DE69934099T2

DE69934099T2 - Stabile geformte teilchen kristalliner organischer verbindungen

Info

Publication number: DE69934099T2
Application number: DE69934099T
Authority: DE
Inventors: Claude John Coyoacan SAVOIR; Juan Angeles Nezahualcoyotl URIBE; Aurelio Coyoacan DE GYVES; 412 calle Vallejo Abraham Netzahualcoyotl GOMEZ
Original assignee: Savoir John Claude Coyoacan
Current assignee: Skendi Finance Ltd Virgin Islands
Priority date: 1998-02-25
Filing date: 1999-02-10
Publication date: 2007-06-21
Anticipated expiration: 2019-02-11
Also published as: NO20004241L; CZ20003047A3; HUP0101271A2; US6537580B1; PE20000393A1; DE69934099D1; AU747779B2; ZA991058B; JP2002504507A; EP1056444A1; US20020168395A1; US6737081B2; BR9908156A; ID26523A; TR200002462T2; CN1524608A; DE69940684D1; JP4885357B2; NZ505987A; DK1056444T3

Description

Es ist bekannt, dass viele Substanzen dazu neigen, in unterschiedlichen Weisen zu kristallisieren, abhängig von den Bedingungen, unter welchen sie kristallisiert werden. Unterschiedliche kristalline Strukturen, welche aus der Kristallisation einer bestimmten Substanz resultieren, werden Polymorphe oder Pseudopolymorphe genannt. Es ist auch bekannt, dass die Atome oder Moleküle, welche die meisten Substanzen bilden, wenn sie geschmolzen und schnell unterhalb ihres Schmelzpunkts abgekühlt, d.h. schmelzerstarrt, werden, etwas Zeit benötigen, um sich in der Anordnung, welche für die Umgebung, in welche sie gegeben werden, am natürlichsten ist, anzuordnen. Demgemäß bleiben sie in instabilen amorphen oder semiamorphen Zuständen oder organisieren sich zu metastabilen Polymorphen.
Metastabile Polymorphe können enantiotrop sein, was eine Eigenschaft von bestimmten Substanzen ist, die bedeutet, dass sie in mehr als einer Kristallform vorliegen können (Giron, Thermal Analysis and Calorimetric Method in the Characterization of Polymorphs and Solvates, Thermochimica Acta, 248 (1995) 1-59; Parker, Dictionary of Scientific and Technical Terms, McGraw Hill, Inc., 1984, 541; Hancock et al., Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems, J. Pharm. Sci., Bd. 86, Nr. 1, 1997, 1-12). Oft besteht eine Beziehung zwischen den unterschiedlichen Kristallformen oder Habitus einer enantiotropen Substanz, so dass eine Form über der Übergangspunkttemperatur stabil ist und die andere unter ihr stabil ist. Folglich ist der Kristallhabitus dynamisch und reversibel, abhängig von Umgebungsbedingungen.
Metastabile Polymorphe wandeln sich oft mit der Zeit in stabilere Strukturen um. Dieser natürliche Kristallisationsvorgang wird „Altern" genannt und findet mit der Zeit, ohne Einwirkung des Menschen statt. Dieser natürliche „Alterungs"-Vorgang ist oft langandauernd und nicht vorhersagbar und ist deshalb kostspielig und möglicherweise gefährlich, insbesondere bei der Herstellung von Arzneimitteln. Die Nichtvorhersagbarkeit tritt auf, weil der Alterungsvorgang großteils von Umgebungsfaktoren abhängt. Yu, „Inferring Thermodynamic Stability Relationship of Polymorphs from Melting Data", J. Pharm. Sci., Bd. 84, Nr. 8, 966-974 (1995).
Nichtsdestoweniger sind stabile kristallisierte Substanzen im Allgemeinen für eine optimale und verlässliche Bioaktivität und Bioverfügbarkeit erforderlich. Wenn metastabile Teilchen, zum Beispiel Mikrokügelchen oder Pellets, in ein wässriges Medium gegeben werden, bevor eine vollständige Kristallisation stattfindet, kann eine Deformierung der Teilchenform oder sogar eine vollständige Zerstörung der Teilchen innerhalb von Stunden stattfinden.
Darüber hinaus werden unterschiedliche Polymorphe einer bestimmten Substanz unterschiedliche Auflösungsgeschwindigkeiten aufweisen, was in einem Mangel an Stabilität und einem Verlust der Einheitlichkeit zwischen unterschiedlichen Chargen des gleichen Arzneistoffes resultiert. Zum Beispiel berichteten Haleblian et al. von Unterschieden bei den Auflösungsgeschwindigkeiten zwischen Polymorphen von Fluprednisolon. Haleblian et al. „Isolation and Characterization of Some Solid Phases of Fluorprednisolone", J. Pharm. Sci., Bd. 60, Nr. 10, 1485-1488 (1971).
Für pharmazeutische Anwendungen ist es besonders wichtig, eine stabile Kristallisation zu erreichen, da eine Verabreichung einer therapeutischen Verbindung oft eine Suspension in einer wässrigen Lösung, welche für Injektion geeignet ist, erfordert. Auch wenn die Verbindung sogar nicht zuerst in einem wässrigen Medium suspendiert wird, wenn sie an einen Patienten verabreicht wird, wird sie biologischen Fluiden, welche auf Wasser basieren, ausgesetzt. Das gleiche gilt für Pellets und Implantate, welche durch ein chirurgisches oder anderes Verfahren im Körper platziert werden. Um die physikalische Integrität der geformten Teilchen und eine einheitliche Freisetzung des Wirkstoffes sicher zu stellen, ist es notwendig, eine vollständige Kristallisation vor der Verabreichung sicher zu stellen.
Einige Personen haben versucht, die Stabilität von therapeutischen Verbindungen durch eine Induzierung der Kristallisation zu verbessern. Zum Beispiel schlugen Matsuda et al. eine Modifizierung von kristallinen Strukturen unter Verwendung eines Temperatur-geregelten Dispersionstrocknungsverfahrens vor. Matsuda et al. „Physicochemical Characterization of Sprayed-Dried Phenylbutazone Polymorphs", J. Pharm. Sci., Bd. 73, Nr. 2, 73-179 (1984).
