KR100726315B1 - 결정성 유기 화합물의 안정한 일정한 형태의 입자 - Google Patents

Abstract

본 발명은 저장 안정성의, 일정한 형태를 가진 동소체 유기 화합물 입자를 제공한다. 본 발명의 입자들은 원하는 용도에 따라서 특정 형태를 갖게 할 수 있다. 이 입자들의 선호되는 형태로는 미세구형, 특히 직경이 약 1 내지 1000 ㎛인 미세구형이다. 안정한 일정한 형태를 가진 본 발명의 입자들은 특히 서방성과 균일한 생체이용가능성이 요구되는 약학 제형의 제조에 적합하다. 저장 안정한 입자들은 동소체 유기 화합물의 고체 상태 결정화에 의해 만들어진다. 본 발명의 고체 상태 결정화 과정은 입자의 원래의 치수의 손실 또는 열화 없이, 상기 동소체 화합물의 저장 안정성 결정 형태를 얻는 수단을 제공한다.

저장 안정성 결정 입자, 미세구형, 동소체 유기 화합물

Description

결정성 유기 화합물의 안정한 일정한 형태의 입자{Stable Shaped Particles of Crystalline Organic Compounds}

많은 물질들이 결정화되는 상태에 따라서 상이한 방법으로 결정화되는 경향이 있다는 사실이 널리 알려져 있다. 특정 물질이 결정화하여 상이한 결정 구조들을 생성할 때 이를 다형태들(polymorphs) 또는 의사다형태들(pseudopolymorphs)이라고 한다. 물질들이 용융되고 융점 이하에서 급속히 냉각될 때, 즉, 용융-응결될 때, 대부분의 물질들을 형성하는 원자 또는 분자들이 그들이 놓여져 있는 환경에 가장 자연스러운 방식으로 정렬하는 데에는 시간이 걸린다는 것도 알려져 있다. 따라서, 그들은 불안정한 무정형 또는 준무정형(semiamorphous) 상태로 남아있거나 준안정성(metastable) 다형태가 된다.

준안정성 다형태들은 거울상이성질체(enantiotropic)일 수 있으며, 이것은 존재할 수 있는 결정 형태가 하나 이상이라는 것을 의미하는 특정 물질의 성질이다(기론(Giron)의 문헌[Thermal Analysis and Calorimetric Method in the Characterization of Polymorphs and Solvates, Thermochimica Acta, 248(1995) 1 - 59]; 파커(Parker)의 문헌[Dictionary of Scientific and Technical Terms, McGraw Hill, Inc., 1984, 541]; 한콕(Hancock) 등의 문헌[Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems, J. Pharm. Sci., Vol 86, No. 1, 1997, 1 - 12]). 종종, 거울상 이성질체 물질에서 여러가지 결정 형태 또는 성질 사이에는, 한 형태가 전이점 온도 이상에서 안정하고 다른 형태가 전이점 온도 이하에서 안정할 정도로 관련이 있다. 따라서, 결정 성질은 주위 상태에 따라 동적이며 가역적이다.

준안정성 다형태들은 종종 시간이 지남에 따라서 더 안정한 구조로 전환된다. 이러한 자연적인 결정화 과정을 에이징(aging)이라고 하며 시간이 지남에 따라 인간의 간섭 없이 일어난다. 이러한 자연적 에이징 과정은 종종 매우 오랜 시간이 걸리고 예측할 수 없기 때문에 비용이 많이 들고 위험가능성이 있는데 특히 약제의 제조에 있어서 그러하다. 에이징 과정은 주로 환경적 요인에 영향을 받기 때문에 예측이 불가능한 것이다. 유(Yu)의 문헌["Inferring Thermodynamic Stability Relationship of Polymorphs from Melting Data", J. Pharm. Sci., Vol 84, No. 8, 966 - 974 (1995)] 참조.

그럼에도 불구하고, 최적의 신뢰할 수 있는 생활성(bioactivity) 및 생체이용가능성(bioavailability)을 위해 일반적으로 안정한 결정화된 물질이 필요하다. 만약 준안정성 입자들, 예를 들어, 미세구형 또는 펠릿들을 결정화가 완전히 일어나기 전에 수성 매질에 넣어 두면 몇 시간 안에 입자 형태가 변형되거나 심지어 입자가 완전히 파괴되기도 한다.

나아가, 특정 물질의 상이한 다형태들은 상이한 용해 속도를 갖게되어 동일한 약의 여러 회분간에 균일성이 상실되고 안정성이 결여되는 결과를 초래한다. 예를 들어, 할레블리안(Haleblian) 등은 플루프레드니졸론(fluprednisolone)의 다형태들간의 용해 속도의 차이에 대해서 보고하였다. 할레블리안 등의 문헌["Isolation and Characterization of Some Solid Phases of Fluo?prednisolone", J. Pharm. Sci., Vol. 60, No. 10, 1485 - 1488 (1971)] 참조.

약제로 사용하기 위해서는, 치료 화합물로 투여하기 위해 종종 주사용으로 적합한 수용액상에 현탁되기 때문에 안정한 결정 상태로 만드는 것이 특히 중요하다. 또한 위 화합물이 수성 매질에 현탁되지 않는다고 하더라도 환자에게 투여되면 물이 주성분인 체액을 만나게 된다. 외과적 또는 다른 절차를 통해 체내에 투여된 펠릿 및 임플란트에도 동일한 사항이 적용된다. 일정한 형태의 입자들의 물리적 일체성 및 활성제의 균일한 방출을 위해서는, 투여하기 전에 완전히 결정화되었는지 확인할 필요가 있다.

일부 연구자들이 결정화를 유도하여 치료 화합물의 안정성을 개선하려는 시도를 했었다. 예를 들면, 마쯔다(Matsuda) 등은 온도 제어되는 분산 건조 방법을 사용하여 결정 구조를 변경할 것을 제안한다. 마쯔다 등의 문헌["Physicochemical Characterization of Sprayed-Dried Phenylbutazone Polymorphs", J. Pharm. Sci., Vol 73, No. 2, 73 - 179 (1984)] 참조.

그러나, 고체의 용해는 표면 침식에도 관계되기 때문에, 용해도 뿐만 아니라 치료 입자들의 형태과 크기도 고려해야 한다. 카스텐센(Carstensen)의 문헌[ "Pharmaceutical Principles of Solids and Solid Dosage Forms", Wiley Interscience, 63 - 65, (1977)]. 따라서, 약학적 화합물이 고체 또는 현탁액 형태로 투여될 때, 특정한 형태와 크기를 유지하는 것이 생체이용가능성 및 생체역학의 재현성과 제어를 위한 중요한 요인이 된다.

이러한 사실을 염두에 두고, 카와시마(Kawashima) 등은 2 개의 상호 불용성 용매들을 사용하여 트라닐라스트(Tranilast)를 구형으로 결정화시키고 생성된 다형태들을 열을 가해서 전환시키는 방법을 제안하였다. 라와시마(Rawashima) 등의 문헌["Characterization of Polymorphs of Tranilast Anhydrate and Tranilast Monohydrate When Crystallized by Two Solvent Change Spherical Crystallization Techniques", J. Pharm. Sci., Vol 80, No. 5, 472 - 477 (1981)] 참조.

