystalicznych lub postaci amorficznej i krystalicznej). Takie formy alotropowe określa się również jako polimorfy lub formy polimorficzne.

Trwałe przy przechowywaniu, ukształtowane cząstki według wynalazku ewentualnie zawierają również farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, stabilizatory i bufory, co jest powszechnie znane w dziedzinie farmacji.

Takie trwałe, ukształtowane cząstki wykazują korzystną kombinację właściwości fizykochemicznych. Po pierwsze cząstki są formowane w żądane kształty sposobem, który nie musi prowadzić do najtrwalszej postaci krystalicznej składowego związku organicznego. Cząstki poddaje się następnie procesowi krystalizacji w stanie stałym, w wyniku którego związek organiczny przyjmuje najtrwalszą strukturę krystaliczną i który ułatwia zachowanie wielkości i kształtu wyjściowej cząstki. Otrzymany produkt stanowi konkretnie ukształtowaną cząstkę złożoną z dwóch lub więcej cząsteczkowych związków organicznych, z których każdy wykazuje jednorodny charakter krystaliczny i wysoki stopień trwałości przy przechowywaniu.

Połączenie jednorodności wielkości i kształtu cząstki oraz jednorodności i trwałości struktury krystalicznej składowego związku organicznego umożliwia osiągnięcie określonej przewidywalnej i zgodnej biodostępności i związanej z nią biodynamiki.

W szczególności cząstki wstępnie formuje się zgodnie z określonymi wymaganiami, np. jako mikrosfery o określonej wielkości i kształcie. Cząstki poddaje się następnie procesowi krystalizacji w stanie stałym, który stabilizuje związki w cząstkach bez utraty wstępnie nadanej wielkości i kształtu. Otrzymane cząstki charakteryzują się większą jednorodnością wielkości i kształtu, większą jednolitością i przewidywalnością profili uwalniania oraz większą trwałością przy przechowywaniu w różnych postaciach, np. w zawiesinie w cieczy, takiej jak ośrodek wodny lub inna ciecz nośna, jako liofilizowana substancja stała lub jako proszek lub sucha substancja stała.

Przez „trwałość przy przechowywaniu” rozumie się zwiększoną trwałość podczas przechowywania bez utraty wymaganej jednorodności wielkości i kształtu cząstek. Oznacza to, że jeśli cząstkę o żądanym kształcie stanowi mikrosfera, to cząstki będą zachowywać kulisty kształt o stałej wielkości przez szereg lat. W użytym tu znaczeniu trwałość przy przechowywaniu oznacza zachowanie wyjściowej wielkości i kształtu cząstki, oraz aktywności farmakologicznej substancji czynnej przez okres co najmniej jednego miesiąca.

Trwałe cząstki wytwarza się metodą krystalizacji ukształtowanych cząstek metastabilnej mieszaniny związków bez rozpuszczania cząstek i związanej z tym utraty żądanego kształtu. Proces krystalizacji realizuje się wystawiając cząstki na działanie kontrolowanej atmosfery nasyconej parami rozpuszczalnika lub rozpuszczalników. Atmosferę ewentualnie modyfikuje się w odniesieniu do innych parametrów, np. ciśnienia, temperatury, gazów obojętnych itp. Korzystnie kontrolowana atmosfera nasycona jest parami rozpuszczalnika, ale nie w stopniu powodującym kondensację tego rozpuszczalnika.

W szczególności sposób ten obejmuje przeprowadzenie krystalizacji dwóch lub więcej amorficznych lub metastabilnych związków organicznych w ukształtowanej cząstce bez zmieniania wymiarów (np. wielkości i kształtu) cząstki, przy czym (i) wystawia się ukształtowaną cząstkę na działanie atmosfery nasyconej parami cieczy, która jest rozpuszczalnikiem tych związków organicznych; oraz (ii) odzyskuje się ukształtowaną cząstkę, w której te związki organiczne wykazują jednorodną strukturę krystaliczną.

W innym sformułowaniu sposób obejmuje przeprowadzenie krystalizacji w stanie stałym dwóch lub więcej cząsteczkowych związków organicznych w cząstce o określonej wielkości i kształcie, przy czym (i) wystawia się tę cząstkę na działanie atmosfery nasyconej rozpuszczalnikiem związków orgaPL 196 369 B1 nicznych oraz (ii) odzyskuje się cząstkę, przy czym związki organiczne w odzyskanej cząstce wykazują jednorodną strukturę krystaliczną, a odzyskana cząstka zachowuje swą wielkość i kształt. Zachowanie wielkości i kształtu cząstki obejmuje również niewielkie zmiany wymiarów cząstki, wynoszące np. nie więcej niż 15%, a korzystnie nie więcej niż 10%.