Da jedoch das Auflösen eines Feststoffes auch mit Oberflächenerosion in Beziehung steht, müssen die Form und Größe der therapeutischen Teilchen auch zusätzlich zur Löslichkeit in Betracht gezogen werden. Carstensen, „Pharmaceutical Principles of Solids and Solid Dosage Forms", Wiley Interscience, 63-65, (1977). Wenn also eine pharmazeutische Verbindung als ein Feststoff oder eine Suspension verabreicht wird, wird die Konservierung der bestimmten Form und Größe ein wichtiger Faktor zur Sicherstellung der Regelung und Reproduzierbarkeit der Bioverfügbarkeit und Biodynamiken.
Dies im Hinterkopf, schlugen Kawashima et al. ein Verfahren zur kugelförmigen Kristallisation von Tranilast durch die Verwendung von zwei gegenseitig unlöslichen Lösungsmitteln und eine Umwandlung der resultierenden Polymorphe mittels Wärme vor. Rawashima et al., „Characterization of Polymorphs of Tranilast Anhydrate and Tranilast Monohydrate When Crystallized by Two Solvent Change Spherical Crystallization Techniques" in J. Pharm. Sci., Bd. 80, Nr. 5, 472-477 (1981).
Es wurde auch berichtet, dass der natürliche Vorgang des Alterns durch Erwärmen beschleunigt werden kann. Ibrahim et al., „Polymorphism of Phenylbutazone: Properties and Compressional Behaviour of Crystals" in J. Pharm. Sci., Bd. 66, Nr. 5, 669-673 (1977); Hancock et al., "Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems", J. Pharm. Sci., Bd. 86, Nr. 1, 1-12 (1997). In manchen Fällen ist jedoch die Wärme, welche erforderlich ist, so, dass die Integrität oder Form der Substanz beeinträchtigt wird. In mehreren Fällen, wo Wärme verwendet wurde, war es schwierig oder sogar unmöglich, die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse, die Stabilität und folglich die Kontrolle der Kristallgröße innerhalb der Teilchen zu erreichen.
Außerdem ist in einigen Fällen das stabilste Polymorph einer bestimmten Substanz ein Hydrat, was es aufgrund einer resultierenden Dehydratisierung unmöglich macht, das gewünschte Polymorph mittels Wärme zu erreichen. Darüber hinaus ist, im Falle von Gemischen, Erwärmen kaum zur stabilen Kristallisation geeignet. So weist das Wärmeverfahren als ein Verfahren zum Erhalten von stabilen Polymorphen wesentliche Einschränkungen auf, obwohl es besser als das Alterungsverfahren ist.
Andere Personen haben die Verwendung von Lösungsmitteldämpfen zur Induzierung der Kristallisation von polymeren Spezies untersucht. Solche Bemühungen schließen eine vermeintliche Kristallisation und eine Veränderung der mechanischen Eigenschaften von polymeren Verbindungen ein, wie in U.S. Patent Nr. 4,897,307 beschrieben. Siehe auch Müller, A.J. et al., „Melting behavior, mechanical properties and fracture of crystallized polycarbonates" in Latinoamericana de Metalurgia y Materiales, 5(2), 130-141 (1985); und Tang, F. et al., „Effect of Solvent Vapor on Optical Properties of Pr/sub 4VOPe in Polymethylmethacrylates", in Journal of Applied Physics, 78(10), 5884-7 (1995).
Tang et al. verwendeten organische Lösungsmitteldämpfe zur Umwandlung einer Polymermatrix, Pr4VOPc-Farbstoff (Vanadylphthalocyanin mit 4 Propylsubstituenten), von der glasartigen Phase I in die kristalline Phase II. Müller und Paredes beschreiben die Kristallisation von Polycarbonatpolymeren bezogen auf die Einbringung von Lösungsmitteln oder Weichmachern in den amorphen Zustand. Nach dem Wissen der Erfinder wurde eine solche Vorgehensweise zur Bildung von stabilen Kristallen aus schmelzerstarrten organischen Verbindungen und Gemischen nicht verwendet.
EP-A-0 508 969 beschreibt ein Verfahren zur Durchführung einer Kristallisation von festen Teilchen, wobei die Teilchen wasserlösliche Materialien sind und nur eine einzelne allotrope organische Verbindung umfassen.
Die vorliegende Erfindung stellt reproduzierbare, stabile Teilchen aus kristallinen organischen Verbindungen bereit. Die erfindungsgemäßen stabilen Teilchen aus kristallinen organischen Verbindungen sind Gemische von zwei oder mehr organischen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen stabilen Teilchen behalten eine konstante Form und Größe während einer langen Lagerung, wie in einer wässrigen Suspension, bei. Solche stabile Teilchen können in einer einheitlichen Größe und Form hergestellt werden und werden trotz Langzeitlagerung die Größe und Form beibehalten; und sind folglich in pharmazeutischen Formulierungen besonders vorteilhaft. Die Teilchen können hergestellt werden, indem die vorstehend genannten geformten Teilchen einer mit Lösungsmitteldämpfen gesättigten Atmosphäre ausgesetzt werden, wobei die eine oder mehrere organische Verbindungen in einer kristallinen, amorphen oder einer metastabilen Form sind. Die Lösungsmittel umfassen eine oder mehrere Flüssigkeiten, in welchen mindestens eine oder mehrere der organischen Verbindungen löslich sind.
Das Verfahren bietet mehrere Vorteile. Es kann bei Substanzen verwendet werden, bei denen das stabilste Polymorph ein Hydrat ist, da es keine Wassermoleküle austreibt und ermöglicht dabei während der Bildung die Einbringung von Wassermolekülen in das kristalline Netz. Es kann bei thermolabilen Substanzen verwendet werden, da hohe Temperaturen vermieden werden. Und es ermöglicht die Bildung einer stabilen Struktur, welche ein Gemisch von Substanzen einbezieht, was mit der Ausnahme der eutektischen Gemischzusammensetzung nicht mittels Wärme erreicht werden kann.
Genauer bezieht das Verfahren Kristallisieren oder Umkristallisieren eines Gemisches von zwei oder mehreren amorphen oder metastabilen kristallinen organischen Verbindungen ein. Das Verfahren umfasst die Schritte (i) Einwirkenlassen einer Atmosphäre, welche mit den Dämpfen von einer oder mehreren Flüssigkeiten gesättigt ist, auf das Gemisch, wobei mindestens eine der Flüssigkeiten ein Lösungsmittel für das Gemisch sein muss, für eine Zeit, welche zum Umwandeln des metastabilen Gemisches in ein stabiles, kristallisiertes Gemisch ausreichend ist; und
(ii) Gewinnen des stabilen, kristallisierten Gemisches für Lagerung oder Verwendung.