에이징의 자연적 과정을 열을 가함으로써 가속시킬 수 있다는 것이 또한 보고되어 있다. 이브라힘(Ibrahim) 등의 문헌["Polymorphism of Phenylbutazone : Properties and Compressional Behavior of Crystals", J. Pharm. Sci., Vol 66, No. 5, 669 - 673 (1977)], 한콕(Hancock) 등의 문헌[Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems, J. Pharm. Sci., Vol 86, No. 1, 1 - 12 (1997)]. 어떤 경우에는, 그러나, 필요한 열이 물질의 원형 또는 형태를 손상시킬 수 있다. 열을 가한 몇몇 경우에는, 결과의 재현성, 안정성 그리고 따라서 입자 속의 결정 크기의 조절이 어려워졌으며 심지어 불가능해졌다.

추가로, 몇몇 경우에는 특정 물질의 가장 안정한 다형태가 수화물인데 이런 경우에는 열을 가하면 탈수가 일어나기 때문에 바람직한 다형태에 도달하는 것이 불가능하다. 나아가, 혼합물의 경우에 가열하는 것은 안정한 결정화를 위해 거의 적절하지 않다. 따라서, 안정한 다형태를 얻기 위한 방법으로서 가열하는 과정은 에이징 과정 보다 우수하다고 할지라도 상당한 제한이 있다.

다른 연구자들은 중합체 종들의 결정화를 유도하기 위하여 용매 증기를 사용하는 것을 연구해왔다. 그러한 노력들로는 중합체 화합물의 기계적 성질의 변화 및 추정(putative) 결정화가 있으며 미국 특허 제 4,897,307 호에 개시되어 있다. 뮐러(Muller, A. J.) 등의 문헌["Melting behavior, mechanical properties and fracture of crystallized polycarbonates" in Latinoamericana de Metalurgia y Materiales, 5(2), 130 - 141 (1985)] 및 탕(Tang, F.) 등의 문헌["Effect of Solvent Vapor on Optical Properties of Pr/sub 4VOPe in polymethylmethacrylates", in Journal of Applied Physics, 78(10), 5884 - 7 (1995)]을 참고할 것.

탕 등은 중합체 매트릭스, Pr4VOPc 염료(4 개의 프로필 치환기를 가지고 있는 바나딜 프탈로시아닌)를 유리상(glassy phase) I에서 결정상 II로 전환시키기 위하여 유기 용매 증기를 사용하였다. 뮐러와 파레데스(Paredes)는 폴리카보네이트 중합체의 결정화를 용매 또는 가소제가 무정형 상태 속으로 혼입된다는 관점으로 기술하였다. 본 발명자들이 아는 한, 그러한 접근법은 용융-응결된 유기 화합물과 혼합물의 안정한 결정을 형성하기 위하여 사용된 적이 없다.

<발명의 요약>

본 발명은 재현성 있고, 안정한 결정성 유기 화합물 입자를 제공한다. 본 발명의 안정한 결정성 유기 화합물 입자는 단일 유기 화합물의 균질한 입자일 수 있으며 또는 2 이상의 유기 화합물의 혼합물일 수도 있다. 본 발명의 입자는 안정하기 때문에 오래 동안 저장하더라도(예를 들어 수성 현탁액 속에 저장), 일정한 형태 크기를 유지한다. 이러한 안정한 입자들은 균일한 크기와 형태로 제조될 수 있으며 장기간 저장하더라도 크기와 형태를 유지한다. 따라서, 이 입자들은 특히 약학적 제형에 유리하다. 본 발명은 나아가 그러한 재현성있고 안정한 입자들을 얻는 방법을 제공한다. 이 방법은 위와 같은 형태의 입자들을(여기서 하나 이상의 상기 유기 화합물(들)은 결정성, 무정형 또는 준안정성 형태에 있다) 용매 증기로 포화된 대기에 노출시키는 것을 포함한다. 이 용매들은, 하나 이상의 상기 유기 화합물이 용해되는 하나 이상의 액체로 구성된다.

본 발명의 방법은 몇가지 잇점이 있다. 가장 안정한 다형태가 수화물 형태인 물질에도 적용할 수 있는데 그것은 이 방법을 사용하면 물 분자를 떼어내지 않고, 형성 과정 동안 결정 조직 내에 물 분자들이 혼입될 수 있기 때문이다. 이 방법은 고온을 피할 수 있기 때문에 열에 불안정한 물질에도 적용할 수 있다. 그리고 이 방법은 공융(eutectic) 혼합물을 제외한 혼합물에 대해서도 안정한 구조를 형성할 수 있는데 이것은 열을 가해서는 할 수 없다.

특히, 본 발명은 무정형 또는 준안정성 결정성 유기 화합물 또는 혼합물의 결정 또는 재결정 방법을 포함한다. 이 방법은, (i) 상기 화합물 또는 혼합물을 하나 이상의 액체의 증기로 포화된 대기에 노출시키는 단계(여기서 액체들 중의 하나 이상은 준안정성 화합물 또는 혼합물을 안정한 결정화된 화합물 또는 혼합물로 전환시키는 데 충분한 시간 동안 상기 화합물, 또는 혼합물에 대한 용매이어야 한다); 및 (ii) 상기 안정한 결정화된 화합물 또는 혼합물을 저장 또는 사용을 위해서 회수하는 단계를 포함한다.

이 방법은 부피, 온도, 대기 조성 및 압력이 변화될 수 있는 어떤 공간(enclosure)를 이용해서도 수행될 수 있다. 이러한 방(chamber)은 원하는 용매 증기로 포화된 대기를 포함할 수 있다. 증기가 방의 벽 또는 입자의 표면에 응축됨이 없이 방을 가득 채울 때 포화점이 된다.

입자들은 일정한 형태, 예를 들어 미세구형, 펠릿, 임플란트 형태를 갖도록 만드는 것이 바람직하다. 균일하고 재현성 있는 표면적을 갖는 입자들이 특히 바람직하다. 이것은 용융-응결에 의해 만들 수 있다. 나아가, 일정한 형태를 가진 입자들이 균일한 크기 또는 일정 범위의 크기를 갖는 것이 바람직하다. 이러한 목적으로는 미국 특허 제 5,633,014 호, 제 5,643,604 호 및 제 5,360,616 호에 개시된 방법을 사용할 수 있으며, 이 특허들은 본원의 참고 문헌으로 포함되어 있다. 다른 식으로는, 준안정성 결정성 응집을 만들 수 있는 적절한 방법을 사용할 수 있다. 혼합물의 결정화를 포함하는 방법들의 경우에 혼합물은 공융성이거나 비공융성일 수 있다.

입자들을 용매 증기에 노출시키지만 액체 용매에 잠기거나 접촉하지 않는 적 절한 방법을 사용하여 방 또는 다른 적절한 공간에 놓아 둘 수 있다. 이 입자들은 방안에 고정되어 있거나 유동화될 수 있다.