Wynalazek dostarcza środków do wytwarzania cząstek o wymaganym wymiarze bez względu na otrzymaną postać alotropową związku organicznego. Po uformowaniu cząstek o żądanym kształcie i wielkości można przeprowadzić krystalizację w stanie stałym w celu wykrystalizowania związków organicznych w trwałą przy przechowywaniu substancję stałą o jednorodnej strukturze krystalicznej. Zgodnie z wynalazkiem przeprowadza się krystalizację w stanie stałym z użyciem cząstek zawierających więcej niż jeden alotropowy związek organiczny.

Korzystnie ukształtowaną cząstkę stanowi mikrosfera; w wyniku zastosowania sposobu według wynalazku związki organiczne w mikrosferze tworzą uporządkowaną pojedynczą, jednorodną krystaliczną strukturę, bez jakiegokolwiek pogarszania się kształtu lub degradacji wielkości mikrosfery.

W opisie wynalazku określenie „krystalizacja” dotyczy procesu, w którym otrzymuje się najtrwalszy polimorf określonej substancji. Rekrystalizacja dotyczy procesu podobnego do krystalizacji, z tym, że związki organiczne w cząstce na początku są tylko częściowo krystaliczne, a nie są amorficzne, wykazując mieszany pokrój krystaliczny lub są krystaliczne, ale w postaci krystalicznej o mniejszej stabilności. O ile nie zaznaczono tego inaczej, określenie „krystalizacja” obejmuje również rekrystalizację.

Określenie „krystalizacja w stanie stałym” odnosi się do procesu krystalizacji, który przeprowadzany jest bez makroskopowego rozpuszczania krystalizowanego związku. W użytym znaczeniu krystalizacja w stanie stałym obejmuje proces krystalizacji, w którym związki organiczne w ukształtowanej cząstce ulegają krystalizacji lub rekrystalizacji w wyniku wystawienia na działanie par rozpuszczalnika, bez utraty lub zmiany kształtu albo wielkości cząstki. Dla specjalisty oczywiste jest, że jakkolwiek w wyniku takiej krystalizacji będą zachodzić subtelne zmiany wewnątrzcząsteczkowe (np. tworzenie lub przegrupowanie struktury sieci krystalicznej), mikroskopowe i/lub makroskopowe wymiary cząstki nie będą ulegać znaczącej zmianie.

Określenie „nasycony”, użyte w odniesieniu do atmosfery, w której prowadzona jest krystalizacja, oznacza, że atmosfera w komorze lub zamkniętej przestrzeni użytej do utrzymywania par rozpuszczalnika, zawiera maksymalną ilość tego rozpuszczalnika w fazie par, bez powodowania widocznej kondensacji na powierzchniach w komorze. Kondensacja nie obejmuje mikroskopowej kondensacji na powierzchni cząstek, która nie wpływa na ich kształt.

Określenie „rozpuszczalnik” odnosi się do substancji będącej cieczą w normalnych warunkach temperatury i ciśnienia, zdolnej do rozpuszczania znacznej ilości określonej substancji stałej. Rozpuszczaną substancję stałą stanowi określony związek organiczny. Stopień rozpuszczalności substancji stałej jest w zakresie od 0 do 100%. Patrz np. „Solubility Parameters of Organic Compounds”, CRC Handbook of Chemistry and Physics, 62 wydanie, C-699, CRC Press; N. Irving Sax i Richard J. Lewis, Sr., Hewley's Condensed Chemical Dictionary, 11 wydanie, 1079 (1987). W odniesieniu do wynalazku ciecz będzie uważana za rozpuszczalnik określonej rozpuszczalnej substancji stałej, gdy ta substancja stała jest rozpuszczalna w tej cieczy co najmniej w 10%.

Określenie „cząstka” odnosi się do odrębnego zbioru wielu cząsteczek dwóch lub więcej związków organicznych. W użytym znaczeniu cząstkę może stanowić zbiór uporządkowany (np. krystaliczny) lub zbiór nieuporządkowany (np. amorficzny) cząsteczek, albo dowolna ich kombinacja. To określenie obejmuje, między innymi, cząstki mikroskopowe i makroskopowe, takie jak proszki, mikrosfery, peletki, implanty itp.

Korzystnie cząstki według wynalazku mają postać mikrosfer. Korzystne mikrosfery mają wielkość w zakresie od 1 mm do 1mm, jeszcze korzystniej od 1 do 500 mm, a najkorzystniej od 1 do 100 mm, zwłaszcza w przypadku zastosowania u ludzi. Gdy cząstki mają postać peletek, mają one zwykle, ale nie koniecznie, kształt walców o długości 1000-5000 mm i średnicy 500-1000 mm. Takie cząstki mogą mieć ważne znaczenie w zastosowaniach weterynaryjnych, z tym, że nie są one wstrzykiwane, lecz umieszczane pod skórą.

Wielkość i kształt cząstek zależy od przewidywanego zastosowania i od składowych związków organicznych. Tak np. wielkość mikrosfery dobiera się ze względów praktycznych, np. jako wielkość odpowiednią do podawania za pomocą igły do wstrzyknięć podskórnych lub w celu zapewnienia wymaganej szybkości uwalniania.