Das Verfahren kann unter Verwendung von jedweder Einhausung durchgeführt werden, wobei das Volumen, die Temperatur und der Atmosphärengehalt und -druck manipuliert werden können. Die Kammer ist in der Lage, eine Atmosphäre zu enthalten, welche mit den gewünschten Lösungsmitteldämpfen gesättigt ist. Der Sättigungspunkt ist erreicht, wenn die Dämpfe die Kammer füllen, ohne eine Kondensation an den Oberflächen der Kammer oder der Teilchen zu verursachen.
Bevorzugt werden die Teilchen zu einem geformten Teilchen, wie ein Mikrokügelchen, Pellet oder Implantatform geformt. Teilchen, welche konfiguriert sind, damit sie eine einheitliche und reproduzierbare Oberfläche aufweisen, sind besonders bevorzugt. Dies kann durch Schmelzerstarren bewirkt werden. Ferner werden die geformten Teilchen bevorzugt in einer einheitlichen Teilchengröße oder einem Bereich von Größen konfiguriert. Dafür können die Verfahren, welche in den U.S. Patenten 5,633,014, 5,643,604 und 5,360,616 beschrieben sind, verwendet werden, welche hier durch Bezugnahme aufgenommen sind. Alternativ kann jedwedes geeignete Verfahren, welches in einem metastabilen kristallinen Konglomerat resultiert, verwendet werden. Das Gemisch kann eutektisch oder nicht-eutektisch sein.
Die Teilchen werden unter Verwendung von jedweden geeigneten Mitteln in die Kammer oder eine andere geeignete Einhausung gegeben, so dass auf sie Lösungsmitteldämpfe einwirken, sie aber nicht in flüssiges Lösungsmittel getaucht werden oder anderweitig mit flüssigem Lösungsmittel in Kontakt kommen. Die Teilchen sind in der Kammer stationär oder mobil.
Die Zeitdauer, welche zum Bewirken der Kristallisation gemäß dem vorliegenden Verfahren notwendig ist, wird abhängig von den unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften im Einklang mit etablierten Prinzipien variieren. Zum Beispiel wird die optimale Einwirkzeit abhängig von der Form und Größe des Teilchens, der chemischen Zusammensetzung des Teilchens, der Form des festen Zustandes des Teilchens (d.h. amorph, metastabil kristallin), dem Typ und der Konzentration des verwendeten Lösungsmittels und der Temperatur der Behandlung variieren. Im Allgemeinen wird ein Bereich von mehreren Sekunden bis 48 Stunden verwendet, oder stärker bevorzugt 1 bis 36 Stunden. Eine vorhergehende partielle Kristallisation der Teilchen scheint diese Zeitbereiche nicht zu verändern. Die Optimierung der Einwirkzeit wird abhängig von dem verwendeten Lösungsmittelsystem, der organischen Verbindung(en), welche kristallisiert wird (werden), und anderen Variablen variieren und kann vom Fachmann durchgeführt werden. Wie nachstehend gezeigt, wird eine Einwirkzeit von 24 Stunden im Allgemeinen wirksam sein.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass sie bei thermolabilen Substanzen verwendet werden kann, da hohe Temperaturen vermieden werden können. So ist der verwendbare Temperaturbereich breit definiert und von der bestimmten Verbindung abhängig. Im Allgemeinen ist die Temperatur der Dampfatmosphäre ausreichend, um ein Verdampfen des Lösungsmittels zu erreichen, aber sie liegt unter dem Schmelzpunkt der Teilchen.
Das Lösungsmittel oder die Lösungsmittel, welche im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können jedwedes Mittel sein, welches als ein Lösungsmittel für die organische Verbindung(en), die von Interesse sind, eingestuft wird. Wie der Fachmann erkennen wird, wird die Wahl des Lösungsmittels von der Verbindung(en) abhängen, von welcher versucht wird, sie zu stabilisieren. Beispielhafte Lösungsmittel sind herkömmliche flüssige Laborlösungsmittel wie Wasser, Alkane, Alkene, Alkohole, Ketone, Aldehyde, Ether, Ester, verschiedene Säuren, einschließlich Mineralsäuren, Carbonsäuren und dergleichen, Basen und Gemische davon. Einige spezielle beispielhafte Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Propanol, Aceton, Essigsäure, Salzsäure, Tetrahydrofuran, Ether und gemischte Ether, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Toluol, Xylol und Benzol. Wasser ist eine besonders nützliche Komponente eines Lösungsmittel/Flüssigkeits-Gemisches der vorliegenden Erfindung, insbesondere wenn das stabilste Polymorph einer Substanz ein Hydrat ist. Im Allgemeinen sind Lösungsmittel, welche für eine herkömmliche Umkristallisation der Verbindung, die von Interesse ist, in Flüssigkeit geeignet sind, als ein Lösungsmittel im vorliegenden Verfahren geeignet.
Die Verbindungen der erfindungsgemäßen stabilen Teilchen schließen jedwede organische Verbindung ein, welche in der Lage ist, als ein kristalliner Feststoff bei Standardtemperatur und -druck vorliegen. Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform ist die, wobei die Teilchen zwei oder mehr organische Verbindungen umfassen, welche in der Lage sind, sich in einen stabilen kristallinen Feststoff umzuformen. Bevorzugt ist der stabile kristalline Feststoff ein Gitter von diskreten organischen Molekülen, d.h. nicht polymer.
Auch bevorzugt sind organische Verbindungen mit einer pharmakologischen oder therapeutischen Aktivität. Noch stärker bevorzugt sind solche pharmakologischen Verbindungen, welche für die Bildung von Polymorphen empfänglich sind. Bevorzugte Ausführungsformen schließen ferner Teilchen ein, welche Gemische umfassen, die ein Steroid oder Sterol, wie Ostrogen, 17β-Ostradiol, Testosteron, Progesteron, Cholesterin, umfassen. Diese Gemische können auch Oxatomid/Cholesterin, Niphedipin/Cholesterin, Astemizol/Cholesterin, welche nicht-steroidale Komponenten aufweisen, beinhalten. Stabile geformte Teilchen von anderen organischen Verbindungen werden auch durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt, z.B. Cisaprid, Oxatomid.
Da das Verfahren der vorliegenden Erfindung in einer wesentlichen Stabilisierung der Teilchen aus amorphen oder metastabilen kristallinen organischen Verbindungen resultiert, können die erfindungsgemäßen Teilchen in flüssiger Suspension, wie einem wässrigen Medium, gelagert werden oder direkt an einen Patienten verabreicht werden. Da die vorliegende Erfindung stabile Formen von existierenden pharmakologischen Mitteln bereitstellt, ist es für den Fachmann selbstverständlich, dass die erfindungsgemäßen Teilchen gemäß der herkömmlichen Praxis in analogen Formulierungen verwendet werden können, z.B. die parenterale Verabreichung von Mikrokügelchen, Verabreichung von pharmakologischen Mitteln über Implantate, usw.