본 방법에 따라서 결정화를 시키기 위해 필요한 시간은 정립된 원리와 일관성 있는 여러가지 물리화학적 성질에 의존하여 변한다. 예를 들면, 최적 노출 시간은 입자의 형태와 크기, 입자의 화학적 구성, 입자의 고체 상태의 형태(즉, 무정형, 준안정성 결정성), 사용된 용매의 유형과 농도 및 처리 온도에 따라서 변한다. 일반적으로 수 초 내지 48 시간 동안 노출시키고 더 바람직하게는 1 시간 내지 36 시간 동안 노출시킨다. 입자들이 이전에 부분적으로 결정화되어있다고 할지라도 이러한 시간 범위가 바뀌지 않는 것으로 보인다. 최적 노출 시간은 사용된 용매 시스템, 결정화될 유기 화합물(들) 및 다른 변수들에 따라서 변하고, 이것은 당업자의 기술 범위내이다. 하기와 같이, 24 시간의 노출 시간이 일반적으로 유효할 것이다.

본 발명의 하나의 잇점은 고온을 피할 수 있기 때문에, 열에 불안정한 물질에도 적용할 수 있다는 것이다. 따라서, 적용할 수 있는 온도 범위가 넓게 정의되고 특정 화합물에 의존한다. 일반적으로 증기 대기의 온도는 용매를 증발시키기 위해 충분하지만 입자들의 융점 이하이다.

본 발명의 방법에 사용되는 용매들은 대상 유기 화합물에 대한 용매로 분류된 어떤 용매도 가능하다. 당업자이 인식하고 있는 바와 같이, 용매의 선택은 안정화시키려는 화합물에 달려있다. 대표적인 용매들로는 물, 알칸, 알켄, 알콜, 케톤, 알데히드, 에테르, 에스테르, 광산(mineral acid)를 포함한 여러가지 산, 카르복실산 및 이와 유사한 것들, 염기 및 이들의 혼합물과 같은 통상적인 실험실 액체 용 매를 들 수 있다. 몇가지 구체적인 예들로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤, 아세트산, 염산, 테트라히드로퓨란, 에테르 및 혼합된 에테르, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 톨루엔, 자일렌 및 벤젠이 있다. 물은 본 발명에서 특히 유용한 용매/액체 혼합물 성분 중의 하나인데, 특히 가장 안정한 다형태가 수화물인 물질에 대해서 그러하다. 일반적으로 대상 화합물의 통상적인 액체 재결정에 적절한 용매는 본 발명의 방법의 용매로서 적절하다.

본 발명의 안정한 입자 화합물에는 표준 온도, 압력에서 결정성 고체로서 존재할 수 있는 어떠한 유기 화합물도 포함될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시 양태는 입자들이 안정한 결정성 고체를 형성할 수 있는 하나 이상의 유기 화합물로 구성되는 경우이다. 안정한 결정성 고체가 별개의 유기 분자들의 격자인 것이 바람직하다. 즉 중합체가 아닌 경우이다.

약리학적 또는 치료적 활성을 갖는 유기 화합물이 또한 바람직하다. 훨씬 더 바람직한 것은 그러한 다형태를 형성하기 쉬운 약리학적 화합물이다. 바람직한 실시 양태는 나아가, 에스트로겐, 17β-에스트라디올, 테스토스테론, 프로게스테론, 콜레스테롤 및 이들의 혼합물과 같은 스테롤 또는 스테로이드로 구성되는 입자를 포함한다. 이러한 혼합물들로는 또한 옥사토미드/콜레스테롤, 니페디핀/콜레스테롤 및 아스테미졸/콜레스테롤이 있는데 이러한 혼합물들은 비(非)스테로이드 성분을 갖는다. 본 발명은 시사프라이드, 옥사토미드 같은 다른 유기 화합물의 안정한 일정한 형태의 입자도 또한 제공한다.

본 발명의 방법이 무정형 또는 준안정성 결정성 유기 화합물 입자들의 현저 한 안정화를 가져오기 때문에, 본 발명의 입자들은 수성 매질과 같은 현탁액 속에 저장할 수 있으며 또는 환자에게 직접 투여할 수 있다. 본 발명이, 존재하는 약리학적 제제의 안정한 형태를 제공하기 때문에, 본 발명의 입자들이 미세구형의 비경구적 투여, 임플란트를 통한 약리학적 제제의 투여 등과 같은 유사 제형에서의 통상적인 관행에 따라 사용될 수 있다는 것을 당업자들은 이해할 것이다.

본원에 참조된 모든 간행물과 특허 출원들은 각 개개의 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고 문헌에 포함되어 있다고 표시되어 있는 정도로 참고 문헌에 포함되어 있다.

다르게 정의되지 않았으면, 본원에 사용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어들은 일반적으로 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 이해하는 바와 동일한 의미를 가지고 있다. 본원에 개시된 방법 및 물질과 동등하거나 유사한 방법 및 물질은 어떠한 것이라도 본 발명의 실행시에 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법들과 물질들을 개시하였다.

본 발명에 따르면 하나 이상의 동소체 분자 유기 화합물의 안정한 일정한 형태의 입자를 얻을 수 있다. 동소체 유기 화합물이란 둘 이상의 상이한 물리적 형태(예를 들면, 상이한 결정 형태 또는 무정형 대 결정형)를 가질 수 있는 것들이다. 이러한 동소체 종들은 또한 다형태 또는 다형태성 종이라고 불린다.

본 발명의 저장 안정한 일정한 형태의 입자들은 선택적으로, 약학 분야에 통 상적으로 공지되어 있는, 약학적으로 허용되는 부형제, 안정화제 및 완충제를 포함한다.

이러한 안정한 일정한 형태의 입자들은 물리화학적 성질의 유리한 조합을 갖는다. 첫째, 입자들은, 구성 유기 화합물의 가장 안정한 결정 형태를 형성하지 못할 수 도 있는 방법에 의해 원하는 형태로 만들어진다. 입자들은 이어서 유기 화합물이 가장 안정한 결정성 구조를 갖도록 하고 원래의 입자들의 크기와 형태를 유지하도록 하는 고체 상태 결정화 과정을 거치게 된다. 생성된 생성물은 균일한 결정성 및 높은 저장 안정성을 가지는, 하나 이상의 분자의 유기 화합물로 구성된 특별한 형상의 입자이다.

입자의 크기와 형태의 균일성 및 구성 유기 화합물의 결정 구조의 균일성과 안정성을 조합하면 특별한 예측가능성과 일정한 생체이용가능성 및 관련된 생체역학을 얻게 된다.

더 특히, 입자들은 예를 들면 특별한 크기와 형태의 미세구형과 같은 원하는 규격을 갖도록 미리 제조된다. 이어서 입자들은 미리 제조된 크기와 형태의 변화 없이 입자 화합물을 안정화시키는 고체 상태 결정화 과정을 거치게 된다. 생성된 입자들은 더 균일한 크기와 형태를 갖게 되며 더 균일하고 예측가능한 용해 과정(profile)과 다양한 형태(예를 들면, 수성 매질 또는 다른 저장액의 현탁 액체 속에 동결건조된 고체로서 또는 분말 또는 건조 고체 단독으로)에서 더 높은 저장 안정성을 갖게 된다. 저장 안정성이란 말은 본질적으로 입자들의 바람직한 균일한 크기와 형태를 잃지 않고, 입자들의 저장 수명을 개선하였다는 것이다. 즉, 원하는 입자의 형태가 미세구형이라면, 입자들은 수년을 초과하는 기간에 걸쳐서 일정한 크기의 구형을 유지할 것이다.