Określenie „cząsteczkowy związek organiczny” odnosi się do związku organicznego występującego w postaci odrębnych trwałych cząsteczek (czyli nie w postaci polimerycznej), które po połączeniu

PL 196 369 B1 z wieloma identycznymi cząsteczkami są zdolne do przyjmowania jednej lub więcej zorientowanych struktur krystalicznych. Tak więc określenia „cząsteczkowy związek organiczny” używa się dla odróżnienia od związków polimerycznych.

Określenie „metastabilny” oznacza taki stan pseudorównowagi substancji stałej, w którym zawartość energii swobodnej jest wyższa od energii zawartej w stanie równowagi. W przypadku niniejszego opisu „trwała” substancja lub cząstka wykazuje strukturę krystaliczną, której kształt nie zmienia się w standardowych warunkach otoczenia, np. w powietrzu o zmiennych poziomach wilgoci, przez dłuższy czas. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że określenie „trwały” nie wskazuje na trwałość nieskończoną, ale oznacza wystarczającą trwałość, tak że cząstki są wystarczająco trwałe, aby zachować swą krystaliczną charakterystykę podczas przechowywania i do ich zastosowania lub użycia, a także, po podaniu osobnikowi, aż do całkowitego uwolnienia.

Wynalazek dotyczy także trwałych mikrosfer wytworzonych sposobem według wynalazku. Takie mikrosfery korzystnie zawierają związek o przydatności farmaceutycznej. Mikrosfery i peletki według wynalazku są przydatne w leczeniu ludzi i zwierząt.

Przykładowo, istnieje obecnie zapotrzebowanie na kompozycje zapewniające przedłużone uwalnianie steroidowych promotorów wzrostu dla zwierząt hodowanych na mięso, w celu przyspieszenia wzrostu takich zwierząt. Ilość hormonu wzrostu podawanego zwierzęciu powinna zależeć od konkretnego gatunku zwierzęcia, hormonu, długości okresu traktowania, wieku zwierzęcia i żądanego stopnia przyspieszenia wzrostu. Inne uwarunkowania związane ze stosowaniem kompozycji hormonalnych do podawania zwierzętom przedstawiono w opisie patentowym USA nr 5643595, który wprowadza się jako źródło literaturowe. Cząstki według wynalazku można w szczególności kształtować w celu zapewnienia optymalnego podawania drogą wstrzykiwania, przez zmienianie wielkości cząstek.

Jak to przedstawiono powyżej, mikrosfery według wynalazku zachowują trwałość w płynach wodnych i w związku z tym nadają się do wstrzykiwania pozajelitowo. Sposoby podawania obejmują, ale nie wyłącznie, wstrzykiwanie dożylne (IV), dotętnicze (IA), domięśniowe (IM), śródskórne, podskórne, dostawowe, mózgowo-rdzeniowe, nadtwardówkowe, dootrzewnowe itp. Związki według wynalazku można ponadto podawać doustnie, w postaci wodnej zawiesiny lub produktu liofilizowanego. Dopuszczalne są także inne drogi podawania, w tym podawanie miejscowe, do oka, albo przez wdychanie w postaci kropelek lub aerozolu.

Postać dawkowania według wynalazku może także przyjmować formę proszku mikrosfer w fiolkach/ampułkach, gotowego do przyrządzania zawiesiny, albo przyjmować postać gotowych zawiesin umieszczonych w ampułkach do iniekcji lub bezpośrednio w strzykawkach, gotowych do podawania w medycynie lub weterynarii. Ośrodek zawiesiny może stanowić woda, roztwór soli lub olej zawierający bufory, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, powszechnie stosowane przez farmaceutyków do wytwarzania preparatów do wstrzykiwania, albo dowolną inną substancję lub kombinację, niewpływającą na integralność fizyczną i chemiczną substancji w zawiesinie, oraz odpowiednią dla organizmu, któremu będzie podawana. Gdy wskazane jest uniknięcie gwałtownego początkowego wzrostu poziomu substancji czynnej w ośrodku wewnętrznym organizmu biorcy, w przypadku zawiesin gotowych do użycia korzystne będzie stosowanie ciekłych nośników, w których takie substancje czynne są praktycznie nierozpuszczalne. W przypadku substancji czynnych częściowo rozpuszczalnych w letnim ciekłym nośniku, ale nierozpuszczalnych na zimno, z farmakologicznego punktu widzenia korzystne jest unikanie tworzenia się osadów (określanego jako efekt „zbrylania”) przez wytwarzanie preparatów w postaci oddzielnego proszku mikrosfer i ciekłego nośnika, które będzie mieszać się dopiero przed wstrzyknięciem.

W zastosowaniach weterynaryjnych, gdy czas trwania żądanego efektu może być bardzo długi (np. w okresie mleczności dorosłej samicy), stosować można mikrosfery o średnicy kilkuset mikrometrów. Gdy wskazane jest ograniczenie średnicy igieł do strzykawek, dla zapewnienia komfortu pacjentowi, średnicę mikrosfer należy ograniczyć do 300 mm, a jeszcze korzystniej do 100 mm. Natomiast w przypadku bardzo krótkotrwałych efektach (np. rzędu doby), średnicę mikrosfer można zmniejszyć do 5 mm.