Wenn nicht anders definiert, haben alle technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke, welche hier verwendet werden, die gleiche Bedeutung, wie sie im Allgemeinen vom Fachmann, welchen diese Erfindung betrifft, verstanden wird. Obwohl jedwede Verfahren und Materialien, welche ähnlich oder äquivalent zu jenen, die hier beschrieben werden, sind, in der Praxis oder beim Testen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden die bevorzugten Verfahren und Materialien beschrieben.
Die vorliegende Erfindung stellt stabile geformte Teilchen aus zwei oder mehr allotropen molekularen, organischen Verbindungen bereit. Allotrope organische Verbindungen sind jene, welche in der Lage sind, zwei oder mehr unterschiedliche physikalische Formen anzunehmen (z.B. Annehmen von unterschiedlichen kristallinen Formen oder eine amorphe bzw. eine kristalline Form). Solche allotrope Spezies werden auch als Polymorphe oder polymorphe Spezies bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen lagerstabilen, geformten Teilchen umfassen gegebenenfalls ferner pharmazeutisch verträgliche Exzipienten, Stabilisatoren und Puffer, wie sie auf dem pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannt sind.
Diese stabilen geformten Teilchen weisen eine vorteilhafte Kombination von physikochemischen Eigenschaften auf. Zuerst werden die Teilchen in gewünschte Formen durch Mittel konfiguriert, welche möglicherweise nicht in der stabilsten kristallinen Form der enthaltenen organischen Verbindung resultieren. Die Teilchen werden dann einem Festphasenkristallisationsverfahren unterworfen, welches dazu führt, dass die organische Verbindung die stabilste kristalline Struktur annimmt, und die Erhaltung der Größe und Form des ursprünglichen Teilchens ermöglicht. Das resultierende Produkt ist ein besonders konfiguriertes Teilchen, welches ein oder mehrere molekulare, organische Verbindungen umfasst, wobei jede einen einheitlichen kristallinen Charakter aufweist und einen hohen Grad an Lagerstabilität besitzt.
Die Kombination der Einheitlichkeit von Größe und Form des Teilchens und der Einheitlichkeit und Stabilität der kristallinen Struktur der enthaltenen organischen Verbindung verleiht besondere Vorhersagbarkeit und konsistente Bioverfügbarkeit und zusammenhängende Biodynamiken.
Genauer werden die Teilchen zu gewünschten Spezifizierungen, z.B. Mikrokügelchen von besonderer Größe und Form, vorgefertigt. Die Teilchen werden dann einem Festphasenkristallisationsverfahren unterworfen, welches die Verbindungen der Teilchen stabilisiert, ohne Verlust der vorgefertigen Größe und Form. Die resultierenden Teilchen weisen eine größere Einheitlichkeit von Größe und Form, einheitlichere und vorhersagbare Auflösungsprofile und höhere Lagerstabilität in unterschiedlichen Formen, z.B. in flüssiger Suspension wie einem wässrigen Medium oder einer anderen Lagerflüssigkeit, als lyophilisierter Feststoff oder alleine als ein Pulver oder trockener Feststoff, auf. Lagerstabil bedeutet, dass die Teilchen eine verbesserte Lagerfähigkeit per se aufweisen, ohne Verlust der gewünschten einheitlichen Größe und Form der Teilchen. Das heißt, wenn die gewünschte besondere Form ein Mikrokügelchen ist, werden die Teilchen eine kugelförmige Form von konstanter Größe über Zeiträume, welche mehrere Jahre übersteigen, beibehalten.
Wie hier verwendet, betrifft lagerstabil die Erhaltung der ursprünglichen Größe und Form des Teilchens sowie der pharmakologischen Aktivität des Wirkstoffes über einen Zeitraum von mindestens einem Monat.
Die Teilchen werden durch ein Verfahren zur Kristallisierung von geformten Teilchen aus einer metastabilen Verbindung oder einem Gemisch von Verbindungen hergestellt, ohne Auflösung des Teilchens und begleitenden Verlust der gewünschten Form. Der Kristallisationsvorgang wird durch Einwirkenlassen einer kontrollierten Atmosphäre, welche mit den Dämpfen eines Lösungsmittels oder von Lösungsmitteln gesättigt ist, auf die Teilchen bewirkt. Die Atmosphäre wird gegebenenfalls in anderer Hinsicht, z.B. Druck, Temperatur, Inertgase, usw., modifiziert. Bevorzugt ist die kontrollierte Atmosphäre mit einem Lösungsmitteldampf gesättigt, aber nicht so stark, dass eine Kondensation des Lösungsmittels bewirkt wird.
Genauer bezieht das Verfahren das Bewirken von Kristallisation von zwei oder mehr amorphen oder metastabilen organischen Verbindungen in einem geformten Teilchen ein, ohne eine Veränderung der Ausmaße (z.B. Größe und Form) des Teilchens, wobei es umfasst: (i) Einwirkenlassen einer Atmosphäre, welche mit dem Dampf einer Flüssigkeit gesättigt ist, auf das geformte Teilchen, wobei die Flüssigkeit ein Lösungsmittel für die organische Verbindung ist; und (ii) Gewinnen des geformten Teilchens, wobei die organischen Verbindungen in einer einheitlichen kristallinen Struktur sind.
Anders ausgedrückt, beinhaltet das Verfahren das Bewirken einer Festphasenkristallisation von zwei oder mehr organischen Molekülverbindungen in einem Teilchen mit definierter Größe und Form ein, wobei es umfasst: (i) Einwirkenlassen einer Atmosphäre, welche mit einem Lösungsmittel für die organische Verbindung gesättigt ist, auf das Teilchen; und (ii) Gewinnen des Teilchens, wobei die organischen Verbindungen in dem gewonnen Teilchen in einer einheitlichen kristallinen Struktur sind und das gewonnene Teilchen die Größe und Form beibehalten hat. Beibehalten der Größe und Form des Teilchens bedeutet, dass kleinere Variationen bei den Abmessungen der Teilchen eingeschlossen sind, z.B. nicht mehr als ungefähr 15 %; und bevorzugt nicht mehr als ungefähr 10 %.