본원에서 사용된 바와 같은 '저장 안정성'은 입자들이 원래의 크기와 형태 및 활성 성분의 약리학적 활성을 최소한 1개월 이상의 기간에 걸쳐 유지하는 것 을 지칭한다.

본 발명은 또한 준안정성 화합물 또는 그의 혼합물로 이루어진 일정한 형태를 띤 입자들을, 입자의 용해 및 이에 부수적인 원하는 형태의 손상없이 결정화시키는 방법을 포함한다. 결정화 과정은 상기 입자들을 용매 증기(들)로 포화된 제어된 대기에 노출시킴으로써 달성된다. 이 대기는 선택적으로, 예를 들어 압력, 온도, 불활성 기체 등의 다른 여러 측면에서 변화될 수 있다. 이 대기는 용매 증기로 포화되지만 응축되지 않는 정도로 제어되는 것이 바람직하다.

더 특히, 본 발명의 방법은 일정한 형태의 입자 속의 무정형 또는 준안정성 유기 화합물을, 상기 입자의 치수(dimension)(예를 들면 크기와 형태)의 변화 없이 결정화시키는 것을 포함하는데, 이 방법은 (i) 상기 일정한 형태의 입자를 상기 유기 화합물에 대한 용매인 액체 증기로 포화된 대기에 노출 시키는 단계; 및 (ii) 상기 유기 화합물이 균일한 결정 구조를 갖게된 상기 일정한 형태의 입자를 회수하는 단계를 포함한다.

다른식으로 말하면, 본 방법은 일정한 크기와 형태의 입자 속의 분자 유기 화합물을 고체 상태 결정화시키는 것을 포함한다. 고체 상태 결정화는 다음을 포함한다. (i) 상기 입자를 상기 유기 화합물에 대한 용매로 포화된 대기에 노출 시키 는 단계; 및 (ii) 상기 입자를 회수하는 단계(여기서 회수된 입자 속의 상기 유기 화합물이 균일한 결정 구조를 가지고, 상기 회수된 입자들은 크기와 형태가 유지된다. 입자의 크기와 형태를 유지한다는 것은 입자의 치수에 약간의 변화를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어 불과 약 15 % 이며 10 % 정도가 바람직하다).

본 발명은 원하는 치수의 입자를, 생성되는 유기 화합물의 동소체 형태에 관계 없이 만들 수 있는 수단을 제공한다. 입자들을 원하는 형태와 크기로 만든 후에, 상기 유기 화합물을 균일한 결정 구조를 갖는 저장 안정한 고체 상태로 결정화시키기 위해서 고체 상태 결정화를 한다. 더우기, 본 발명의 고체 상태 결정화는 하나 이상의 동소체 유기 화합물로 구성되는 입자들에 대해서도 사용할 수 있다.

상기 일정한 형태의 입자는 미세구형인 것이 바람직하다; 그리고 본 공정의 결과로서, 미세구형의 유기 화합물(들)은, 크기와 형태에 있어서 어떠한 열화도 없이, 단일하고 균질한 결정 형태가 된다.

본 발명의 목적을 위하여, '결정화'라는 용어는 특정 물질의 가장 안정한 다형태를 얻는 공정을 지칭한다. 재결정화는 처음에 입자의 유기 화합물이 무정형이라기 보다는 단지 부분적으로 결정성이거나 혼합된 결정성 성질이거나 또는 결정성이지만 덜 안정한 결정 형태라는 점을 제외하면 결정화와 유사한 과정이다. 다르게 표시하지 않았으면 결정화라는 용어는 재결정화를 포함한다.

'고체 상태 결정화'라는 용어는 결정화되는 화합물의 육안으로 보이는 용해 없이 달성되는 결정화 과정을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은 고체 상태 결정화는 일정한 형태를 가진 입자 안의 유기 화합물을 용매 증기에 노출시켜서, 입 자의 형태나 크기의 변형 또는 손실 없이 결정화시키거나 재결정화시키는 결정화 과정을 포함한다. 당업자들은 이러한 결정화에 의해 미묘한 분자간 변화가 일어나는 동안(예를 들면, 결정 격자 구조의 생성 또는 재배열), 입자의 육안으로 보이는 및/또는 육안으로 보이지 않는 치수가 눈에 띠게 변화하지 않을 것이라는 것을 이해할 것이다.

결정화가 수행되는 대기를 지칭할 때 사용되는 '포화된'이라는 용어는 용매 증기가 들어있는 방 또는 공간 안의 대기가, 방안의 표면들 위에 가시적인 응축이 일어나지 않은 상태에서 상기 용매를 증기 상에서 최대한도로 포함하는 것을 의미한다. 입자의 형태에 영향을 주지않는 입자 표면에의 미세한 응축은 응축에 포함되지 않는다.

'용매'라는 용어는 표준 온도, 압력에서 액체이고 특정 고체 용질을 상당한 양 용해시킬 수 있는 것을 지칭한다. 고체 용질은 특정 유기 화합물이 될 것이다. 고체들은 용해도가 0 내지 100 %로 변한다. 예를 들면 문헌["Solubility Parameters of Organic Compounds", CRC Handbook of Chemistry and Physics, 62d ed., C-699, CRC Press; N. Irving Sax and Richard J. Lewis, Sr., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11^th ed., 1079 (1987)]을 참조. 본 발명의 목적을 위해서, 액체는 만약 상기 용질이 상기 액체에 10 % 이상 용해되면 특정 고체 용질에 대해서 용매라고 간주된다.

'입자'라는 용어는 하나 이상의 유기 화합물 분자들의 많은 수의 따로따로 떨어진 집합을 지칭한다. 본원에서 사용된 것 처럼 입자는 분자들의 질서 있는 집합이거나(예를 들어, 결정성) 또는 무질서한 집합(예를 들어 무정형) 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. '입자'는 다른 많은 것들 중에서 특히 분말, 미세구형, 펠릿, 임플란트 및 이와 유사한 육안으로 보이는 입자 뿐만 아니라 육안으로 보이지 않는 입자를 포함한다.

입자들은 미세구형으로 만들어지는 것이 바람직하다. 특히 인체에 사용하기 위해서는, 본 발명의 바람직한 미세구형은 크기가 1 ㎛ 내지 1 mm 범위이고 더 바람직하게는 1 내지 500 ㎛이고 가장 바람직하게는 1 내지 100 ㎛이다. 상기 입자들은 약 10 내지 약 300 ㎛의 직경의 미세 구형의 형태일 수 있으며, 그 직경은 균일한 것일 수 있다. 입자들이 펠릿 형태일 때에는 반드시 그럴 필요가 있는 것은 아니지만 보통 길이가 1000 내지 5000 ㎛이고 직경이 500 내지 1000 ㎛인 원통 형태이다. 이러한 입자들은 중요한 적용예로서 수의학적 용도가 있으며 주사로 투여하지 않고 피부 밑에 부착(deposit) 시킨다.

입자의 크기와 형태는 의도하는 적용 분야와 구성 유기 화합물에 달려있다. 예를 들면, 미세구형의 크기는 실제적인 이유에 의해 결정된다. 즉, 피하 주사를 사용하는 투여에 적절한 크기, 또는 원하는 용해 속도를 갖기에 적절한 크기이다.