W większości zastosowań medycznych (dla czasu działania substancji czynnej w zakresie od cyklu dobowego do cyklu miesiączkowego), korzystnie stosuje się mikrosfery o średnicy od 5 do 100 mm, w zależności od kombinacji substancji czynnej i nośnika.

Rozdzielanie mikrosfer pod względem ich średnicy można wykonać podczas ich wytwarzania, znanymi sposobami: np. przez użycie separatorów cyklonowych, przez przesiewanie z zasysaniem

PL 196 369 B1 powietrza, albo przez przesiewanie w środowisku wodnym. W praktyce wystarczy, aby ponad 70% mikrosfer miało średnice w przedziale od 70 do 130% określonej średnicy. W razie potrzeby idealnie dopasowaną krzywą uwalniania, określoną przez proponowane zastosowanie, można osiągnąć przez zmieszanie partii o dogodnie różnych średnicach. Ponadto cząstki, które nie odpowiadają wymaganiom, można zawrócić.

Mechanizm, zgodnie z którym substancje w stanie stałym krystalizują w obecności par zawierających co najmniej jeden rozpuszczalnik, nie został dotychczas ustalony. Proces krystalizacji może z powodzeniem odpowiadać, w odniesieniu do wpływu rozpuszczalników, tradycyjnym zasadom obowiązującym w nasyconych roztworach i dotyczącym ruchliwości cząsteczek. Być może występują pewne ruchy rotacyjne lub przenoszenie, które, jak się wydaje, zależą od konkretnego typu rozpuszczalnika i temperatury parowania. Hancock i inni, „Characteristics and Significance ofthe Amorphous State in Pharmaceutical Systems”, J. Pharm. Sci. t. 86, nr 1, 1-12 (1997). Jednakże temperatury, w których zachodzi krystalizacja, są wyraźnie niższe od temperatur zeszklenia i w rzeczywistości są związane jedynie z temperaturą odpowiadającą wymaganej prężności par rozpuszczalnika.

Nie mając zamiaru wiązać się jakąkolwiek teorią uważa się, że cząsteczki par rozpuszczalnika lub rozpuszczalników mogą ulegać mikrokondensacji i powodować nieznaczne nagromadzanie się rozpuszczalnika na powierzchni krystalizowanych cząstek, doprowadzając tym samym do powierzchniowych cząsteczek stałych cząstek wystarczającą ilość energii do utworzenia uporządkowanych struktur (czyli domen krystalicznych).

Tym samym, jeśli w parach znajdują się cząsteczki wody, stają się dostępne dla utworzenia hydratu, jeśli jest to wymagane dla otrzymania trwałych polimorfów.

Kiedy już proces organizacji cząsteczek i/lub absorpcji wody rozpocznie się na powierzchni, istnieje prawdopodobieństwo, że rozprzestrzeni się on stopniowo do wnętrza cząstki, bez potrzeby kontaktowania lub rozpuszczania jej w rozpuszczalniku.

Jeśli to jest słuszne, istnieją dwa fakty, które wydają się potwierdzać, że te mikrokondensacje lub aglomeracje są nadzwyczaj małe. Po pierwsze, jeśli wystarczająca kondensacja rozpuszczalnika nastąpiłaby na powierzchni cząstki, rozpuszczalnik powinien co najmniej częściowo rozpuścić ją i zmodyfikować jej kształt. Dla uniknięcia jakiegokolwiek częściowego rozpuszczania ilości osadzone z par muszą być nadzwyczaj małe.

Po drugie, podczas wystawienia cząstek na działanie par rozpuszczalnika, z uwagi na ich małe wymiary i dużą ilość, cząstki te będą nieuchronnie stykać się ze sobą. Gdyby nastąpiło jakiekolwiek rozpuszczenie powierzchni cząstek, co miałoby miejsce, gdyby rzeczywiste ilości osadzone z par nie były nadzwyczaj małe, cząstki wykazywałyby skłonność do sklejania się ze sobą i tworzenia grudek lub aglomeratów. W opisanych warunkach zjawisko to nie następuje.

PRZYKŁADY

Poniższe przykłady ilustrują, w jaki sposób substancję lub mieszaninę substancji przekształca się ze stanu metastabilnego w trwalsze struktury krystaliczne, zgodnie ze sposobem według wynalazku.

Przykład 1. Mikrosfery 17b -estradiolu

Substancję tę oraz inne składniki stopiono/rozpylono w kropelki, a następnie zestalono w mikrosfery do dyspergowania w ośrodku wodnym, w celu otrzymania postaci użytkowych o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej do wstrzyknięć.

Mikrosfery 17b-estradiolu otrzymane po zestaleniu rozpylonych kropelek w -50°C wykazują znaczny udział substancji amorficznej.