Das Verfahren stellt einen Weg bereit, mit dem Teilchen mit gewünschten Dimensionen unabhängig von der resultierenden allotropen Form der organischen Verbindung hergestellt werden. Nachdem das Teilchen in der gewünschten Form und Größe hergestellt wurde, kann die Festphasenkristallisation bewirkt werden, um die organische Verbindung in einen lagerstabilen festen Zustand mit einer einheitlichen Kristallstruktur zu kristallisieren. Darüber hinaus wird die Festphasenkristallisation der vorliegenden Erfindung an Teilchen bewirkt, welche mehr als eine allotrope organische Verbindung umfassen.
Bevorzugt ist das geformte Teilchen ein Mikrokügelchen; und als ein Ergebnis des vorliegenden Verfahrens werden die organischen Verbindungen des Mikrokügelchens in eine einzelne, homogene kristalline Form geordnet, ohne jedwede Verschlechterung bei der Größe oder Form des Mikrokügelchens.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung betrifft der Ausdruck „Kristallisation" einen Vorgang, bei welchem das stabilste Polymorph einer bestimmten Substanz erreicht wird. Umkristallisation betrifft einen Vorgang, welcher ähnlich zu Kristallisation ist, außer, dass die organische Verbindung des Teilchens, anstelle amorph zu sein, anfänglich nur teilweise kristallin, einen gemischten kristallinen Habitus aufweist oder kristallin, aber in einer weniger stabilen kristallinen Form, vorliegt. Wenn nichts anderes angegeben ist, schließt der Begriff Kristallisation Umkristallisation ein.
Der Ausdruck „Festphasenkristallisation" betrifft einen Kristallisationsvorgang, welcher ohne makroskopische Auflösung der Verbindung, welche kristallisiert wird, bewirkt wird. Wie hier verwendet, schließt Festphasenkristallisation ein Kristallisationsverfahren ein, wobei organische Verbindungen in einem geformten Teilchen durch Einwirkenlassen eines Lösungsmitteldampfes kristallisiert oder umkristallisiert werden, ohne Verlust oder Veränderung der Form oder Größe des Teilchens. Der Fachmann wird erkennen, dass, obwohl subtile intermolekulare Veränderungen durch eine solche Kristallisation bewirkt werden (z.B. Erzeugung oder Umlagerung einer Kristallgitterstruktur), die mikroskopischen und/oder makroskopischen Dimensionen des Teilchens nicht nennenswert verändert werden.
Der Begriff „gesättigt" bedeutet, wenn er in Bezug auf die Atmosphäre verwendet wird, worin die Kristallisation durchgeführt wird, dass die Atmosphäre in der Kammer oder der Einhausung, welche zum Halten der Lösungsmitteldämpfe verwendet werden, die maximale Menge des Lösungsmittels in der Dampfphase enthält, ohne eine sichtbare Kondensation auf Oberflächen in der Kammer zu bewirken. Kondensation schließt keine mikroskopische Kondensation auf der Oberfläche der Teilchen ein, was ihre Form nicht beeinflusst.
Der Begriff „Lösungsmittel" betrifft eine Flüssigkeit bei Standardtemperatur und -druck und eine, welche zum Lösen einer nennenswerten Menge einer spezifizierten festen zu lösenden Substanz in der Lage ist. Die feste zu lösenden Substanz wird eine bestimmte organische Verbindung sein. Feststoffe variieren in ihrem Löslichkeitsgrad von 0 bis 100 %. Siehe z.B. „Solubility Parameters of Organic Compounds", CRC Handbook of Chemistry and Physics, 62. Ausg., C-699, CRC Press; N. Irving Sax und Richard J. Lewis, Sr., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. Ausg., 1079 (1987). Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird eine Flüssigkeit als ein Lösungsmittel mit Bezug auf den bestimmten gelösten Feststoff betrachtet, wenn die zu lösende Substanz zu mindestens 10 % in der Flüssigkeit löslich ist.
Der Ausdruck „Teilchen" betrifft eine diskrete Ansammlung einer Mehrzahl von Molekülen von zwei oder mehr organischen Verbindungen. Wie hier verwendet, kann ein Teilchen eine geordnete Ansammlung (z.B. kristallin) oder nicht geordnete Ansammlung (z.B. amorph) von Molekülen oder jedwede Kombination davon sein. Der Ausdruck umfasst unter anderen Dingen sowohl mikroskopische als auch makroskopische Teilchen wie Pulver, Mikrokügelchen, Pellets, Implantate und dergleichen.
Bevorzugt sind Teilchen aus Mikrokügelchen aufgebaut. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Mikrokügelchen liegen in einem Größenbereich von 1 Mikrometer bis 1 Millimeter, stärker bevorzugt von 1 bis 500 Mikrometern, und am stärksten bevorzugt im Bereich von 1 bis 100 Mikrometern, insbesondere für eine Verwendung bei Menschen. Wenn die Teilchen in Pelletform sind, sind solche Teilchen normalerweise, aber nicht notwendigerweise, zylindrisch mit Längen von 1000 bis 5000 Mikrometern und einem Durchmesser von 500 bis 1000 Mikrometern. Diese Teilchen können wichtige Anwendungen für eine Verwendung bei Tieren haben und werden nicht injiziert, sondern unter die Haut eingebracht.
Die Größe und die Form des Teilchens werden von der beabsichtigten Anwendung und der (den) enthaltenen organischen Verbindung(en) abhängen. Zum Beispiel wird die Mikrokügelchengröße aus praktischen Gründen gewählt, d.h. eine Größe, welche zur Verabreichung unter Verwendung einer subkutanen Nadel oder zum Sicherstellen einer gewünschten Auflösungsgeschwindigkeit geeignet ist.
Der Ausdruck „molekulare organische Verbindung" betrifft eine organische Verbindung, welche als stabile diskrete Moleküle (d.h. nicht polymer) vorliegt, und in der Lage ist, wenn sie mit einer Vielzahl von identischen Molekülen kombiniert wird, eine oder mehrere geordnete kristalline Strukturen anzunehmen. Folglich ist eine molekulare organische Verbindung von einer polymeren Spezies verschieden.