'분자 유기 화합물'이라는 용어는 안정하고 독립되어 있는 분자들로 존재하고(즉, 중합체가 아니고) 많은 수의 동일한 분자들과 함께 있을 때 하나 이상의 질서있는 결정 구조를 띨 수 있는 유기 화합물을 지칭한다. 따라서, 분자 유기 화합물은 중합체 종들과 구별되는 의미이다.

'준안정성'이라는 용어는 고체 물질의 자유에너지의 함량이 평형 상태에서 보다 높은 상태인 의사평형(pseudoequilibrium) 상태를 지칭한다. 본 발명의 특정한 목적을 위해서, '안정한' 물질 또는 입자는 예를 들면, 장기간 동안, 습도가 변하는 공기 속과 같은 표준 주위 환경에서 형태가 변화하지 않고 유지되는 결정 구조를 가지고 있다. 그러나, '안정한'이라는 말은 무한정한 안정성을 의미하지 않고 입자들이 저장 기간 동안 그리고 그들이 사용될 때까지 그리고 부가적으로 그들이 투여된 후에 완전히 용해될 때까지, 그들의 결정 특성을 보존하기에 충분히 안정한 정도로 충분히 안정한 것을 의미한다는 것을 이해해야 한다.

본 발명은 또한 본 방법을 사용하여 얻어진 안정한 미세구형을 포함한다. 이러한 미세구형들은 약학적으로 적용할 수 있는 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명의 미세구형과 펠릿은 동물 뿐아니라 인간에게 있어서 유용한 치료적 레지멘이다.

예를 들어, 현재 식용 동물에 있어서, 성장을 촉진시키기 위해서 스테로이드 성장 촉진제를 서서히 방출시키는 조성물에 대한 필요가 있다. 동물에게 투여되는 성장 호르몬의 양은 동물의 종류, 호르몬, 처치 기간, 동물의 나이 및 원하는 성장 촉진 정도에 달려 있다. 동물의 처치의 경우에 호르몬 조성물을 사용할 때 고려해야 할 다른 사항들은 미국 특허 제 5,643,595 호에 개시되어 있고 그것은 본원의 참고문헌으로 포함되어 있다. 본 발명에서는 입자 크기를 변화시킴으로써 특히 주사에 의한 약물 전달을 최적화할 수 있다.

상기에 논의되었듯이, 본 발명의 미세구형은 수성 유체내에서 안정하고 따라서 비경구적으로 주사로 투여하기 쉽다. 투여 방법에는 정맥내(IV), 동맥내(IA), 근육내(IM), 피부내, 피하, 관절내, 뇌척수, 경막외의(epi-dural), 복막내 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 추가로, 본 발명의 화합물은 수성 현탁액 또는 동결건조된 제품의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 다른 투여 경로로는, 국부 적용을 포함하여, 눈 속으로 또는 작은 방울 또는 분무 형태로 호흡을 통한 것이 있다.

본 발명에 따른 투여 형태는 현탁액으로 바로 준비될 수 있도록 작은 유리병(vial), 앰플 주사제약 속에 미세구형 분말을 넣은 형태를 띠거나 이미 만들어진 현탁액 형태를 띠거나 주사할 수 있는 앰플로 포장되어 있거나 또는 인간 또는 동물의 약속에 바로 투여할 수 있도록 주사기에 바로 넣어져 포장되어 있다.

현탁 매질은 주사제를 만들기 위해 약학기술자에 의해 일반적으로 사용되는 완충제, 계면활성제, 방부제 또는 현탁액에서 그 물질의 물리적, 화학적 일체성을 위협하지 않으며 투여되는 생체에 적절한 다른 어떤 물질 또는 조합을 함유하는, 물, 생리 식염수, 오일일 수 있다. 약물이 투여되는 생체의 체액에서 활성 성분의 수준이 초기에 갑자기 증가하는 것을 막는 것을 원한다면, 즉시 사용할 수 있는 현탁액의 경우에 상기 활성 성분들이 실제적으로 불용성인 액체 매개체(vector)를 사용하는 것이 바람직하다. 미온의(lukewarm) 액체 매개체에서는 부분적으로 용해성이고 저온에서는 불용성인 활성 물질의 경우, 약리학적 관점에서 볼 때, 미세구형 분말과 액체 매개체를 별도로 준비해 놓고 주사할 때만 혼합하는 방식으로 제형을 제조하여, 침전물의 형성을 피하는 것이 바람직하다(케이킹 효과라고 한다)

동물에게 적용할 때, 원하는 효과의 지속시간이 매우 긴 경우(예를 들어 성 숙한 암컷의 수유기), 직경이 수 백 ㎛인 미세구형을 사용할 수 있다. 환자의 편안함을 위해서 주사기 바늘의 직경을 제한할 필요가 있는 경우, 바람직하게는 미세구형의 직경은 300 ㎛ 이하이어야 하고 더욱 바람직하게는 100 ㎛ 이하이어야 한다. 반면에, 효과의 지속 시간이 매우 짧은 경우(예를 들어 하루 정도(circadian)), 미세구형의 직경은 5 ㎛까지 줄일 수 있다.

사람에 대한 대부분의 적용의 경우에(활성 성분의 작용 지속 시간이 하루에서 한달 사이인 경우), 활성 물질/담체 물질의 조합에 따라, 직경이 5 내지 100 ㎛인 미세구형을 사용하는 것이 바람직하다.

예를 들어 원심 분리기, 공기 흡입을 이용하여 체질하거나(sieving) 수성 매질 속에서 체질하는 것과 같은 알려진 공정을 사용하여 제조 공정 중에 직경에 따라 미세구형을 분리할 수 있다. 실제적으로, 미세구형들의 70 % 이상이 원하는 직경의 70 내지 130 % 안에 들어오면 충분하다. 필요하다면, 적절한 다른 직경을 가진 회분을 혼합함으로써, 적용 분야에 따라 결정되는 이상적 용해 곡선에 근접할 수 있다. 게다가 규격에 맞지 않는 입자들은 재순환시킬 수 있다.

고체 상태의 물질이 하나 이상의 용매 증기의 존재하에서 결정화하는 메카니즘은 아직 정립되지 않았다. 상기 결정화 과정은, 용매의 효과에 대해서, 포화된 용액 및 분자 유동성에서 적용되는 전통적인 원리에 따르는 것이 당연하다. 어떤 분자 회전 또는 이동 운동이 일어날 수 있으며 이것은 사용된 용매의 특정 유형과 기화 온도에 의존하는 것으로 보인다. 한콕(Hancock) 등의 문헌[Characteristics and Significance of the Amorphous State in Pharmaceutical Systems, J. Pharm. Sci., Vol 86, No. 1, 1 - 12 (1997)] 참조. 그러나, 결정화가 일어나는 온도는 유리 전이 온도 보다 상당히 낮고 사실은 단지 용매의 증기압에 대해서 요구되는 것에 따른다는 것은 명백하다.