Wystarczające ogrzewanie tych mikrosfer umożliwia krystalizację amorficznej substancji w bezwodny polimorf. Jednakże, pomimo pełnego wykrystalizowania, cząstki te pozostają trwałe w temperaturze pokojowej, ale stają się nietrwałe po umieszczeniu w wodzie, z uwagi na to, że trwałym polimorfem jest semihydrat (Salole, The Physicochemical Properties of Estradiol, J. Pharm-Biomed-Anal., 1987: 5(7), 635-648; Jeslev i inni, Organic Phase Analysis, II. Two unexpected cases of pseudopolymorphism, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 1981, 9, 123-130). Z tego względu w roztworze wodnym substancja samorzutnie przekształca się w trwalszy polimorf, a w wyniku takiej rekonstrukcji następuje przegrupowanie krystaliczne do kształtów, różniących się od mikrosfer.

Gdy takie mikrosfery umieszczono w odbieralniku o objętości około 7 litrów i wystawiono przez 24 godziny w 20-25°C na działanie par 13,5 ml mieszaniny (50-50) etanolu i wody, utrzymywanej w porowatym materiale celulozowym, wyjściowo amorficzne mikrosfery wykrystalizowały bezpośrednio w obecności par, w trwały polimorf - semihydrat, który następnie zachowywał trwałość po umieszczeniu w wodzie.

PL 196 369 B1

Aby ocenić trwałość krystalizowanych mikrosfer 17b-estradiolu, mikrosfery umieszczono w wodnym roztworze w 40°C i obserwowano pod mikroskopem optycznym po 274 dniach. Tak więc trwałość w wodzie mikrosfer zawierających postać semi-hydratu można potwierdzić metodą mikroskopii optycznej. Zawartość resztkowego etanolu w mikrosferach wynosiła poniżej 0,01%.

P r zyk ł a d 2. Mikrosfery testosteronu

Wielu autorów doniosło, że testosteron ma kilka polimorfów, spośród których dwie postaci hydratu wykazują trwałość w wodzie (Frokjaer i inni, Application of Differential Scanning Calorimetry to the Determination of the Solubility of a Metastable Drug, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 2, 1974, 50-59; Frokjaer i inni, Dissolution Behavior Involving Simultaneous Phase Changes of Metastable Drugs, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 2, 1974, 79-54; Thakkar i inni, Micellar Solubilization of Testosterone III. Dissolution Behavior of Testosterone in Aqueous Solutions of Selected Surfactants, J. Pharm. Sci., 58, nr 1, 68-71).

Mikrosfery testosteronu, bezpośrednio po otrzymaniu takim samym sposobem rozpylania/zestalania, jak w przypadku 17b-estradiolu, wykazywały równie wysoką zawartość formy amorficznej. W wyniku ogrzewania mikrosfer w 117°C przez 23 godziny wykrystalizowano je w amorficzny polimorf podobny do występującego w surowym materiale handlowym. Jednakże po umieszczeniu mikrosfer w wodzie bezwodny polimorf samorzutnie przekształcił się w strukturę uwodnioną, która to przemiana spowodowała utratę przez mikrosfery swojego kształtu.

Natomiast, gdy takie mikrosfery umieszczono w odbieralniku o objętości około 7 litrów i wystawiono przez 24 godziny w 20-25°C na działanie par 40 ml mieszaniny (80-20) acetonu i wody, utrzymywanej w porowatym materiale celulozowym, wyjściowo amorficzne mikrosfery wykrystalizowały bezpośrednio w obecności par, we wspomniane powyżej trwałe polimorfy - hydraty. Po umieszczeniu w wodzie takie krystaliczne cząstki wykazują trwałość przy przechowywaniu.

W celu zbadania trwałości mikrosfer testosteronu, mikrosfery umieszczono w wodnym roztworze w 40°C i zbadano po 54 dniach pod mikroskopem optycznym. Dla porównania nie krystalizowane mikrosfery testosteronu (jedynie zestalone ze stopu) również umieszczono w roztworze wodnym i zbadano wzrokowo po 40 dniach. Przy porównaniu fotografii z mikroskopu optycznego wyraźnie widoczna była zwiększona trwałość w wodzie mikrosfer zawierających polimorfy hydratu w porównaniuz niekrystalizowanymi mikrosferami.

Zawartość resztkowego etanolu w mikrosferach wynosiła poniżej 0,01%.

P r zyk ł a d 3. Mikrosfery progesteronu

Mikrosfery progesteronu, bezpośrednio po wykonaniu takim samym sposobem rozpylania/zestalania, jak w przypadku poprzednich substancji, wykazywały obecność pewnej ilości krystalicznych polimorfów I i II. W przypadku progesteronu nie doniesiono o występowaniu hydratu.

Natomiast, gdy takie mikrosfery umieszczono w odbieralniku o objętości około 7 litrów i wystawiono przez 4 godziny w 20-25°C na działanie par 13,5 ml mieszaniny (50-50) etanolu i wody, utrzymywanej w porowatym materiale celulozowym, wyjściowo amorficzne mikrosfery wykrystalizowały bezpośrednio w obecności par, w trwały polimorf I, który był również trwały po umieszczeniu w wodzie.