Der Ausdruck „metastabil" bedeutet einen Pseudogleichsgewichtszustand einer festen Substanz, wobei der Gehalt an freier Energie höher ist als der, welcher im Gleichgewichtszustand enthalten ist. Für unsere besonderen Zwecke hat eine „stabile" Substanz oder Teilchen eine kristalline Struktur, deren Form in einer Standardumgebung, z.B. in Luft mit variieren Feuchtigkeitskonzentrationen, für eine ausgedehnte Zeitdauer unverändert bleibt. Es ist jedoch selbstverständlich, dass „stabil" nicht eine unendliche Stabilität bedeutet, sondern ausreichend stabil bedeutet, so dass die Teilchen ausreichend stabil für die Beibehaltung ihrer kristallinen Charakteristika während einer Lagerung und bis zu ihrer Anwendung und Verwendung und zusätzlich, nachdem sie an einen Empfänger verabreicht wurden, bis zu ihrem vollständigen Auflösen bleiben.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch stabile Mikrokügelchen, welche unter Verwendung des vorliegenden Verfahrens erhalten werden. Solche Mikrokügelchen enthalten bevorzugt Verbindungen mit pharmazeutischen Verwendungen. Die erfindungsgemäßen Mikrokügelchen und Pellets sind bei therapeutischen Schemata sowohl beim Menschen als auch bei Tieren nützlich.
Zum Beispiel gibt es momentan einen Bedarf für Zusammensetzungen, welche die verlängerte Freisetzung von Steroidwachstumsförderern in Tieren, welche verzehrt werden, erreichen, um das Wachstum von solchen Tieren zu fördern. Die Menge eines Wachstumshormons, welche an ein Tier verabreicht wird, wird von der besonderen Tierspezies, dem Hormon, der Länge der Behandlung, dem Alter des Tieres und dem Umfang der gewünschten Wachstumsförderung abhängen. Andere Erwägungen, welche bei der Verwendung von hormonellen Zusammensetzungen bei der Behandlung von Tieren in Betracht gezogen werden, werden im U.S. Patent 5,643,595 erörtert, welches hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. Die erfindungsgemäßen Teilchen können für eine optimale Abgabe durch Injektion speziell konfiguriert werden, indem die Teilchengröße variiert wird.
Wie vorstehend erörtert, sind die erfindungsgemäßen Mikrokügelchen in wässrigen Fluiden stabil und sind so für parenterale Injektion zugänglich. Verabreichungsarten schließen intravenös (IV), intraarterial (IA), intramuskulär (IM), intradermal, subkutan, intraartikulär, cerebrospinal, epidural, intraperitoneal, usw. ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Außerdem können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung über einen oralen Weg verabreicht werden, entweder als eine wässrige Suspension oder ein lyophilisiertes Produkt. Andere Verabreichungswege sind auch akzeptabel, einschließlich topische Aufbringung, in das Auge, oder über Inhalation in der Form von Tropfen oder Spray.
Die Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Form eines Mikrokügelchenpulvers in Fläschchen/Ampullen annehmen, fertig zur Herstellung von Suspensionen sein oder die Form von fertig hergestellten Suspensionen annehmen, abgepackt in injizierbaren Ampullen oder direkt in Spritzen, fertig zur Verabreichung in Medizin für Menschen oder Tiere. Das Suspensionsmedium kann Wasser, eine Salzlösung, ein Öl sein, welche Puffer, grenzflächenaktive Stoffe, Konservierungsstoffe, die im Allgemeinen von technischen Pharmazeuten zur Herstellung von injizierbaren Substanzen oder einer jedweden anderen Substanz oder Kombination verwendet werden, welche die physikalische und chemische Integrität der Substanzen in Suspension nicht gefährden und welche für den Organismus, der sie aufnehmen wird, geeignet sind, enthalten. Falls es gewünscht ist, einen plötzlichen anfänglichen Anstieg bei der Konzentration des Wirkstoffes im inneren Medium des aufnehmenden Organismus zu vermeiden, wird es im Falle von fertig zu verwendenden Suspensionen bevorzugt sein, flüssige Vektoren zu verwenden, in welchen die Wirkstoffe praktisch unlöslich sind. Im Falle von Wirkstoffen, welche in dem lauwarmen flüssigen Vektor teilweise löslich sind, aber bei kalter Temperatur unlöslich sind, ist es aus pharmakologischer Sicht bevorzugt, die Bildung von Niederschlägen (genannt „Zusammenballungs"-Wirkung) zu vermeiden, indem Formulierungen in der Form von getrenntem Mikrokügelchenpulver und flüssigem Vektor, welche nur zur Zeit der Injektion gemischt werden, hergestellt werden.
Bei Verwendungen bei Tieren, wo die Dauer der gewünschten Wirkung sehr lang sein kann (zum Beispiel die Laktationsperiode der weiblichen Erwachsenen), können Durchmesser von einigen Hundert Mikrometern verwendet werden. Falls es gewünscht ist, für das Wohlbefinden des Patienten den Durchmesser von Injektionsspritzennadeln zu beschränken, sollte der Durchmesser der Mikrokügelchen auf 300 Mikrometer und stärker bevorzugt auf 100 Mikrometer beschränkt sein. Hingegen kann für sehr kurze Wirkdauern (zum Beispiel Tagesrhythmen) der Durchmesser eines Mikrokügelchens auf 5 Mikrometer verringert werden.
Für die meisten Anwendungen in der Humanmedizin (Wirkdauer des Wirkstoffes zwischen einem Tagesrhythmuszyklus und einem Menstruationszyklus) ist es bevorzugt, Mikrokügelchen zu verwenden, deren Durchmesser abhängig von den Kombinationen von Wirkstoffen/Trägersubstanzen zwischen 5 und 100 Mikrometern liegt.
Eine Trennung der Mikrokügelchen gemäß ihrem Durchmesser kann während dem Herstellungsverfahren unter Verwendung von bekannten Verfahren durchgeführt werden: zum Beispiel durch Zyklontrennvorrichtungen, durch Sieben unter Verwendung von Luftabsaugung oder durch Sieben in wässrigem Medium. In der Praxis ist es ausreichend, wenn mehr als 70 % der Mikrokügelchen Durchmesser von zwischen 70 % und 130 % eines spezifizierten Durchmessers aufweisen. Falls notwendig, kann an die ideale Auflösungskurve, bestimmt durch die vorgeschlagene Verwendung, durch Mischen von Chargen mit geeigneten unterschiedlichen Durchmessern angenähert werden. Darüber hinaus können Teilchen, welche nicht den Spezifizierungen entsprechen, recycled werden.