어떤 이론에 의해서도 구속되기를 바라지 않고, 우리는 용매 또는 용매들의 증기 분자들이 육안으로 보이지 않게 응축되고 결정화되는 입자들의 표면에 용매가 미세하게 축적됨으로써 고체 입자의 표면 분자가 조직화된 구조(예를 들어 결정성 영역)를 형성하기에 충분한 에너지를 가져다주는 것으로 생각한다.

그리고, 만약 물분자들이 증기상으로 존재하면, 안정한 다형태를 위해 필요한 경우에, 물분자들이 수화물의 형성에 사용될 수 있다.

조직화되는 과정 및/또는 물 흡수 과정이 표면에서 시작되면, 용매와 접촉하거나 용매내에서 용해될 필요 없이, 결정화 과정이 점차 입자의 내부로 확산되는 것이 가능하다.

이것이 맞다면, 이러한 육안으로 보이지 않는 응축 또는 분자의 축적이 극단적으로 미미하다는 것을 나타내는 것으로 보이는 두가지 사실이 있다. 첫째, 만약 용매 응축이 입자의 표면에 충분히 일어나면 그 용매는 최소한 부분적으로 입자를 용해시키고 입자의 형태를 변화시킨다. 부분적인 용해를 피하려면, 증기가 입자 표면에 응축되는 양이 극단적으로 적어야 한다.

둘째, 용매 증기에 노출되는 동안, 입자들은 크기가 작고 양이 많기 때문에, 불가피하게 서로 접촉하게 된다. 입자들의 표면 용해가 일어나면, 침적된 증기의 양이 매우 적지 않으면 일어나듯이, 입자들은 서로 들러 붙어서 덩어리가 되는 경 향이 있다. 본원에 기술된 조건 하에서는 이런 일은 일어나지 않는다.

하기의 실시예들은, 어떻게 물질 또는 물질들의 혼합물이 본 발명의 방법에 따라서 준안정성으로부터 보다 안정한 결정 구조로 전환되는가를 보여주기 위한 것이다.

실시예 1. 17β-에스트라디올의 미세구형

본 물질 및 다른 물질들은 용융되고 소적으로 분무한 후, 서방성 주사제가 되도록 미세구형으로 응결되어 물 매질에 현탁시켰다.

- 50 ℃에서 소적으로 분무하여 응결시킨 후 얻어진 17β-에스트라디올의 미세구형은 무정형 물질의 비율이 높다.

미세구형들을 충분히 가열하면 무정형 물질이 무수 다형태로 결정화하게 된다. 그러나, 완전히 결정화되었음에도 불구하고 이 미세구형들은 안정한 다형태가 반수화물이라는 사실 때문에 실온에서는 안정하나 물속에 놓여질 때는 불안정하다(살롤(Salole)문헌[The Physicochemical Properties of Estradiol, J. -Pharm-Biomed-Anal., 1987:5(7), 635 - 648], 제슬레프(Jeslev) 등의 문헌[Organic Phase Analysis, II. Two unexpected cases of pseudopolymorphism, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 1981, 9, 123 - 130]). 따라서, 수용액 속에서, 이 물질은 자발적으로 이러한 더 안정한 다형태로 복귀하였고, 상기 미세구형과 다른 형태로 결정 정렬이 되었다.

이러한 미세구형들을 약 7 ℓ의 그릇(recipient)에 놓고 20 내지 25 ℃에서 24 시간 동안 다공성 셀룰로오스 물질 속에 유지되어 있는 에탄올과 물의 (50 - 50)혼합물 13.5 ml의 증기에 노출시켰을 때, 초기에 무정형이었던 미세구형들이 증기의 존재하에서 직접 안정한 반수화물로 결정화되었고, 그후 수중에 놓았을 때 안정했다.

결정화된 17β-에스트라디올 미세구형의 안정성을 평가하기 위하여, 미세구형들을 40 ℃ 수용액 속에 넣어 두고 274 일 후에 광학 현미경으로 관찰하였다. 따라서, 반수화물 형태를 포함하는 미세구형의 수중 안정성은 광학 현미경을 사용하여 확인할 수 있다.

미세구형 속에 존재하는 잔류 에탄올은 0.01 % 미만이었다.

실시예 2. 테스토스테론 미세구형

몇몇 저자들은 테스토스테론이 몇가지 다형태를 가지고 있다고 보고하였으며 그것의 두가지 수화물 형태는 물 속에서 안정하다고 하였다(프로크자르(Frokjaer) 등의 문헌[Application of Differential Scanning Calorimetry to the Determination of the Solubility of a Metastable Drug, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 2, 1974, 50 - 59], 프로크자르 등의 문헌[Dissolution Behavior Involving Simultaneous Phase Changes of Metastable Drugs, Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 2, 1974, 79 - 54], 타카르(Thakkar) 등의 문헌[Micellar Solubilization of Testosterone III. Dissolution Behavior of Testosterone in Aqueous Solutions of Selected Surfactants, J. Pharm. Sci., Vol 58, No. 1, 68 - 71]).

17β-에스트라디올과 동일한 분무/응결과정을 거쳐 생산된 직후의 테스토스테론 미세구형들은 동등하게 높은 무정형 함량을 보인다. 이 미세구형들을 117 ℃ 에서 23 시간 동안 가열하면 결정화되어서 상업적인 원료 물질에서 발견되는 것과 유사한 무수 다형태가 된다. 그러나, 이 미세구형들을 수중에 두었을 때, 무수 다형태는 자발적으로 수화된 구조로 전환되고 미세구형들은 그들의 형태를 잃어버린다.

대조적으로, 이 미세구형들을 약 7 ℓ의 그릇에 놓고 20 내지 25 ℃에서 24 시간 동안 다공성 셀룰로오스 물질 속에 유지되어 있는 아세톤과 물의 (80 - 20)혼합물 40 ml의 증기에 노출시켰을 때, 초기에 무정형이었던 미세구형들이 증기의 존재하에서 직접, 앞서 언급한 안정한 수화물 다형태로 결정화되었다. 이 결정성 입자들은 수중에 두었을 때 저장 안정성이 있었다.

테스토스테론 미세구형의 안정성을 평가하기 위하여, 미세구형들을 40 ℃ 수용액 속에 넣어 두고 54 일 후에 광학 현미경으로 관찰하였다. 비교를 위해서, 결정화되지 않은 테스토스테론 미세구형(용융-응결만 시킨 것)을 수용액에 넣어두고 40 일 후에 관찰하였다. 수화물 다형태를 포함하는 미세구형의 수중 안정성과 결정화되지 않은 미세구형의 수중 안정성은 광학 현미경 사진을 비교해보면 명백하다.

미세구형 속에 존재하는 잔류 에탄올은 0.01 % 미만이었다.

실시예 3. 프로게스테론 미세구형

상기의 물질들과 동일한 분무/응결과정을 거쳐 생산된 직후의 프로게스테론 미세구형들은 다형태 I, II에서 약간의 결정성을 보인다. 프로게스테론에 대해서는 수화물 다형태가 보고된 바 없다.

그러나, 이 미세구형들을 약 7 ℓ의 그릇에 놓고 20 내지 25 ℃에서 4 시간 동안 다공성 셀룰로오스 물질 속에 유지되어 있는 에탄올과 물의 (50 - 50)혼합물 13.5 ml의 증기에 노출시켰을 때, 초기에 무정형이었던 미세구형들이 증기의 존재하에서 직접 안정한 다형태 I로 결정화되었고 수중에 두었을 때 안정하였다.