W celu zbadania trwałości mikrosfer krystalizowanego progesteronu, mikrosfery umieszczono w wodnym roztworze w 40°C i zbadano po 187 dniach pod mikroskopem optycznym.

Należy również zauważyć, że w przypadku progesteronu zastosowanie par rozpuszczalnika wywołuje również przekształcenie polimorfu II, obecnego w mieszaninie struktur otrzymanej po rozpylaniu-zestalaniu, w polimorf I, na co wskazują wyniki DSC.

Ponadto w przypadku progesteronu wystawienie na działanie par rozpuszczalnika dało również zadowalające wyniki w przypadku układu ruchomego. Mikrosfery umieszczono w 1,6 litrowej walcowej komorze obracanej z szybkością 5 obrotów/minutę i wystawiono na działanie par etanolu przez 24 godziny.

W obydwu doświadczeniach zawartość resztkowego etanolu w mikrosferach wynosiła poniżej 0,01%.

P r zyk ł a d 4. Mikrosfery astemizolu

W celu wykazania, że sposób według wynalazku jest przydatny w wytwarzaniu trwałych kryształów związków organicznych, innych niż steroidy lub sterole, mikrosfery astemizolu poddano obróbce parami rozpuszczalnika.

Bezpośrednio po wytworzeniu takim samym sposobem rozpylania/zestalania, jak w przypadku poprzednich substancji, mikrosfery astemizolu również wykazują wysoką zawartość postaci amorficznej. Jednakże gdy 100 mg mikrosfer umieszczono w odbieralniku o objętości około 0,5 litra i wystawiono przez 24 godziny w 30°C na działanie par 0,5 ml octanu etylu, utrzymywanego w porowatym

PL 196 369 B1 materiale celulozowym, wyjściowo amorficzne mikrosfery wykrystalizowały bezpośrednio w obecności par w trwały polimorf. Podobne wyniki otrzymano w innym doświadczeniu z użyciem acetonu.

W celu zbadania trwałości mikrosfer astemizolu, mikrosfery umieszczono w wodnym roztworze w 40°C i zbadano po 76 dniach pod mikroskopem optycznym.

P r z y k ł a d 5. Peletki astemizolu

W przypadku peletek astemizolu po zestaleniu stopionego surowca w -50°C peletki wykazywały wysoką zawartość materiału amorficznego. Jednakże wystawienie 150 mg peletek astemizolu w odbieralniku o objętości około 0,5 litra przez 24 godziny w 30°C na działanie par 0,5 ml octanu etylu, zawartego w porowatym materiale celulozowym, doprowadziło do krystalizacji peletek bez jakiejkolwiek modyfikacji kształtu cząstek. Podobne wyniki otrzymano w innym doświadczeniu z użyciem acetonu.

P r z y k ł a d 6. Mikrosfery cholesterolu

Bezpośrednio po wykonaniu takim samym sposobem rozpylania/zestalania, jak w przypadku poprzednich substancji, mikrosfery cholesterolu wykazują zawartość postaci amorficznej. W przypadku cholesterolu nie doniesiono o występowaniu polimorfu.

Gdy 100 mg mikrosfer umieszczono w odbieralniku o objętości około 0,5 litra i wystawiono przez 8 godzin w 30°C na działanie par kwasu octowego, utrzymywanego w porowatym materiale celulozowym, wyjściowo amorficzne mikrosfery w całości wykrystalizowały.

KRYSTALIZACJA MIESZANIN SUBSTANCJI

Zmieszanie różnych substancji w zestalonych ze stopu cząstkach składników może zapewnić znaczące korzyści. Należą do nich: modyfikowanie szybkości rozpuszczania, obniżenie temperatury topnienia, rozcieńczenie substancji czynnych, zwiększenie trwałości chemicznej głównych składników itp. W związku z tym możliwość krystalizacji cząstek złożonych z mieszanin substancji poszerza znacząco zakres zastosowań zestalanych ze stopu substancji stałych w ochronie zdrowia i innych dziedzinach.

Wiele mieszanin substancji można stapiać i zestalać. Jednakże z uwagi na różne charakterystyki fizyczne każdego składnika mieszaniny takie wykazują skłonność do tworzenia złożonych metastabilnych struktur w wyniku zestalania, a ponadto, z wyjątkiem mieszanin eutektycznych, nie można ich krystalizować, gdyż jedna z substancji może stopić się przed osiągnięciem temperatury przejścia.

Podobnie jak powyżej, cząstki zawierające wiele alotropowych związków organicznych są także przydatne do krystalizacji w stanie stałym, sposobem według wynalazku. Krystalizacja jest kompletna, a otrzymane cząstki są trwałe zarówno w środowisku wodnym, jak i suchym, w zwykłych temperaturach przechowywania i stosowania.