Der Mechanismus, durch welchen Substanzen in einem festen Zustand in der Gegenwart von Dämpfen, welche mindestens ein Lösungsmittel enthalten, kristallisieren, wurde noch nicht eruiert. Der Kristallisationsvorgang kann bezüglich der Wirkung der Lösungsmittel den traditionellen Prinzipien entsprechen, welche bei gesättigten Lösungen und bei Molekülmobilität anwendbar sind. Es ist möglich, dass eine Molekülrotations- oder -übertragungsbewegung stattfindet, wobei es scheint, dass sie von dem besonderen Typ des verwendeten Lösungsmittels und der Verdampfungstemperatur abhängt. Hancock et al., „Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems", J. Pharm. Sci., Bd. 86, Nr. 1, 1-12 (1997). Es ist jedoch klar, dass die Temperaturen, bei welchen die Kristallisation erhalten wird, weit unter Glasübergangstemperaturen liegen und tatsächlich nur gemäß der sind, welche für den Dampfdruck der Lösungsmittel erforderlich ist.
Ohne den Wunsch, an irgendeine Theorie gebunden zu sein, ziehen wir in Erwägung, dass die Dampfmoleküle des Lösungsmittels oder der Lösungsmittel Mikrokondensationen und winzige Akkumulationen von Lösungsmittel auf der Oberfläche der Teilchen, welche zu kristallisieren sind, bilden könnten, was ausreichende Energie bringt, so dass die Oberflächenmoleküle der festen Teilchen organisierte Strukturen (z.B. kristalline Domänen) bilden können.
Analog werden Wassermoleküle, falls sie in dem Dampf vorhanden sind, für die Bildung von Hydraten verfügbar, wenn sie für stabile Polymorphe erforderlich sind.
Nachdem der Organisations- und/oder Wasserabsorptionsvorgang auf der Oberfläche begonnen hat, ist es möglich, dass sich der Kristallisationsvorgang schrittweise in das Innere des Teilchens ausbreitet, ohne dass es einen Kontakt mit dem oder ein Auflösen in dem Lösungsmittel bedarf.
Es scheint, wenn dies richtig ist, dass es zwei Tatsachen gibt, die zeigen, dass diese Mikrokondensationen oder Molekülagglomerationen extrem winzig sind. Erstens, wenn genügend Lösungsmittelkondensation auf der Oberfläche des Teilchens stattgefunden hat, wird es das Lösungsmittel mindestens teilweise auflösen und seine Form modifizieren. Um jedwede teilweise Auflösung zu verhindern, müssen die Mengen, welche durch den Dampf abgeschieden werden, sehr winzig sein.
Zweitens kommen die Teilchen während dem Einwirkenlassen von Lösungsmitteldämpfen, wegen ihrer kleinen Größe und großen Menge, unweigerlich miteinander in Kontakt. Wenn eine Oberflächenauflösung der Teilchen stattfinden würde, wie sie stattfindet, wenn die wesentlichen Mengen von abgeschiedenem Dampf nicht sehr winzig wären, würden die Teilchen zum Aneinanderkleben oder zum Bilden von Klumpen oder Agglomeraten neigen. Unter den hier beschriebenen Bedingungen findet dies nicht statt.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele zeigen, wie Gemische von Substanzen von metastabilen zu stabileren kristallinen Strukturen umgewandelt werden.
KRISTALLISATION VON GEMISCHEN VON SUBSTANZEN
Das Mischen von unterschiedlichen Substanzen in schmelzerstarrten geformten Teilchen aus Bestandteilen kann wichtige Vorteile bereitstellen. Unter diesen sind: Modulierung der Auflösungsgeschwindigkeiten, Erniedrigung des Schmelzpunktes, Verdünnung der Wirkstoffe, Verbesserung der chemischen Stabilität der Hauptbestandteile, usw. So erhöht die Fähigkeit zur Kristallisation von Teilchen, welche aus Gemischen von Substanzen zusammengesetzt sind, sehr wichtig den Bereich der Anwendungen von schmelzerstarrten Feststoffen in Gesundheits- und anderen Bereichen.
Viele Gemische von Substanzen können geschmolzen und erstarrt werden. Jedoch neigen solche Gemische wegen der unterschiedlichen physikalischen Charakteristika von jeder Komponente beim Erstarren zur Bildung von komplexen metastabilen Strukturen und, mit der Ausnahme von eutektischen Gemischen, ist es unmöglich, sie zu kristallisieren, da eine der Substanzen schmelzen kann, bevor die Umwandlungspunkttemperatur erreicht wird.
Teilchen, welche eine Mehrzahl von allotropen organischen Verbindungen umfassen, sind zur Festphasenkristallisation der vorliegenden Erfindung geeignet. Die Kristallisation ist vollständig und die resultierenden Teilchen sind sowohl in Wasser als auch in trockenen Umgebungen bei den normalen Temperaturen für Lagerung und Verwendung stabil.
Beispiel 1. MIKROKÜGELCHEN AUS EINEM GEMISCH VON 40 % l7β-ÖSTRADIOL UND 60 % CHOLESTERIN.
Die Mikrokügelchen dieses Gemisches wurden durch zusammen Schmelzen der Komponenten und, wie für die reinen Substanzen, Sprühen zu Tropfen und Erstarren zu Mikrokügelchen erhalten. Sie zeigten anfänglich einen hohen amorphen Gehalt.
Als die Mikrokügelchen in einen Behälter mit etwa 7 Litern gegeben wurden und man für 24 Stunden bei 30°C die Dämpfe von 8 ml Ethanol, welches in einem porösen Cellulosematerial vorgehalten wurde, einwirken ließ, kristallisierten die anfänglich amorphen Mikrokügelchen in der Gegenwart der Dämpfe vollständig.
Die Mikrokügelchen wurden bei 60°C für 24 Stunden in einem Vakuum getrocknet und das restliche Ethanol, welches in den Mikrokügelchen vorhanden war, war weniger als 0,01 %.
Um die Stabilität der Mikrokügelchen zu bewerten, wurden nicht kristallisierte Mikrokügelchen (nur schmelzerstarrt) und erfindungsgemäße Mikrokügelchen getrennt bei 40°C in eine wässrige Lösung gegeben und durch optische Mikroskopie nach 82 Tagen beobachtet. Wie durch die optische Mikroskopie beobachtet wurde, blieben die Mikrokügelchen, welche gemäß der vorliegenden Erfindung kristallisiert worden waren, über die Zeit stabil, als sie in Wasser gegeben wurden, wogegen die nicht kristallisierten Mikrokügelchen dies nicht waren.