결정화된 프로게스테론 미세구형의 안정성을 평가하기 위하여, 미세구형들을 40 ℃ 수용액 속에 넣어 두고 187 일 후에 광학 현미경으로 관찰하였다.

프로게스테론의 경우에는 DSC에 의해 관찰되었듯이 용매 증기가, 분무/응결 후에 발견되는 구조들의 혼합물 속에 존재하는 다형태 II의 다형태 I로의 전환을 유발한다는 것을 주목해야 한다.

추가로, 프로게스테론의 경우에는 이동 시스템(mobile system)을 이용하여 용매 증기에 대한 노출을 성공적으로 할 수 있다. 미세구형을 RPM 5로 회전하는 1.6 ℓ의 밀폐된 결정화 실에 넣어두고 에탄올 증가와 접촉하는 상태에 24 시간 동안 놓아둔다.

두 개의 실험에서 미세구형 속에 존재하는 잔류 에탄올은 0.01 % 미만이었다.

실시예 4. 아스테미졸 미세구형

본 발명의 방법이 스테로이드와 스테롤을 제외한 유기 화합물들의 안정한 결정을 형성하는 데에 성공적이라는 것을 보이기 위하여, 아스테미졸 미세구형을 용매 증기 처리하였다.

상기의 물질들과 동일한 분무/응결과정을 거쳐 생산된 직후의 아스테미졸 미세구형들은 높은 무정형 함량을 보인다. 그러나, 미세구형 100 mg을 약 0.5 ℓ의 그릇에 놓고 30 ℃에서 24 시간 동안 다공성 셀룰로오스 물질 속에 유지되어 있는 에틸 아세테이트 0.5 ml의 증기에 노출시켰을 때, 초기에 무정형이었던 미세구형들이 증기의 존재하에서 직접 안정한 다형태로 결정화되었다. 아세톤을 사용한 다른 실험에서도 유사한 결과를 얻었다.

아스테미졸 미세구형의 안정성을 평가하기 위하여, 미세구형들을 40 ℃ 수용액 속에 넣어 두고 76 일 후에 광학 현미경으로 관찰하였다.

실시예 5. 아스테미졸 펠릿

아스테미졸 펠릿의 경우에, 융융되어 있는 원료 물질을 -50 ℃에서 응결시킨 직후에 펠릿은 무정형 물질의 함량이 높게 나타난다. 그러나 아스테미졸 펠릿 150 mg을 약 0.5 ℓ의 그릇에 놓고 30 ℃에서 24 시간 동안 다공성 셀룰로오스 물질 속에 유지되어 있는 에틸 아세테이트 0.5 ml의 증기에 노출시켰을 때, 입자 형태에 대해 어떤 변화없이, 펠릿의 결정화가 일어났다. 아세톤을 사용한 다른 실험에서도 유사한 결과를 얻었다.

실시예 6. 콜레스테롤 미세구형

상기의 물질들과 동일한 분무/응결과정을 거쳐 생산된 직후의 콜레스테롤 미세구형들은 무정형 함량을 보인다. 콜레스테롤에 대해서 다형태는 보고되어 있지 않다.

미세구형 100 mg을 약 0.5 ℓ의 그릇에 놓고 30 ℃에서 8 시간 동안 다공성 셀룰로오스 물질 속에 유지되어 있는 아세트산 1 ml의 증기에 노출시켰을 때, 초기에 무정형이었던 미세구형들이 완전히 결정화되었다.

물질들의 혼합물의 결정화

성분들의 용융 응결된 형태의 입자 속에 상이한 물질들을 혼합하면 중요한 잇점이 있다. 그중에는 용해 속도의 조절, 융점 강하, 활성 성분의 희석, 주성분의 화학적 안정성 개선 등이 있다. 따라서, 물질들의 혼합물로 구성된 입자를 결정화시키는 능력은 매우 중요하게 건강 및 다른 분야에서 용융 응결 고체의 적용 범위를 증가시켜준다.

많은 물질들의 혼합물이 용융되고 응결될 수 있다. 그러나, 각 성분들의 물리적 특성이 상이하기 때문에, 이러한 혼합물들은 응결시키면 복잡한 준안정성 구조를 형성하는 경향이 있으며, 공융의 혼합물은 제외하고, 물질들 중의 하나가 전이점 온도에 도달하기 전에 용융될 수 있기 때문에 그들을 결정화시키는 것은 불가 능하다.

상기와 같이, 동소체 유기 화합물을 많이 포함하는 입자들도 마찬가지로 본 발명의 고체 상태 결정화에 적합하다. 결정화는 완전하고, 생성된 입자들은 물 속에서 또한 건조 상태에서 저장 및 사용에 있어서의 보통의 온도에서 안정하다.

실시예 7. 17β-에스트라디올 40 % 와 콜레스테롤 60 %의 혼합물의 미세구형

각 성분들을 함께 용융시키고, 순수한 물질에서와 마찬가지로, 소적으로 분무하고 미세구형으로 응결시켜서 이 혼합물의 미세구형을 얻었다.그들은 초기에 높은 무정형 함량을 보였다.

이러한 미세구형들을 약 7 ℓ의 그릇에 놓고 30 ℃에서 24 시간 동안 다공성 셀룰로오스 물질 속에 유지되어 있는 에탄올 8 ml의 증기에 노출시켰을 때, 초기에 무정형이었던 미세구형들이 증기의 존재하에서 완전히 결정화되었다.

이 미세구형들을 60 ℃에서 24 시간 동안 진공 건조시켰고 미세구형 속에 존재하는 잔류 에탄올은 0.01 % 미만이었다.

미세구형의 안정성을 평가하기 위하여, 결정화되지 않은 미세구형(용융-응결만 시킨 것) 및 본 발명에 따른 미세구형을 각각 40 ℃ 수용액에 넣어 두고 82 일 후에 광학 현미경으로 관찰하였다. 광학 현미경으로 관찰하였을 때, 발명에 따라 결정화된 미세구형들은 물 속에서 넣어 두고 시간이 지나도 안정한 반면 결정화되지 않은 미세구형들은 그렇지 않았다.

생체내에서의 안정성

주사 또는 임플란트된 의약을 서서히 방출시키는 경우에, 환자에게 투여된 후의 입자들의 물리적 일체성은 원하는 약물 전달 속도 및 효과의 재현성을 보장하기 위하여 필수적이다. 따라서, 앞서의 실시예들에서 기술된 미세구형의 생체내에서의 안정성을 뉴질랜드 수컷 래빗에서 확인하였다.

근육내 주사 후, 1, 4, 7 및 14 일 후에 촬영한 광학 현미경 사진에는 미세구형들이 최종적으로 용해될 때까지 손상되지 않은 상태로(whole) 남아 있었다. 비교를 위하여, 결정화되지 않은 미세구형을 또한 주사하였다. 그들의 광학 현미경 사진에는 미세구형들이 비구형으로 변화된 것이 나타났다.