P r z y k ł a d 7. Mikrosfery z mieszaniny 40% 17b -estradiolu i 60% cholesterolu

Mikrosfery o takim składzie otrzymano przez wspólne stopienie składników, a następnie, podobnie jak w przypadku czystych substancji, rozpylenie w postaci kropelek i zestalenie w mikrosfery. Na wstępie wykazywały one wysoką zawartość fazy amorficznej.

Gdy mikrosfery umieszczono w odbieralniku o pojemności około 7 litrów i wystawiono przez 24 godziny w 30°C na działanie par 8 ml etanolu utrzymywanego w porowatym materiale celulozowym, wyjściowo amorficzne mikrosfery całkowicie skrystalizowały w obecności par.

Mikrosfery wysuszono w 60°C pod próżnią przez 24 godziny, tak że resztkowa zawartość etanolu w mikrosferach wyniosła poniżej 0,01%.

W celu ocenienia trwałości mikrosfer, niekrystalizowane mikrosfery (jedynie zestalone ze stopu) oraz mikrosfery według wynalazku osobno umieszczono w wodnym roztworze w 40°C i zbadano pod mikroskopem optycznym po 82 dniach. Jak to zaobserwowano pod mikroskopem optycznym, mikrosfery krystalizowane sposobem według wynalazku, w przeciwieństwie do niekrystalizowanych mikrosfer, wykazały trwałość w czasie po umieszczeniu w wodzie.

STABILNOŚĆ in vivo

W przypadku wstrzykiwanych lub wszczepianych leków o powolnym uwalnianiu, integralność cząstek po ich podaniu pacjentowi ma decydujące znaczenie dla zapewnienia żądanych szybkości doprowadzania i powtarzalności działania. W związku z tym zbadano u królików nowozelandzkich trwałość in vivo mikrosfer opisanych w poprzednim przykładzie.

Zdjęcia z mikroskopu optycznego, wykonane w 1, 4, 7 i 14 dni po wstrzyknięciu domięśniowym wykazały, że mikrosfery pozostały całe, aż do ostatecznego rozpuszczenia. Dla porównania wstrzyknięto również mikrosfery, które nie zostały poddane krystalizacji. Ich zdjęcia z mikroskopu optycznego wykazały, że mikrosfery zmieniły się w cząstki o niekulistym kształcie.

PL 196 369 B1

Przykład 8.Mikrosfery z mieszaniny 10% 17b-estradiolu i 90% cholesterolu

Podobnie, jak w poprzednim przykładzie, mikrosfery o takim składzie otrzymano przez wspólne stopienie składników, a następnie, rozpylenie w postaci kropelek i zestalenie w mikrosfery. Na wstępie wykazywały one wysoką zawartość fazy amorficznej.

Gdy mikrosfery umieszczono w odbieralniku o pojemności około 7,0 litra i wystawiono przez 24 godziny w 5°C na działanie par 8 ml etanolu utrzymywanego w porowatym materiale celulozowym, wyjściowo amorficzne mikrosfery całkowicie skrystalizowały w obecności par.

Mikrosfery wysuszono w 60°C pod próżnią przez 24 godziny, tak że resztkowa zawartość etanolu w mikrosferach wyniosłaponiżej0,01%.

W celu ocenienia trwałości krystalizowanych mikrosfer umieszczono je w roztworze wodnym w 40°C i zbadano pod mikroskopem optycznym po 141 dniach.

Przykład 9. Mikrosfery z mieszaniny 95,2% progesteronu i 4,8% 17b-estradiolu

Podobnie, jak w poprzednim przykładzie, mikrosfery o takim składzie otrzymano przez wspólne stopienie składników, a następnie, rozpylenie w postaci kropelek i zestalenie w mikrosfery. Na wstępie wykazywały one wysoką zawartość fazy amorficznej.

Gdy mikrosfery umieszczono w odbieralniku o pojemności około 7 litrów i wystawiono przez 24 godziny w 20-25°C na działanie par 2 ml etanolu utrzymywanego w porowatym materiale celulozowym, wyjściowo amorficzne mikrosfery całkowicie skrystalizowały w obecności par.

Mikrosfery wysuszono w 60°C pod próżnią przez 24 godziny, tak że resztkowa zawartość etanolu w mikrosferach wyniosła poniżej 0,01%.

Przykład 10. Mikrosfery z mieszaniny 60% progesteronu i40% cholesterolu

Podobnie, jak w poprzednim przykładzie, mikrosfery o takim składzie otrzymano przez wspólne stopienie składników, a następnie, rozpylenie w postaci kropelek i zestalenie w mikrosfery. Na wstępnie wykazywały one wysoką zawartość fazy amorficznej.

Gdy mikrosfery umieszczono w odbieralniku o pojemności około 7 litrów i wystawiono przez 24 godziny w 30°C na działanie par 2 ml etanolu utrzymywanego w porowatym materiale celulozowym, wyjściowo amorficzne mikrosfery całkowicie skrystalizowały w obecności par.

Mikrosfery wysuszono w 60°C pod próżnią przez 24 godziny, tak że resztkowa zawartość etanolu w mikrosferach wyniosła poniżej 0,01%.