STABILITÄT IN VIVO
Im Falle von injizierten oder implantierten medizinischen Arzneistoffen mit langsamer Freisetzung ist die physikalische Integrität der Teilchen nach ihrer Verabreichung an den Patienten wesentlich, um die gewünschten Abgabegeschwindigkeiten und die Reproduzierbarkeit der Wirkung sicher zu stellen. So wurde die Stabilität in vivo der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Mikrokügelchen in männlichen New Zealand-Kaninchen überprüft.
Fotografien der optischen Mikroskopie, welche 1, 4, 7 und 14 Tage nach einer intramuskulären Injektion aufgenommen wurden, zeigten, dass die Mikrokügelchen ganz blieben, bis sie sich schließlich aufgelöst hatten. Zum Vergleich wurden auch Mikrokügelchen, welche nicht kristallisiert worden waren, injiziert. Ihre Fotografien der optischen Mikroskopie zeigten, dass sich diese Mikrokügelchen zu nicht kugelförmigen Formen veränderten.
Beispiel 2. MIKROKÜGELCHEN AUS EINEM GEMISCH VON 10 % 17β-ÖSTRADIOL UND 90 % CHOLESTERIN.
Wie für das vorstehende Beispiel wurden die Mikrokügelchen dieses Gemisches durch Zusammenschmelzen der Komponenten, Sprühen zu Tropfen und Erstarren zu Mikrokügelchen erhalten. Anfänglich zeigten sie einen hohen amorphen Gehalt.
Als die Mikrokügelchen in einen Behälter mit etwa 7 Litern gegeben wurden und man für 24 Stunden bei 5°C die Dämpfe von 8 ml Ethanol, welches in einem porösen Cellulosematerial vorgehalten wurde, einwirken ließ, kristallisierten die anfänglich amorphen Mikrokügelchen in der Gegenwart der Dämpfe vollständig.
Die Mikrokügelchen wurden später bei 60°C für 24 Stunden in einem Vakuum getrocknet und das restliche Ethanol, welches in den Mikrokügelchen vorhanden war, war weniger als 0,01 %.
Um die Stabilität der kristallisierten Mikrokügelchen zu bewerten, wurden sie bei 40°C in eine wässrige Lösung gegeben und durch optische Mikroskopie nach 141 Tagen beobachtet.
Beispiel 3. MIKROKÜGELCHEN AUS EINEM GEMISCH VON 95,2 % PROGESTERON UND 4,8 % 17β-ÖSTRADIOL.
Wie für die vorstehenden Beispiele wurden die Mikrokügelchen dieses Gemisches durch Zusammenschmelzen der Komponenten, Sprühen zu Tropfen und Erstarren zu Mikrokügelchen erhalten. Anfänglich zeigten sie einen hohen amorphen Gehalt.
Als die Mikrokügelchen in einen Behälter mit etwa 7 Litern gegeben wurden und man für 24 Stunden bei 20 bis 25°C die Dämpfe von 2 ml Ethanol, welches in einem porösen Cellulosematerial vorgehalten wurde, einwirken ließ, kristallisierten die anfänglich amorphen Mikrokügelchen in der Gegenwart der Dämpfe vollständig.
Die Mikrokügelchen wurden später bei 60°C für 24 Stunden in einem Vakuum getrocknet und das restliche Ethanol, welches in den Mikrokügelchen vorhanden war, war weniger als 0,01 %.
Beispiel 4. MIKROKÜGELCHEN AUS EINEM GEMISCH VON 60 % PROGESTERON UND 40 % CHOLESTERIN.
Wie für die vorstehenden Beispiele wurden die Mikrokügelchen dieses Gemisches durch Zusammenschmelzen der Komponenten, Sprühen zu Tropfen und Erstarren zu Mikrokügelchen erhalten. Sie zeigten anfänglich einen hohen amorphen Gehalt.
Als die Mikrokügelchen in einen Behälter mit etwa 7 Litern gegeben wurden und man für 24 Stunden bei 30°C die Dämpfe von 2 ml Ethanol, welches in einem porösen Cellulosematerial vorgehalten wurde, einwirken ließ, kristallisierten die anfänglich amorphen Mikrokügelchen in der Gegenwart der Dämpfe vollständig.
Die Mikrokügelchen wurden später bei 60°C für 24 Stunden in einem Vakuum getrocknet und das restliche Ethanol, welches in den Mikrokügelchen vorhanden war, war weniger als 0,01 %.
Es ist folglich klar, dass das Verfahren der vorliegenden Erfindung beim Bilden von stabilen kristallisierten Teilchen, Mikrokügelchen und Pellets aus einer Vielzahl von organischen Verbindungen und Gemischen, welche ihre Form in einer wässrigen Lösung beibehalten, breit verwendet werden kann. Folglich sollte das vorliegende Verfahren bei der Herstellung von Medikamenten und Arzneimitteln sehr nützlich sein, insbesondere wenn die Behandlung nach einer Verabreichung der Medikamente in einer Formulierung mit langsamer Freisetzung verlangt.

Claims

Mehrzahl lagerstabiler Teilchen mit definierter Größe und Form, umfassend zwei oder mehrere allotrope organische Verbindungen mit einheitlicher Kristallstruktur, wobei bei Lagerung in einem wässrigen Medium für mindestens etwa einen Monat die organischen Verbindungen die Kristallstruktur beibehalten und die Teilchen die Größe und Form beibehalten.
Teilchen gemäß Anspruch 1, weiterhin ein aus pharmazeutischen Exzipienten, Puffern, Stabilisatoren und Kombinationen davon ausgewähltes Additiv umfassend.
Teilchen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Teilchen Mikrokügelchen sind.
Teilchen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Teilchen Mikrokügelchen mit einem Durchmesser zwischen etwa 1 und etwa 1000 Mikrometer sind.
Teilchen gemäß Anspruch 4, wobei die Teilchen Mikrokügelchen mit einem Durchmesser zwischen etwa 10 und etwa 300 Mikrometer sind.
Teilchen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die gewünschte kristalline Form von mindestens einer der allotropen organischen Verbindungen ein Hydrat ist.
Teilchen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei mindestens eine der allotropen organischen Verbindungen ein Steroid oder Sterol ist.
Teilchen gemäß Anspruch 7, wobei das Steroid oder Sterol aus 17β-Estradiol, Östrogen, Testosteron, Progesteron, Cholesterin und Gemischen davon ausgewählt ist.
Teilchen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei mindestens eine der allotropen organischen Verbindungen Astemizol, Cisaprid oder Oxatomid ist.
Teilchen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, wobei eine der Verbindungen Cholesterin ist und die zweite der Verbindungen aus Oxatomid, Nifedipin und Astemizol ausgewählt ist.