실시예 8. 17β-에스트라디올 10 % 와 콜레스테롤 90 %의 혼합물의 미세구형

상기의 실시예에서처럼, 각 성분들을 함께 용융시키고 소적으로 분무하고 미세구형으로 응결시켜서 이 혼합물의 미세구형을 얻었다. 그들은 초기에 높은 무정형 함량을 보였다.

이러한 미세구형들을 약 7 ℓ의 그릇에 놓고 5 ℃에서 24 시간 동안 다공성 셀룰로오스 물질 속에 유지되어 있는 에탄올 8 ml의 증기에 노출시켰을 때, 초기에 무정형이었던 미세구형들이 증기의 존재하에서 완전히 결정화되었다.

이 미세구형들을 60 ℃에서 24 시간 동안 진공 건조시켰고 미세구형 속에 존 재하는 잔류 에탄올은 0.01 % 미만이었다.

결정화된 미세구형의 안정성을 평가하기 위하여, 이들을 40 ℃ 수용액에 넣어 두고 141 일 후에 광학 현미경으로 관찰하였다.

실시예 9. 프로게스테론 95.2 %와 17β-에스트라디올 4.8 %의 혼합물의 미세구형

상기의 실시예에서처럼, 각 성분들을 함께 용융시키고 소적으로 분무하고 미세구형으로 응결시켜서 이 혼합물의 미세구형을 얻었다. 그들은 초기에 높은 무정형 함량을 보였다.

이러한 미세구형들을 약 7 ℓ의 그릇에 놓고 20 내지 25 ℃에서 24 시간 동안 다공성 셀룰로오스 물질 속에 유지되어 있는 에탄올 2 ml의 증기에 노출시켰을 때, 초기에 무정형이었던 미세구형들이 증기의 존재하에서 완전히 결정화되었다.

이 미세구형들을 60 ℃에서 24 시간 동안 진공 건조시켰고 미세구형 속에 존재하는 잔류 에탄올은 0.01 % 미만이었다.

실시예 10. 프로게스테론 60 %와 콜레스테롤 40 %의 혼합물의 미세구형

상기의 실시예에서처럼, 각 성분들을 함께 용융시키고 소적으로 분무하고 미세구형으로 응결시켜서 이 혼합물의 미세구형을 얻었다. 그들은 초기에 높은 무정형 함량을 보였다.

이러한 미세구형들을 약 7 ℓ의 그릇에 놓고 30 ℃에서 24 시간 동안 다공성 셀룰로오스 물질 속에 유지되어 있는 에탄올 2 ml의 증기에 노출시켰을 때, 초기에 무정형이었던 미세구형들이 증기의 존재하에서 완전히 결정화되었다.

이 미세구형들을 60 ℃에서 24 시간 동안 진공 건조시켰고 미세구형 속에 존재하는 잔류 에탄올은 0.01 % 미만이었다.

따라서, 본 발명의 방법을 다양한 유기 화합물과 혼합물들의, 수용액 속에서 형태를 유지하며 안정하고 결정성인 입자, 미세구형 및 펠릿을 형성함에 있어서 널리 적용할 수 있다는 것은 명백하다. 그러므로, 본 방법은 약제 및 약학 조성물 특히 서방성 제형으로 투여할 필요가 있는 약제의 제조에 큰 유용성이 있다.

본 발명의 몇몇 실시 양태가 기술되어 있지만 결정화 공정에 대해서 본 발명의 범위와 핵심을 벗어나지 않고 여러가지 수정을 가할 수 있다는 것은 당업자에게 명백하다.

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26. 표준 온도 및 압력에서 결정성 고체로서 존재할 수 있는 2종 이상의 동소체 유기 화합물로 필수적으로 구성되며,

    상기 2종 이상의 동소체 유기 화합물이 스테롤, 스테로이드, 니페디핀, 아스테미졸, 시사프라이드 및 옥사토미드로 구성된 군으로부터 선택되고,

    상기 동소체 유기 화합물 각각이 한 종류의 균일한 결정성 구조를 가지며 다수의 결정성 영역으로 구성되는,

    균일한 형태의 저장 안정성 입자들.
27. 제26항에 있어서, 하나 이상의 상기 동소체 유기 화합물의 바람직한 결정 형태가 수화물 결정 형태인 입자들.
28. 제26항에 있어서, 하나 이상의 상기 동소체 유기 화합물이 스테로이드 또는 스테롤인 입자들.
29. 제28항에 있어서, 상기 스테로이드 또는 스테롤이 17β-에스트라디올, 에스트로겐, 테스토스테론, 프로게스테론, 콜레스테롤 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 입자들.
30. 제26항에 있어서, 상기 동소체 유기 화합물이 옥사토미드, 니페디핀, 아스테미졸 및 시사프라이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 입자들.
31. 제26항에 있어서, 하나 이상의 상기 화합물은 스테로이드 또는 스테롤이고, 하나 이상의 상기 화합물은 옥사토미드, 니페디핀, 아스테미졸 및 시사프라이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 입자들.
32. 제26항에 있어서, 상기 동소체 유기 화합물 중의 하나가 콜레스테롤인 입자들.
33. 제26항에 있어서, 상기 입자가 구형인 입자들.
34. 제26항에 있어서, 상기 입자가 1,000 내지 5,000 ㎛의 길이 및 500 내지 1000 ㎛의 직경의 원통 형태인 입자들.
35. 삭제
36. 1) 혼합된 결정형, 무정형, 또는 결합된 결정형 및 무정형인 2종 이상의 동소체 유기 화합물로 필수적으로 구성되는 혼합물을 제조하는 단계(이때, 상기 2종 이상의 동소체 유기 화합물은 표준 온도 및 압력에서 결정성 고체로서 존재할 수 있고, 스테롤, 스테로이드, 니페디핀, 아스테미졸, 시사프라이드 및 옥사토미드로 구성된 군으로부터 선택된다),

    2) 상기 혼합물을 균일한 형태의 입자들로 성형하는 단계,

    3) 상기 입자들을 동소체 유기 화합물 각각의 용매로 포화된 대기에 입자의 고체 상태 결정화가 일어나도록 충분한 시간 동안 노출시키는 단계,

    4) 상기 입자들을 회수하는 단계를 포함하고,

    상기 회수된 입자들 중에서 상기 동소체 유기 화합물 각각이 한 종류의 균일한 결정성 구조를 가지며 다수의 결정성 영역으로 구성되고, 상기 회수된 입자들이 상기 균일한 형태를 유지하는 것인

    2종 이상의 동소체 유기 화합물로 필수적으로 구성된 일정한 형태를 갖는 입자를 고체 상태 결정화시키는 방법.
37. 제36항에 있어서, 상기 혼합물이 스테로이드 또는 스테롤을 포함하는 것인 방법.
38. 제36항에 있어서, 상기 혼합물이 에스트라디올, 에스트로겐, 테스토스테론, 프로게스테론, 콜레스테롤 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기 화합물을 포함하는 것인 방법.
39. 제36항에 있어서, 상기 혼합물이 콜레스테롤 및 1종 이상의 옥사토미드, 니페디핀 및 아스테미졸을 포함하는 것인 방법.
40. 제36항에 있어서, 상기 균일한 형태가 구형인 방법.
41. 제36항에 있어서, 상기 입자가 직경 10 내지 300 ㎛인 미세 구형인 방법.
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