Tak więc wyraźnie wynika, że sposób według wynalazku znajduje szerokie zastosowanie do wytwarzania trwałych, krystalizowanych cząstek, mikrosfer i peletek z różnych związków organicznych i ich mieszanin, zachowujących kształt w roztworze wodnym. W związku z tym sposób według wynalazku powinien znaleźć znaczące zastosowanie przy wytwarzaniu leków i środków farmaceutycznych, zwłaszcza takich, których zastosowanie w leczeniu wymaga podawania leku w postaci preparatu o powolnym uwalnianiu.

Jakkolwiek powyżej opisane lub przedstawione zostały pewne postaci wynalazku, dla specjalisty oczywiste jest, że w sposobie krystalizacji dokonać można różnych modyfikacji, bez odchodzenia od istoty i zakresu wynalazku.

Claims (18)

1. Zbiórtrwałych podczas przechowywania cząstek o jednorodnym kształcie i wielkości obejmującychwiele alotropowych związków organicznych, znamienny tym, że każdy z alotropowych związków organicznych majednorodny charakterkrystalicznyi wiele domen krystalicznych, przy czym każda z cząstek zawiera dwa lub więcej alotropowych związków organicznych i cząstki te utrzymują swój kształt i wielkość podczas przechowywania w środowisku wodnym przez okres co najmniej jednego miesiąca.

2. Zbiór cząstek według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jeden alotropowy związek organicznyjestw postaci hydratu.

3. Zbiór cząstek według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jeden alotropowy związek organicznyjest steroidemlubsterolem.

4. Zbiór cząstek według zastrz. 3, znamienny tym, że steroid lub sterol jest wybrany z grupy obejmującej 17b-estradiol, estrogen, testosteron, progesteron, cholesterol iichmieszaniny.

5. Zbiór cząstek według zastrz. 1, znamienny tym, że alotropowy związekorganicznyjest wybranyzgrupy obejmującejoksatomid,nifedipinę,astemizolicisaprid.

PL 196 369 B1

6. Zbiór cząstek według zastrz. 1, znamienny tym, że jeden spośród wymienionych związków stanowi cholesterol, a drugi z tych związków jest wybrany z grupy obejmującej oksatomid, nifedipinę i astemizol.

7. Zbiór cząstek według zastrz. 1, znamienny tym, że mają kształt sferyczny lub cylindryczny.

8. Zbiór cząstek według zastrz. 1, znamienny tym, że mają kształt cylindra o długości od około 1000 do około 5000 mm i średnicy od około 500 do około 1000 mm.

9. Sposób wywoływania krystalizacji w stanie stałym cząstek o jednorodnym kształcie i wielkości zawierających wiele alotropowych związków organicznych, znamienny tym, że obejmuje:

(a) wytworzenie mieszaniny obejmującej dwa lub więcej alotropowe związki organiczne, z których każdy jest w mieszanej krystalicznej, amorficznej albo i krystalicznej i amorficznej postaci;

(b) uformowanie tej mieszaniny w zbiór cząstek o określonym jednorodnym kształcie i wielkości;

(c) wystawienie uformowanych cząstek na działanie atmosfery zawierającej pary jednego lub więcej niż jednego rozpuszczalnika dla każdego z alotropowych związków organicznych przez czas wystarczający do wywołania krystalizacji w stanie stałym każdego z alotropowych związków organicznych, do uzyskania najbardziej stabilnej jego postaci krystalicznej; oraz (d) odzyskanie cząstek;

przy czym odzyskane cząstki zachowują swój kształt i wielkość podczas przechowywania w środowisku wodnym przez okres co najmniej jednego miesiąca.

10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że etap formowania mieszaniny w zbiór cząstek o jednorodnym kształcie i wielkości obejmuje stapianie-zestalanie tej mieszaniny w wielość mikrosfer.

11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się z grupy obejmującej: wodę, etanol, aceton, kwas octowy, toluen, benzen oraz ich kombinacje.

12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się co najmniej jeden alotropowy związek organiczny będący sterolem lub steroidem.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że sterol lub steroid wybiera się z grupy obejmującej: 17b-estradiol, estrogen, testosteron, progesteron, cholesterol oraz ich mieszaniny.

14. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się alotropowy związek organiczny wybrany z grupy obejmującej: oksatomid, nifedipinę, astemizol i cisaprid.

15. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że zawierającą pary atmosferę utrzymuje się w temperaturze i pod ciśnieniem wystarczającym do wywołania parowania rozpuszczalnika, ale poniżej temperatury topnienia danego związku organicznego.

16. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że wytwarza się cząstki, w których co najmniej jeden alotropowy związek organiczny jest w postaci hydratu.

17. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że wytwarza się sferyczne cząstki o jednolitej średnicy w zakresie od około 1 mm do około 500 mm.

18. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że wytwarza się sferyczne cząstki o różnych średnicach w zakresie od około 1 mm do około 500 mm.